Способ получения заполненного контейнера для ингалятора

Способ получения заполненного контейнера для ингалятора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения заполненного контейнера для ингалятора, в частности, способу предоставления контейнера, подходящего для применения в дозирующем ингаляторе под давлением, и заполнения этого контейнера компонентами лекарственного средства.

Ингаляторы, такие как ингаляторы сухого порошка (DPI) и дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI), часто используют для доставки широкого спектра лекарственных средств. pMDI включает по меньшей мере один контейнер с лекарственным средством, активируемый, например, открытием дозирующего клапана, с доставкой дозы лекарственного средства пользователю через мундштук. Ингалятор может быть приведен в действие вручную и/или может быть снабжен приводным механизмом для автоматического приведения в действие контейнера, например механизмом, активируемым вдохом, который функционирует в ответ на вдыхание пользователя. Такие активируемые вдохом ингаляторы (ВА1) обеспечивают то, что доза лекарственного средства, высвобождаемая при приведении в действие контейнера, доставляется во время вдыхания пользователя, что особенно полезно для пользователей, которым может быть трудным координировать высвобождение дозы лекарственного средства с вдыханием этой дозы.

Типичное лекарственное средство для pMDI содержит по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент (API) и предпочтительно по меньшей мере одно из: пропеллента (предпочтительно один из нескольких озоносберегающих пропеллентов, одобренных для ингаляционного применения, таких как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134а) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227)) и любых других подходящих компонентов, таких как поверхностно-активное(ые) вещество(а), сорастворитель(и), смазывающее(ие) вещество(а) и так далее. Лекарственное средство может представлять собой суспензию или раствор или их смесь.

Контейнер с лекарственным средством, подходящий для применения в pMDI, может быть получен одним из ряда традиционных способов. Как правило, для заполнения подходящим лекарственным средством контейнеры подают на линию заполнения или проводят стадию заполнения. В обычных системах перед стадией заполнения контейнер может быть подвергнут одной или более чем одной подходящей подготовительной стадии, такой как очистка путем продувки сжатым воздухом и/или путем отсоса под разрежением и продувки пропеллентом, и так далее. Затем контейнер заполняют подходящим и точно определенным количеством лекарственного средства, которое обычно дозируют в контейнер по массе или объему. Вместо этого или дополнительно, контейнер можно взвешивать после заполнения для подтверждения наличия в контейнере точно определенного количества лекарственного средства.

Известно несколько способов заполнения контейнера pMDI лекарственным средством в форме раствора или суспензии, включая холодное заполнение и заполнение под давлением (обычно одностадийное или двухстадийное). В способе холодного заполнения летучий пропеллент охлаждают до температуры ниже его точки кипения, что приводит к его сжижению. С этим сжиженным пропеллентом обычно смешивают один или более API, а также любые другие компоненты лекарственного средства, и это лекарственное средство подают в заполняющую насадку, из которой осуществляют его раздачу в контейнер на линии заполнения. Затем контейнер герметизируют, как правило, с помощью любого подходящего дозирующего клапана. Недостатком этого способа является необходимость точного контроля и поддержания низких температур на всех этапах системы (особенно в емкости для смешивания и трубках от нее к насадке и так далее). Такие низкотемпературные системы дорогостоящи, сложны в использовании и приводят к проблемам, связанным с конденсацией водяного пара в лекарственном средстве. Кроме того, любые изменения температуры могут повлиять на концентрацию дозы, обеспечиваемой контейнером при использовании, что наносит серьезный вред для лекарственного средства.

Альтернативным способом внесения лекарственного средства в контейнер является заполнение под давлением. Этот способ предпочтителен по сравнению с холодным заполнением, поскольку он не требует охлаждения компонентов системы до температур, достаточно низких для сжижения пропеллента.

Долгое время считалось, что как в способе заполнения под давлением, так и в способе холодного заполнения необходима стадия продувки, как обсуждено выше, во-первых, для обеспечения того, чтобы давление в заполненном контейнере не было слишком высоким (поскольку полагали, что это может привести к разрыву контейнера во время или после заполнения), а также для обеспечения того, чтобы кислород был по существу удален из контейнера для предотвращения какого-либо химического разложения продукта из-за окисления, и дополнительно для обеспечения того, чтобы влага была по существу удалена из контейнера.

Существенное преимущество холодного заполнения контейнера состоит в том, что летучая жидкость сама по себе обеспечивает удаление воздуха из контейнера (поскольку некоторое количество пропеллента неизбежно испарится и вытеснит воздух из контейнера до закрытия клапана), в то время как способ заполнения под давлением обычно не обеспечивает такой деаэрации самой по себе (за исключением двухстадийного способа, при котором концентрат содержит летучий компонент тяжелее воздуха).

Поэтому стандартный способ заполнения под давлением (одностадийный или двухстадийный) включает продувку в качестве первой стадии способа, непосредственно перед заполнением контейнера. Стадия продувки обычно включает внесение в пустой контейнер нескольких капель сжиженного пропеллента, который быстро испаряется (при контакте с теплым контейнером) и форсирует вытеснение воздуха из контейнера, сразу после чего контейнер готов для заполнения под давлением, как описано выше. Это является недостатком, поскольку введение какой-либо дополнительной стадии требует затрат времени, повышает стоимость и, кроме того, приводит к неизбежному высвобождению избытка пропеллента в окружающую среду.

В способе заполнения под давлением пропеллент сжижают под давлением. При обычном двухстадийном способе заполнения под давлением один или более API и, как правило, любые другие компоненты лекарственного средства (например, сорастворитель(и), поверхностно-активное(ые) вещество(а), нелетучая(ие) жидкость(и) и так далее) предварительно смешивают с получением концентрата, которым заполняют пустой контейнер. При необходимости концентрат может быть охлажден. Затем контейнер герметизируют с помощью дозирующего клапана и через этот клапан в герметизированный контейнер вводят сжиженный пропеллент, смешивая его с концентратом с получением желаемого лекарственного средства. Типичный одностадийный способ заполнения под давлением сходен с двухстадийным способом, за исключением того, что концентрат также предварительно смешивают с пропеллентом под давлением и полученную смесь вводят в герметизированный контейнер через дозирующий клапан.

Более подробно известные способы заполнения контейнеров описаны в данной области, например, в Metered Dose Inhaler Technology pp.79-107 (Tol S. Purewal & David J.W. Grant, eds., 1998).

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения заполненного контейнера, содержащего лекарственное средство, для ингалятора, позволяющий преодолеть недостатки предшествующего уровня техники. Этого достигают способом, как он определен в независимых пунктах формулы изобретения.

В первом широком аспекте предложен способ получения заполненного контейнера для ингалятора, включающий стадии:

предоставления контейнера с корпусом, выполненным с возможностью содержания лекарственного средства, и с отверстием для загрузки лекарственного средства, причем указанный контейнер по существу заполнен воздухом при условиях окружающей среды;

герметизации указанного отверстия заполненного воздухом контейнера путем установки в нем дозирующего клапана или другого герметизирующего средства;

присоединения указанного герметизированного заполненного воздухом контейнера к заполняющему устройству; и

осуществления раздачи находящихся под давлением жидкости и/или газа из указанного заполняющего устройства в указанный герметизированный заполненный воздухом контейнер через указанный дозирующий клапан или другое герметизирующее средство, причем указанные находящиеся под давлением жидкость и/или газ содержат по меньшей мере пропеллент,

при этом:

перед указанной стадией осуществления раздачи находящихся под давлением жидкости и/или газа герметизированный контейнер по существу свободен от пропеллента; и

после указанной стадии осуществления раздачи находящихся под давлением жидкости и/или газа герметизированный контейнер по существу заполнен по меньшей мере первой частью пропеллента и второй частью воздуха.

Настоящее изобретение также включает контейнер, заполненный по меньшей мере некоторыми компонентами лекарственного средства способом по настоящему изобретению, и ингалятор, содержащий контейнер, заполненный компонентами лекарственного средства способом по настоящему изобретению.

Варианты выполнения настоящего изобретения определены в зависимых пунктах формулы изобретения.

Преимущество, обеспечиваемое настоящим изобретением, заключается в том, что не требуются процессы значительного охлаждения, необходимого в способе холодного заполнения, и, кроме того, удается избежать стадии продувки, необходимой в способе заполнения под давлением, и связанных с ней недостатков. Кроме того, проблема, связанная с традиционными pMDI-устройствами, состоит в том, что может происходить уменьшение высвобождаемой массы распыляемого впоследствии аэрозоля, если дозирующий клапан устройства удерживать в приведенном в действие или открытом положении на протяжении длительного периода времени после предыдущего приведения в действие. Неожиданно было обнаружено, что этот эффект значительно ослаблен, если контейнер заполнять лекарственным средством без его предварительной продувки. Таким образом, согласно вариантам выполнения настоящего изобретения, продувку контейнера не проводят, в отличие от традиционных способов. Наоборот, контейнер оставляют заполненным газом окружающей среды, то есть воздухом, и герметизируют с помощью дозирующего клапана (герметичным образом при закрытом положении клапана), в то время как контейнер все еще заполнен воздухом. Конкретно, ни на одной стадии до герметизации контейнера не проводят преднамеренного введения в него (для удаления воздуха) определенного или существенного количества пропеллента или других жидкости или газа для продувки, и контейнер заполняют пропеллентом (или пропеллентом, смешанным с компонентами лекарственного средства), когда контейнер все еще содержит воздух. Такой контейнер, не подвергнутый преднамеренному процессу продувки (для удаления или вытеснения воздуха) перед герметизацией и заполнением, называют контейнером, не прошедшим продувку. В некоторых вариантах выполнения активный фармацевтический ингредиент (API) и/или другие компоненты лекарственного средства могут быть добавлены перед герметизацией контейнера с помощью дозирующего клапана, но, во избежание сомнений, это не включает никакого пропеллента для продувки, поскольку продувку контейнера не проводят.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что, вопреки идеям предшествующего уровня техники, давление в контейнере, не прошедшем продувку (то есть контейнере, который не продували летучим пропеллентом перед заполнением лекарственным средством, как в традиционном способе заполнения под давлением), не превышает безопасных пределов. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что присутствие кислорода безвредно для многих продуктов. Более того, авторы изобретения обнаружили, что количество воды, обычно остающееся в контейнере, может быть снижено посредством контролирования условий местной окружающей среды вокруг заполняющего устройства. Таким образом, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что для многих продуктов стадия продувки не является необходимой. Устранение стадии продувки обеспечивает преимущество в том, что снижается количество пропеллента, например HFA, выделяемого в атмосферу в процессе заполнения (для обеспечения полной продувки стандартная практика заключается в добавлении небольшого избытка пропеллента в контейнер, и из каждого контейнера возможно выделение небольшого количества пропеллента в атмосферу). Кроме того, устранение стадии продувки повышает эффективность и надежность способа заполнения благодаря исключению одной из стадий способа.

Как описано выше, авторы изобретения обеспечили преимущество, обнаружив, что контейнеры, не прошедшие продувку, являются подходящими для использования в pMDI, в частности, в ингаляторах, активируемых вдохом, и что нежелательное выделение пропеллента в процессе предоставления и заполнения контейнера тем самым минимизируется. Кроме того, минимизируется нежелательное уменьшение высвобождаемой массы, которое может иметь место при последующем приведении в действие, когда дозирующий клапан остается открытым на протяжении длительного периода времени. Это преимущество особенно важно для устройств, в которых дозирующий клапан может удерживаться в открытом состоянии, таких как устройства с ручным управлением, которые пациент может удерживать в приведенном в действие или открытом положении, или устройства, например, с расцепляющим механизмом после приведения в действие, или устройства с автоматическим управлением, такие как ингалятор, активируемый вдохом, где усилие срабатывания восстанавливается, в некоторых случаях пациент делает это вручную, после приведения в действие. Не желая быть связанными теорией, утверждают, что это преимущество может быть достигнуто благодаря более высокому давлению в контейнерах, не прошедших продувку, по сравнению с традиционными контейнерами, подвергнутыми продувке, что приводит к лучшему заполнению камеры дозирующего клапана, даже после удерживания клапана в приведенном в действие положении на протяжении длительного периода времени.

Авторами изобретения также предложен альтернативный способ получения контейнера, содержащего лекарственное средство, для ингалятора, в частности способ предоставления контейнера, подходящего для дозирующего ингалятора под давлением, и заполнения этого контейнера лекарственным средством (или его компонентами). Альтернативный способ также минимизирует нежелательное выделение пропеллента в процессе предоставления и заполнения контейнера, но не посредством предложения герметизированных контейнеров, по существу свободных от пропеллента (то есть контейнеров, не прошедших продувку). Предпочтительнее и согласно другому широкому аспекту настоящего изобретения, предложен новый способ продувки и заполнения контейнера для использования в ингаляторе, включающий стадии:

предоставления контейнера с корпусом, выполненным с возможностью содержания лекарственного средства, и с отверстием для загрузки лекарственного средства, причем указанный контейнер по существу заполнен воздухом;

раздачи некоторого количества вещества, представляющего собой любое вещество, за исключением пропеллента, и предпочтительно являющегося инертным веществом, в контейнер, так чтобы вытеснить значительную часть воздуха, с получением таким образом контейнера, по существу заполненного указанным веществом;

герметизации отверстия указанного контейнера путем установки на нем дозирующего клапана или другого герметизирующего средства, изолируя в нем указанное вещество;

присоединения указанного герметизированного контейнера к заполняющему устройству; и

осуществления раздачи находящихся под давлением жидкости и/или газа из указанного заполняющего устройства в указанный герметизированный контейнер через указанный дозирующий клапан или другое герметизирующее средство,

при этом указанные находящиеся под давлением жидкость и/или газ содержат по меньшей мере пропеллент,

с получением таким образом герметизированного контейнера, содержащего по меньшей мере первую часть пропеллента и вторую часть указанного вещества.

Вещество может представлять собой любое подходящее вещество, за исключением пропеллента. Предпочтительно вещество представляет собой любое вещество, за исключением пропеллента HFA или пропеллента CFC, более предпочтительно, за исключением HFA 227 или HFA 134а. Предпочтительно вещество включает инертное вещество, такое как азот или аргон, или может включать диоксид углерода. Предпочтительно вещество имеет газообразную и/или жидкую форму. Вещество может находиться под давлением окружающей среды, или вещество может находиться под повышенным давлением. Вещество может иметь температуру окружающей среды или может быть охлажденным.

Контейнер по любому из описанных выше аспектов может представлять собой любой контейнер, подходящий для хранения лекарственного средства. Предпочтительно контейнер включает такой материал, как алюминий, стекло или тому подобное. Предпочтительно на контейнер нанесено покрытие, предпочтительно покрытие нанесено по меньшей мере на часть внутренней поверхности или более предпочтительно по существу на всю внутреннюю поверхность контейнера. Покрытие может содержать любое вещество или композицию, подходящие для использования в контакте с лекарственным средством. В предпочтительном варианте выполнения покрытие содержит полимер или смесь полимеров. Предпочтительно покрытие содержит фторсодержащий полимер. Предпочтительно покрытие содержит перфторалкоксиэтилен (PFA), политетрафторэтилен (PTFE), фторированный этилен-пропилен (FEP), полиэтилентерефталат (PET) или тому подобное. Покрытие может быть нанесено любой подходящей методикой. Предпочтительно покрытие контейнера нанесено любым подходящим способом, таким как погружение, покрытие сухим порошком, распыление или, предпочтительно, плазменное напыление. Контейнер можно предварительно нагреть перед нанесением покрытия, и/или его можно нагреть после нанесения покрытия с прокаливанием или обжигом этого покрытия.

Лекарственное средство может содержать разные активные ингредиенты. Активный ингредиент может быть выбран из любого терапевтического или диагностического агента. Например, активный ингредиент может представлять собой противоаллергический агент, бронходилататор (например, агонист бета-2-адренорецепторов, или антагонист мускариновых рецепторов, или одно соединение, обладающее обоими этими свойствами), бронхоконстриктор, легочный сурфактант, анальгетик, антибиотик, ингибитор тучных клеток, антигистаминный агент, противовоспалительный агент, противоопухолевый агент, анестетик, противотуберкулезный агент, агент визуализации, агент для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, фермент, стероид, генетический материал, вирусный вектор, антисмысловой агент, белок (такой как инсулин), пептид, нестероидный агонист рецепторов глюкокортикоидов (GR-рецепторов), антиоксидант, антагонист хемокинов (например, антагонист CCR1), кортикостероид, антагонист CRTh2, антагонист DP1, индуктор гистондеацетилазы, ингибитор IKK2, ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), ингибитор липоксигеназы, антагонист рецепторов лейкотриенов, ингибитор миелопероксидазы (МРО), ингибитор р38, ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ), агонист рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибитор протеаз, статин, антагонист тробмоксанов, вазодилататор, блокатор ENAC (блокатор эпителиальных натриевых каналов) и их комбинации.

Примеры конкретных активных ингредиентов, которые могут быть включены в лекарственное средство, включают:

1) антиоксиданты: аллопуринол, эрдостеин, маннит, холиновый эфир N-ацетилцистеина, этиловый эфир М-ацетилцистеина, N-ацетилцистеин, N-ацетилцистеинамид и никотиновую кислоту;

2) антагонисты хемокинов: ВХ471 (моногидрохлорид (2R)-1-[[2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси]ацетил]-4-[(4-фторфенил)метил]-2-метилпиперазина), ССХ634, N-{2-[((2S)-3-{[1 -(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-гидроксифенил}ацетамид (см. WO 2003/051839) и 2-{2-хлор-5-{[(2S)-3-(5-хлор-1'H,3Н-спиро[1-бензофуран-2,4э-пиперидин]-1'-ил)-2-гидроксипропил]окси}-4-[(метиламино)карбонил]фенокси}-2-метилпропановую кислоту (см. WO 2008/010765), 656933 (N-(2-бромфенил)-N'-(4-циано-1Н-1,2,3-бензотриазол-7-ил)-мочевину), 766994 (4-({[({[(2R)-4-(3,4-дихлорбензил)-морфолин-2-ил]метил}амино)карбонил]амино}метил)бензамид), ССХ-282, ССХ-915, циановирин N, E-921, INCB-003284, INCB-9471, маравирок, MLN-3701, MLN-3897, Т-487 (N-{1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил}-N-(пиридин-3-илметил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид) и викривирок;

3) кортикостероиды: дипропионат аклометазона, амелометазон, дипропионат беклометазона, будесонид, пропионат бутиксокорта, циклесонид, пропионат клобетазола, дезизобутирилциклесонид, диклоацетат этипреднола, ацетонид флуоцинолона, фуроат флутиказона, пропионат флутиказона, этабонат лотепреднола (для местного применения) и фуроат мометазона;

4) антагонисты DP1: L888839 и МК0525;

5) индукторы гистондеацетилазы: ADC4022, аминофиллин, метилксантин или теофиллин;

6) ингибиторы IKK2: 2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиридин-2-иламино)-пропановую кислоту;

7) ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): целекоксиб, диклофенак натрия, этодолак, ибупрофен, индометацин, мелоксикам, нимесулид, ОС 1768, ОС2125, ОС2184, ОС499, OCD9101, парекоксиб натрия, пицеатаннол, пироксикам, рофекоксиб и вальдекоксиб;

8) ингибиторы липоксигеназы: ажулемовую кислоту (ajulemic acid), дарбуфелон, мезилат дарбуфелона, дексибупрофен-лизин (моногидрат), эталоциб натрия, ликофелон, линазоласт, лонапален, мазопрокол, MN-001, тепоксалин, UCB-35440, велифлапон, ZD-2138, ZD-4007 и зилейтон ((±)-1-(1-бензо[b]тиен-2-илэтил)-1-гидроксимочевину);

9) антагонисты рецепторов лейкотриенов: аблукаст, иралукаст (CGP 45715А), монтелукаст, монтелукаст натрия, онтазоласт, пранлукаст, гидрат пранлукаста (мононатриевая соль), верлукаст (МК-679) и зафирлукаст;

10) ингибиторы МРО: производное гидроксамовой кислоты (N-(4-хлор-2-метилфенил)-4-фенил-4-[[(4-пропан-2-илфенил)сульфониламино]метил]-пиперидин-1-карбоксамид), пицеатаннол и ресвератрол;

11) агонисты бета-2-адренорецепторов: метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в форме сульфата), формотерол (например, в форме фумарата), сальметерол (например, в форме ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в форме мезилата), пирбутерол, индакатерол, сальметерол (например, в форме ксинафоата), бамбутерол (например, в форме гидрохлорида), кармотерол, индакатерол (CAS-номер 312753-06-3; QAB-149), производные форманилида, например, 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}амино)гексил]окси}-бутил)-бензолсульфонамид; 3-(4-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)-гексил]окси}-бутил)-бензолсульфонамид; GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444, GSK 678007; и соединение, выбранное из N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил]амино}-этил)”3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида, N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил]амино}-этил)-3-[2-(3-хлорфенил)-этокси]пропанамида, 7-[(1Р)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]-этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-она и N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил]амино}этил)-β-аланинамида или их фармацевтически приемлемой соли (например, где противоион представляет собой гидрохлорид (например моногидрохлорид или дигидрохлорид), гидробромид (например моногидробромид или дигидробромид), фумарат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, лара-толуолсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), D-манделат, L-манделат, циннамат или бензоат);

12) антагонисты мускариновых рецепторов: бромид аклидиния, гликопирролат (такой как бромид R,R-, R,S-, S,R- или S,S-гликопиррония), бромид окситропия, пирензепин, телензепин, бромид тиотропия, бромид 3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, бромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, четвертичную соль (такую как соль [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-феноксипропил)-аммония, соль [2-(4-хлорбензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)-оксазол-5-илметил]-диметиламмония и соль (R)-1-[2-(4-фторфенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, где противоион представляет собой, например, хлорид, бромид, сульфат, метансульфонат, бензолсульфонат (безилат), толуолсульфонат (тозилат), нафталинбиссульфонат (нападизилат или геминападизилат), фосфат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, мезилат, малеат, фумарат или сукцинат);

13) ингибиторы р38: 681323, 856553, AMG548 (2-[[(2S)-2-амино-3-фенилпропил]амино]-3-метил-5-(2-нафталенил)-6-(4-пиридинил)-4(3Н)-пиримидинон), Array-797, AZD6703, дорамапимод, КС-706, РН 797804, R1503, SC-80036, SCI0469, 6-хлор-5-[[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)метил]-2,5-дометил-1-пиперазинил]карбонил]-N,N,1-триметил-α-оксо-1Н-индол-3-ацетамид, VX702 и VX745 (5-(2,6-дихлорфенил)-2-(фенилтио)-6Н-пиримидо[1,6-b]пиридазин-6-он);

14) ингибиторы ФДЭ: 256066, арофиллин (3-(4-хлорфенил)-3,7-дигидро-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион), AWD 12-281 (N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-[(4-фторфенил)метил]-5-гидрокси-а-оксо-1 Н-индол-3-ацетамид), BAY19-8004 (Bayer), CDC-801 (Calgene), соединение Celgene ((βR)-β-(3,4-диметоксифенил)-1.3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид), циломиласт (цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-циклогексанкарбоновую кислоту), 2-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,1'-циклопентан]-4-ил)этанон (CAS-номер 185406-34-2), 2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-N-[цис-4-[(2-гидрокси-5-метилбензоил)амино]циклогексил]-)-3-пиридинкарбоксамид), (2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-N-[цис-4-[[2-гидрокси-5-(гидроксиметил)бензоил]амино]-циклогексил]-3-пиридинкарбоксамид, СТ2820, GPD-1116, ибудиласт, 1C 485, KF 31334, KW-4490, лиримиласт ([2-(2,4-дихлорбензоил)-6-[(метилсульфонил)окси]-3-бензофуранил])-мочевину), N-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1-[3-(3-пиридинилэтинил)-фенил]-)-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид, М-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)-8-[(метилсульфонил)амино])-1-дибензофуранкарбоксамид, ON06126, ORG 20241 (4-(3,4-диметоксифенил)-N-гидрокси-)-2-тиазолкарбоксимидамид), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-)-1 Н-пурин-2,6-дион), соединение 5-фтор-N-[4-[(2-гидрокси-4-метилбензоил)амино]-циклогексил]-2-(тиан-4-илокси)пиридин-3-карбоксамид, пикламиласт (3-(циклопентилокси)-N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-метоксибензамид), PLX-369 (WO 2006026754), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)бензамид), SCH 351591 (N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)-8-метокси-2-(трифторметил)-5-хинолинкарбоксамид), SelCID(TM) CC-10004 (Calgene), T-440 (Tanabe), тетомиласт (6-[2-(3,4-диэтоксифенил)-4-тиазолил]-2-пиридинкарбоновую кислоту), тофимиласт (9-циклопентил-7-этил-6,9-дигидро-3-(2-тиенил)-5Н-пиразол[3,4-с]-1,2,4-триазол[4,3-а]пиридин), TPI 1100, UCB 101333-3 (N,2-дициклопропил-6-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-5-метил-4-пиримидинамин), V-11294A (Napp), VM554/VM565 (Vernalis) и зардаверин (6-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-3(2Н)-пиридазинон);

15) ингибиторы ФДЭ-5: гамма-глутамил[s-(2-иодбензил)цистеинил]глицин, тадалафил, варденафил, силденафил, 4-фенилметидамино-6-хлор-2-(1-имидазолил)-хиназолин, 4-фенилметиламино-6-хлор-2-(3-пиридил)-хиназолин, 1,3-диметил-6-(2-пропокси-5-метансульфониламидофенил)-1,5-дигидропиразол[3,4-а]пиримидин-4-он и 1 -циклопентил-3-этил-6-(3-этокси-4-пиридил)-пиразол[3,4-с)]пиримидин-4-он;

16) агонисты PPAR-γ: пиоглитазон, гидрохлорид пиоглитазона, малеат розиглитазона, малеат розиглитазона ((-)-энантиомер, свободное основание), малеат розиглитазона/гидрохлорид метформина и тезаглитазар;

17) ингибиторы протеаз: ингибитор протеиназы альфа-1-антитрипсина, EPI-HNE4, UT-77, ZD-0892, DPC-333, Sch-709156 и доксициклин;

18) статины: аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин;

19) антагонисты тромбоксанов: раматробан и сератродаст;

20) вазодилататоры: А-306552, амбрисентан, авосентан, BMS-248360, BMS-346567, BMS-465149, BMS-509701, босентан, BSF-302146 (амбрисентан), пептид, связанный с геном кальцитонина, даглутрил, дарусентан, фандосентан калия, фасудил, илопрост, КС-12615 (даглутрил), КС-12792 2АВ (даглутрил), липосомальный трепростинил, PS-433540, ситаксентан натрия, ферулат натрия, ТВС-11241 (ситаксентан), ТВС-3214 (N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-[[(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино]сульфонил]-2-тиофенкарбоксамид), ТВС-3711, трапидил, трепростинил-диэтаноламин и трепростинил натрия;

21) блокаторы ENAC: амилорид, бензамил, триамтерен, 552-02, PSA14984, PSA25569, PSA23682 и AER002.

Лекарственное средство может содержать комбинацию двух или более активных ингредиентов, например комбинацию двух или более конкретных активных ингредиентов, перечисленных в подпунктах (1)-(21) выше. В предпочтительном варианте выполнения лекарственное средство содержит активный ингредиент, выбранный из мометазона, бромида ипратропия, тиотропия и их солей, сальметерола, пропионата флутиказона, дипропионата беклометазона, репротерола, кленбутерола, рофлепонида и их солей, недокромила, кромогликата натрия, флунизолида, будесонида, дигидрата фумарата формотерола, тербуталина, сульфата тербуталина, сальбутамола в форме основания и сульфата, фенотерола, гидрохлорида 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)-этиламино]-N-[2-[2-(4-метилфенил)-этокси]этил]пропан-сульфонамида, индакатерола, бромида аклидиния, N-[2-(диэтиламино)-этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида или его фармацевтически приемлемой соли (например дигидробромида); N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил]амино}этил)-β-аланинамида или его фармацевтически приемлемой соли (например, ди-D-манделата); соли [2-(4-хлорбензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметиламмония (например, геминафталин-1,5-дисульфоната); соли (R)-1-[2-(4-фторфенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (например, бромида или толуолсульфоната); или комбинации любых двух или более из них.

Конкретные комбинации активных ингредиентов, которые могут быть включены в лекарственное средство, включают:

а) формотерол (например, в форме дигидрата фумарата) и будесонид;

б) формотерол (например, в форме дигидрата фумарата) и флутиказон;

в) N-[2-(диэтиламино)-этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1 -нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль (например дигидробромид) и [2-(4-хлорбензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)-оксазол-5-илметил]-диметиламмония (например, геминафталин-1,5-дисульфонат);

г) N-[2-(диэтиламино)-этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль (например дигидробромид) и соль (R)-1-[2-(4-фторфенил)-этил]-3-((3)-2-фенил-2-пиперидин-1-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (например, бромид или толуолсульфонат);

д) N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль (например ди-D-манделат) и [2-(4-хлорбензилокси)этил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)-оксазол-5-илметил]-диметиламмония (например, геминафталин-1,5-дисульфонат);

е) N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль (например ди-D-манделат) и соль (R)-1-[2-(4-фторфенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (например, бромид или толуолсульфонат).

Термин «лекарственное средство», как он использован здесь, в общем относится к одному или нескольким компонентам в контейнере, высвобождаемым в форме аэрозоля при приведении в действие контейнера в ингаляторе. Обычно лекарственное средство содержит по меньшей мере один активный ингредиент и пропеллент. В вариантах выполнения изобретения лекарственное средство может содержать компоненты лекарственного средства, вносимые в контейнер до и/или после внесения в контейнер пропеллента лекарственного средства, с получением таким образом лекарственного средства, состоящего из компонентов лекарственного средства и пропеллента лекарственного средства.

Далее описаны предпочтительные варианты выполнения настоящего изобретения, приведенные исключительно в качестве примеров, со ссылкой на прилагаемые графические материалы, описанные ниже.

На Фиг.1 показано схематическое изображение системы заполнения, которая может быть использована согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения для внесения в контейнер суспензии или раствора фармацевтического вещества в пропелленте под давлением.

На Фиг.2 схематически показан pMDI с ручным управлением, включающий контейнер, изготовленный согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения.

На Фиг.3 схематически показан pMDI с автоматическим управлением, который приводится в действие механизмом, активируемым вдохом, включающий контейнер, изготовленный согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения.

На Фиг.4 представлены данные о высвобождаемой массе, полученные для аэрозолей, распыляемых из контейнеров, прошедших продувку, после удерживания дозирующего клапана открытым на протяжении различных периодов времени.

На Фиг.5 представлены данные о высвобождаемой массе, полученные для аэрозолей, распыляемых из контейнера, не прошедшего продувку, после удерживания дозирующего клапана открытым на протяжении различных периодов времени.

На Фиг.6 приведены данные с Фиг.4 и 5 в единой системе координат для легкости сравнения.

На Фиг.7 представлены данные о массе дозы (выраженные в процентах от дозы, указанной на этикетке данного лекарственного средства), полученные для лекарственного средства, распыляемого как из контейнеров, прошедших продувку, так и из контейнеров, не прошедших продувку, после удерживания дозирующего клапана открытым на протяжении различных периодов времени.

Далее описаны различные предпочтительные варианты выполнения настоящего изобретения со ссылкой на графические материалы, где подходит. Для обозначения одинаковых компонентов предпочтительных вариантов выполнения использованы одинаковые числовые обозначения.

На Фиг.1 показана известная система заполнения, имеющая заполняющую головку 2 для заполнения контейнера 138 отмеренным объемом суспензии или раствора фармацевтического вещества в пропелленте под давлением.

Заполняющая головка 2 включена в циркуляторную линию, обозначенную общей позицией 170, в которой под давлением циркулирует пропеллент, содержащий фармацевтическое вещество, в форме суспензии или раствора. Циркуляторная линия 170 включает емкость для смешивания 172, обеспечивающую поддержание пропеллента, содержащего фармацевтическое вещество, в форме суспензии или раствора.

Емкость для смешивания 172 находится под давлением, как и остальная часть циркуляторной линии 170, так что пропеллент не только находится под давлением, но также сохраняется в виде жидкости, где точка кипения этого пропеллента ниже температуры окружающей среды. Линия 176 соединяет выпускной канал из емкости для смешивания 172 с насосом 178, предназначенным для нагнетания пропеллента по всей циркуляторной линии 170. Другая линия 180 соединяет насос 178 с входной стороной впускного клапана 182. Еще одна линия 183 соединяет выходную сторону впускного клапана 182 с дозирующей камерой 184. Дозирующая камера 184 сконфигурирована для загрузки отмеренного объема пропеллента, содержащего фармацевтическое вещество, в форме суспензии или раствора, при открытии впускного клапана 182. Указанный отмеренный объем соответствует объему, который требуется ввести в контейнер 138 посредством заполняющей головки 2. Еще одна линия 186 соединяет дозирующую камеру 184 с заполняющей головкой 2.

Хотя в варианте выполнения согласно Фиг.1 показан одностадийный способ заполнения под давлением, вместо него может быть использован двухстадийный способ, например, при котор