Гидрохлорид (1s,2s,4r)-4-{ 4-[(1s)-2,3-дигидро-1н-инден-1-иламино]-7н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил} -2-гидроксициклопентил)метил сульфамата

Гидрохлорид (1s,2s,4r)-4-{ 4-[(1s)-2,3-дигидро-1н-инден-1-иламино]-7н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил} -2-гидроксициклопентил)метил сульфамата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Приоритет

[001] Настоящая заявка, согласно Кодексу законов США, раздел 35, §119(e), заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США, серийный номер 61/216221, поданной 14 мая 2009 года, включенной путем ссылки в полном объеме.

Область техники

[002] Настоящее изобретение относится к гидрохлориду ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (I)

;

его кристаллическим формам и сольватам.

[003] Настоящее изобретение относится также к способу синтеза соединения формулы (I).

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическому применению этого соединения в качестве ингибитора фермента, активирующего E1, его кристаллическим формам и фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I).

Уровень техники

[004] Посттрансляционная модификация белков убиквитин-подобными молекулами (убпм) является важным внутриклеточным регуляторным процессом, играющим ключевые роли в регулировании многих биологических процессов, включая деление клеток, клеточную сигнализацию и иммунную реакцию. Убпм представляют собой небольшие белки, ковалентно связанные с лизином на белке-мишени за счет изопептидной связи с C-концевым глицином убпм. Убиквитин-подобная молекула распознает молекулярную поверхность белка-мишени и может изменять такие свойства, как белок-белковые взаимодействия, ферментативная активность, стабильность и клеточная локализацию мишени.

[005] Убиквитин и другие убпм активируются специфическим ферментом E1, который катализирует образование ацил-аденилатного промежуточного соединения с C-концевым глицином убпм. Затем активированная убп молекула переносится на каталитический остаток цистеина фермента E1 за счет образования промежуточного соединения с тиоэфирной связью. Промежуточное соединение E1-убпм связывается с E2, в результате чего происходит тиоэфирный обмен, где убпм переносится на активный центр цистеина E2. Затем убпм прямо или в сопряжении с лигазой E3 связывается с белком-мишенью за счет образования изопептидной связи с аминогруппой боковой цепи лизина белка-мишени.

[006] Воздействие на ферменты, активирующие E1, дает уникальную возможность вмешательства в различные биохимические способы, важные для поддержания работоспособности деления клеток и клеточной сигнализации. Ферменты, активирующие E1, действуют на первом этапе сопряжения убпм; поэтому ингибирование фермента, активирующего Е1, будет специфически изменять последующие биологические последовательности модификации убпм. По сути, ингибирование этих активированных ферментов и, как результат, ингибирование последующих эффектов убпм-сопряжения представляет собой способ вмешательства в работоспособность деления клеток, клеточной сигнализации и нескольких аспектов клеточной физиологии, которые являются важными для механизмов заболевания. Таким образом, ферменты Е1, такие как UAE, NAE и SAE, как регуляторы различных клеточных функций, являются потенциально важными терапевтическими мишенями для определения новых подходов к лечению заболеваний и расстройств.

[007] В международной заявке Langston S. et al, номер публикации WO 07/092213 и заявке США Langston S. et al, номер публикации 2007/0191293, включенных в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме, представлены соединения, которые являются эффективными ингибиторами ферментов, активирующих Е1, в частности NAE. Эти соединения применимы для ингибирования активности E1 in vitro и in vivo и применимы для лечения заболеваний клеточной пролиферации, в частности рака, и других заболеваний, связанных с активностью E1. Одним из классов соединений, описанных в публикации Langston et al, являются 4-замещенные ((1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-{7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}циклопентил)метил сульфаматы. В заявке США Armitage I. et al., номер публикации 2009/0036678, включенной в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме, представлены способы получения ((1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-{7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}циклопентил)метил сульфаматов, включая ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат. Это соединение описано как селективный ингибитор NAE. См., напр., публикацию Soucy, Т.А. et al., Nature, 2009, 458, 732-737 (в которой это соединение упоминается как MLN4924).

[008] В этих заявках дополнительно описываются фармацевтические композиции, содержащие эти соединения и способы лечения или терапии заболеваний, расстройств или состояний, связанных с ферментами, активирующими E1, в частности NAE, включая пролиферативные заболевания, такие как рак.

[009] ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат (II) описан в международной заявке, номер публикации WO 07/092213, заявке США, номер публикации 2007/0191293 и заявке США, номер публикации 2009/0036678. Калиевая соль ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата описана в международной заявке, номер публикации WO 07/092213 и заявке США, номер заявки 2007/0191293.

[010] Промышленное производство фармацевтической композиции ставит много задач для химика и химика-технолога. Хотя многие из этих задач связаны с переработкой больших количеств реагентов и управлением реакциями в промышленном масштабе, переработка конечного продукта выдвигает особые требования, связанные с самой природой конечного активного вещества. Продукт должен выпускаться не только с высоким выходом, быть стабильным и легко выделяться, он должен обладать свойствами, пригодными для таких типов фармацевтических препаратов, в которых они, вероятно, будут в конце концов использоваться. Стабильность активного компонента фармацевтического препарата должна учитываться на каждом этапе производственного процесса, включая синтез, выделение, бестарное хранение, составление фармацевтической композиции и долгосрочное хранение. Каждый из этих этапов может подвергаться воздействию различных условий окружающей среды, температуры и влажности.

[011] Фармацевтически активное вещество, используемое для приготовления фармацевтической композиции, должно быть по возможности чистым, а его стабильность при длительном хранении должна гарантироваться при различных условиях окружающей среды. Эти свойства полезны для предотвращения возникновения нежелательного разрушения продуктов в фармацевтических композициях, поскольку продукты разрушения могут быть потенциально токсичными или просто приводить к снижению потенциала данной композиции.

[012] Главное требование к крупномасштабному производству фармацевтических соединений заключается в том, что активное вещество должно обладать стабильной кристаллической морфологией для обеспечения устойчивых производственных параметров и фармацевтического качества. При использовании нестабильной кристаллической формы, кристаллическая морфология может изменяться во время производства и/или хранения, что приведет к проблемам с контролем качества и нарушениям технологии производства лекарственных композиций. Такие изменения могут ухудшить воспроизводимость производственного процесса и, таким образом, привести к получению конечных композиций, не отвечающих высокому качеству и строгим требованиям к составу фармацевтических композиций. С учетом этого следует понимать, что любое изменение твердого состояния фармацевтической композиции, которое может улучшить его физическую и химическую стабильность, дает значительное преимущество по сравнению с менее стабильными формами того же лекарства.

[013] При кристаллизации соединения из раствора или суспензии оно может кристаллизоваться в различных структурах пространственной решетки, это свойство упоминается как «полиморфизм». Каждая кристаллическая форма представляет собой «полиморф». Тогда как полиморфы данного вещества имеют одинаковый химический состав, они могут отличаться друг от друга одним или более физическим свойством, таким как растворимость, диссоциация, абсолютная плотность, растворение, температура плавления, форма кристаллов, поведение при сжатии, свойства текучести и/или стабильность твердого состояния.

[014] Как в общих чертах описано выше, полиморфное поведение лекарств может иметь большое значение в фармацевтике и фармакологии. Различия в физических свойствах, проявляемые полиморфами, влияют на практические параметры, такие как стабильность при хранении, сжимаемость и плотность (важно в производстве продуктов и композиций), а также скорости растворения (важный фактор в определении биодоступности). Различия в стабильности могут приводить к изменениям химической активности (напр., дифференциальное окисление, так что лекарственная форма в одном полиморфе обесцвечивается более быстро, чем в другом полиморфе) или механическим изменениям (напр., таблетки крошатся при хранении, поскольку кинетически предпочтительный полиморф превращается в термодинамически более устойчивый полиморф) или к изменению обоих этих свойств (напр., таблетки одного полиморфа более подвержены разрушению при высокой влажности). Кроме того, физические свойства кристалла могут быть важными при переработке: например, один полиморф может более вероятно образовывать сольваты, что приводит к агрегации твердой формы и затруднению обработки твердого вещества или трудностям при фильтровании и отмывании от примесей (т.е. форма частиц и их распределение по размеру в одном полиморфе могут отличаться от другого полиморфа).

[015] Хотя желательны композиции лекарственных средств, имеющие улучшенные химические и физические свойства, не существует предсказуемых способов приготовления новых лекарственных форм (напр., полиморфов) существующих молекул для таких композиций. Эти новые формы обеспечат устойчивость физических свойств в диапазоне условий окружающей среды, стандартной для производства и применения композиции. Таким образом, существует потребность в новых лекарственных формах, пригодных для ингибирования активности E1 in vitro и in vivo и пригодных для лечения нарушений клеточной пролиферации, в частности рака, и других нарушений, связанных с активностью E1, а также обладающих свойствами, пригодными для крупномасштабного производства и составления композиций.

СУЩНОСТЬ

[016] Настоящее изобретение относится к гидрохлориду ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата формулы (I), его кристаллическим формам и сольватам. Эти формы обладают свойствами, пригодными для крупномасштабного производства, составления фармацевтических композиций и/или хранения. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей солянокислую соль или ее кристаллическую форму, или ее сольват; и способам применения солянокислой соли, или ее кристаллической формы, или ее сольвата для лечения различных заболеваний, нарушений или состояний, описанных в настоящем документе.

[017] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к гидрохлориду ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (7), где гидрохлорид является кристаллической формой, а возможные кристаллические формы описаны в настоящем документе.

[018] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; и гидрохлорид ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата формулы (I), или его кристаллическую форму, или его сольват.

[019] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к оговоренным фармацевтическим композициям, где солянокислая соль является кристаллической формой, а возможные кристаллические формы описаны в настоящем документе.

[020] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к способам лечения пациентов, нуждающихся в ингибировании фермента, активирующего E1, напр. пациентов, страдающих раком, путем введения эффективного количества гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата формулы (I), или его кристаллической формы, или его сольвата. Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к оговоренным способам, где солянокислая соль является кристаллической формой, а возможные кристаллические формы описаны в настоящем документе.

[021] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к способам получения гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (I), или его кристаллической формы, или его сольвата. Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к оговоренным способам, где солянокислая соль является кристаллической формой, а возможные кристаллические формы описаны в настоящем документе.

[022] Настоящее изобретение будет более полно рассмотрено при помощи следующих фигур и подробного описания, представленного ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[023] В следующих описаниях «ПРД» означает порошковую рентгеновскую дифракцию, «ДСК» означает дифференциальную сканирующую калориметрию, а «ТГА» означает термогравиметрический анализ.

[024] На ФИГУРЕ 1 представлена диаграмма ПРД формы 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[025] На ФИГУРЕ 2 представлен профиль ДСК формы 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[026] На ФИГУРЕ 3 представлен профиль ТГА формы 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[027] На ФИГУРЕ 4 представлена диаграмма ПРД формы 2 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[028] На ФИГУРЕ 5 представлен профиль ДСК/ТГА формы 2 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[029] На ФИГУРЕ 6 представлена диаграмма ПРД формы 3A гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[030] На ФИГУРЕ 7 представлен профиль ДСК/ТГА формы 3A гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[031] На ФИГУРЕ 8 представлена диаграмма ПРД формы 3B гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[032] На ФИГУРЕ 9 представлен профиль ДСК/ТГА формы 3B гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[033] На ФИГУРЕ 10 представлена диаграмма ПРД формы 3C гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[034] На ФИГУРЕ 11 представлен профиль ДСК/ТГА формы 3C гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[035] На ФИГУРЕ 12 представлена диаграмма ПРД формы 5 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[036] На ФИГУРЕ 13 представлен профиль ДСК/ТГА формы 5 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[037] На ФИГУРЕ 14 представлена диаграмма ПРД формы 7 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[038] На ФИГУРЕ 15 представлен профиль ДСК/ТГА формы 7 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и аббревиатуры

[039] Следует понимать, что следующие термины, упомянутые выше и по всему тексту, если не указано иное, имеют следующие значения.

[040] Термины «солянокислая соль», «HCl соль» и «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат.HCl» используются взаимозаменяемо и описывают гидрохлорид ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, имеющий структуру формулы (I).

[041] Термины «Форма 1» и «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 1» используются взаимозаменяемо и описывают форму 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанную в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 1, 2 и 3.

[042] Термины «Форма 2», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 2» и «гидрат гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 2, как гидрат гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-l-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 4 и 5.

[043] Термины «Форма 3A», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 3A» и «этанольный сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 3A, как этанольный сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 6 и 7.

[044] Термины «Форма 3B», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 3B» и «этилацетатный сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 3B, как этилацетатный сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 8 и 9.

[045] Термины «Форма 3C», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 3C» и «метилэтилкетоновый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 3C, как метилэтилкетоновый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 10 и 11.

[046] Термины «Форма 5», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 5» и «тетрагидрофурановый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 5, как тетрагидрофурановый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 12 и 13.

[047] Термины «Форма 7», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 7» и «диоксановый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 7, как диоксановый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 14 и 15.

[048] Термин «кристаллический», используемый в настоящем документе, относится к твердому веществу, в котором составные атомы, молекулы или ионы упакованы симметрично упорядоченным, повторяющимся трехмерным способом, имеющим высоко симметричную химическую структуру. В частности, кристаллический гидрохлорид может быть получен в одной или более кристаллических формах солянокислой соли. Для целей настоящей заявки термины «кристаллическая форма» и «полиморф» являются синонимами; эти термины определяют различия между кристаллами, имеющими различные свойства (напр., различные диаграммы ПРД, различные результаты сканирования ДСК). Псевдополиморфы обычно являются различными сольватами материала, поэтому их свойства отличаются друг от друга. Так, в настоящем документе предполагается, что каждый отдельный полиморф и псевдополиморф солянокислой соли является отдельной кристаллической формой.

[049] Термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, частичный весовой процент кристаллического вещества. Частичный весовой процент включает 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% и 99,9%. В некоторых вариантах термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, 70% кристаллического вещества. В некоторых вариантах термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, 80% кристаллического вещества. В некоторых вариантах термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, 85% кристаллического вещества. В некоторых вариантах термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, 90% кристаллического вещества. В некоторых вариантах термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, 95% кристаллического вещества.

[050] Термин «сольват или сольватированный» означает физическую связь соединения настоящего изобретения с одной или более молекул растворителя. Эта физическая связь включает водородную связь. В отдельных примерах растворитель можно выделить, например, если одна или более молекул растворителя включена в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин «сольват или сольватированный» включает фазу раствора и поддающиеся выделению растворители. Типичные сольваты включают, например, гидраты, этанолаты и метанолаты.

[051] Термин «гидрат» относится к сольвату, где молекулой растворителя является H₂O, которая присутствует в виде определенного стехиометрического количества и включает, например, гемигидраты, моногидраты, дигидраты и тригидраты.

[052] Термин «смесь» относится к объединенным элементам смеси, не зависимо от фазового состояния этой комбинации (напр., жидкость или жидкость/кристаллическое вещество).

[053] Термин «затравка» относится к добавлению кристаллического материала к раствору или смеси для инициации кристаллизации.

[054] В одном аспекте настоящее изобретение относится к гидрохлориду соединения ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, или его кристаллической формы, или его сольвата. Соответственно, в настоящем изобретении представлено соединение (I):

или его кристаллическая форма, или его сольват.

[055] Здесь представлена различная характеризующая информация для описания кристаллических форм гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (I). Однако следует понимать, что не вся эта информация необходима специалисту в данной области для определения присутствия в данной композиции конкретной формы и что конкретную форму можно определить, используя любую часть характеризующей информации, которую специалист в данной области сочтет достаточной для установления присутствия конкретной формы, напр., специалисту в данной области может быть достаточно даже одного характерного пика для того, чтобы сделать вывод о присутствии конкретной формы.

[056] Солянокислая соль обладает такими свойствами, которые делают ее пригодной для крупномасштабного производства фармацевтических композиций. В отличие от калиевой соли ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, которая является лишь частично кристаллической, солянокислая соль существует в отдельных кристаллических формах, описанных в настоящем документе, что обеспечивает стабильность физических свойств. Далее, форма 1 и форма 2 солянокислой соли проявляют увеличенную стабильность при хранении по сравнению с калиевой солью ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.

[057] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к солянокислой соли, где, по меньшей мере, частичный весовой процент солянокислой соли является кристаллическим веществом. В некоторых вариантах солянокислая соль является, в основном, кристаллической. Неограничивающие примеры кристаллической или, в основном, кристаллической солянокислой соли включают кристаллическую форму солянокислой соли или смесь различных кристаллических форм. Некоторые варианты настоящего изобретения относятся также к солянокислой соли, где, по меньшей мере, частичный весовой процент солянокислой соли является кристаллическим веществом, что исключает одну или более определенных кристаллических форм из частичного весового процента солянокислой соли. Частичный весовой процент включает 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% и 99,9%. Если частичный весовой процент солянокислой соли является кристаллическим веществом, остальная часть солянокислой соли является аморфной формой солянокислой соли.

[058] Другие варианты настоящего изобретения относятся к солянокислой соли в кристаллической форме или, в основном, кристаллической форме. Кристаллическая форма может быть частичным весовым процентом кристаллической солянокислой соли. Частичный весовой процент включает 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% и 99,9%. Если частичный весовой процент солянокислой соли является определенной кристаллической формой, то остальная часть солянокислой соли является неким сочетанием аморфной формы солянокислой соли и одной или более кристаллических форм солянокислой соли, кроме указанной кристаллической формы. В некоторых вариантах солянокислая соль является кристаллической формой, по меньшей мере, на 90% по весу. В некоторых вариантах солянокислая соль является кристаллической формой, по меньшей мере, на 95% по весу. В некоторых вариантах солянокислая соль является кристаллической формой, по меньшей мере, на 80% по весу. В некоторых вариантах солянокислая соль является кристаллической формой, по меньшей мере, на 85% по весу.

[059] В представленном далее описании солянокислой соли варианты настоящего изобретения могут описываться со ссылкой на частично кристаллическую форму солянокислой соли, характеризующейся одним или более свойством, рассмотренным в настоящем документе. Описания, характеризующие кристаллические формы, также могут использоваться для описания смеси различных кристаллических форм, которые могут присутствовать в кристаллической солянокислой соли. Однако частичные кристаллические формы солянокислой соли также могут характеризоваться одной или более характеристикой полиморфа, описанного в настоящем документе, с учетом или без учета ссылок на конкретную кристаллическую форму.

[060] В описании и формуле изобретения, когда кристаллическая форма солянокислой соли определяется при помощи одного или более пиков ПРД, представленных как углы 20, каждое из значений 2θ означает данное значение ±0,2 градуса.

[061] В описании и формуле изобретения, когда кристаллическая форма солянокислой соли определяется при помощи одной или более температур профиля ДСК (напр., начало эндотермического перехода, плавление и т.п.), каждое из температурных значений означает данное значение ±2°C.

Форма 1

[062] На ФИГУРЕ 1 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 1 солянокислой соли, полученная при помощи излучения CuKα. Установленные пики на ФИГУРЕ 1 включают пики, перечисленные в таблице 1.

Таблица 1
Угол 2θ°	Интенсивность %
7,3	13,1
9,573	79,6
13,643	100
14,532	24,4
14,8	19,4
16,476	13,4
16,976	9,3
17,325	11,3
18,002	11,3
19,084	31,7
20,103	13,6
21,069	8,8
21,743	11,8
23,677	19,9

[063] В некоторых вариантах форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 9,6°, 13,6° и 19,1°. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 9,6°, 13,6°, 14,5°, 19,1° и 23,7°. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 7,3°, 9,6°, 13,6°, 14,5°, 14,8°, 16,5°, 17,0°, 17,3°, 18,0°, 19,1°, 20,1°, 21,1°, 21,7° и 23,7°. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, представленной на ФИГУРЕ 1.

[064] На ФИГУРЕ 2 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 1 солянокислой соли. График ДСК представляет графическую зависимость теплового потока от температуры образца, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется профилем ДСК, представленным на ФИГУРЕ 2.

[065] На ФИГУРЕ 3 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 1 солянокислой соли. График ТГА представляет графическую зависимость процентной потери веса образца от температуры, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется профилем ТГА, представленным на ФИГУРЕ 3.

[066] Форма 1 солянокислой соли, описанная в настоящем документе, имеет растворимость в воде около 7,8 мг/мл. Полученный раствор имеет pH около 2,33.

[067] В некоторых вариантах форма 1 характеризуется, по меньшей мере, двумя следующими свойствами (I-i)-(I-iv):

(I-i) диаграмма ПРД, имеющая пики при углах 2θ 9,6°, 13,6° и 19,1°;

(I-ii) профиль ДСК, представленный на ФИГУРЕ 2;

(I-iii) профиль ТГА, представленный на ФИГУРЕ 3;

(I-iv) растворимость в воде около 7,8 мг/мл.

[068] В некоторых вариантах форма 1 характеризуется, по меньшей мере, тремя свойствами (I-i)-(I-iv). В некоторых вариантах форма 1 характеризуется, по меньшей мере, одним из свойств (I-ii)-(I-iv) и свойством (I-v), диаграммой ПРД с пиками при углах 2θ 9,6°, 13,6°, 14,5°, 19,1° и 23,7°.

Форма 2

[069] На ФИГУРЕ 4 представлена диаграмма ПРД формы 2 солянокислой соли, полученная при помощи излучения CuKα. Установленные пики на ФИГУРЕ 4 включают пики, перечисленные в таблице 2.

Таблица 2
Угол 2θ°	Интенсивность %
8,66	58,2
11,32	3,6
11,86	15,4
12,46	3,5
14,91	14,5
15,52	6,1
17,29	5,8
18,16	73,9
18,50	13,8
18,70	12,4
19,41	28,0
19,95	13,0
20,12	14,2
20,31	13,9

21,39	11,1
21,67	9,9
22,62	8,4
23,27	9,8
23,75	100
24,01	10,5
24,33	28,8
25,00	16,2
25,28	16,4
25,61	15,6
26,82	8,3
27,51	28,4
28,25	11,1
28,93	5,8
29,59	17,6
30,00	15,0
31,09	15,4
32,80	18,3

[070] В некоторых вариантах форма 2 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 8,7°, 18,2 и 23,8°. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 8,7°, 18,2°, 19,4°, 23,8°, 24,3° и 27,5°. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 8,7°, 11,3°, 11,9°, 12,5°, 14,9°, 15,5°, 17,3°, 18,2°, 18,5°, 18,7°, 19,4°, 20,0°, 20,1°, 20,3°, 21,4°, 21,7°, 22,6°, 23,3°, 23,8°, 24,0°, 24,3°, 25,0°, 25,3°, 25,6°, 26,8°, 27,5°, 28,3°, 28,9°, 29,6°, 30,0°, 31,1° и 32,8°. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется диаграммой ПРД, представленной на ФИГУРЕ 4.

[071] На ФИГУРЕ 5 представлен профиль ДСК формы 2 солянокислой соли. График ДСК представляет графическую зависимость теплового потока от температуры образца, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется профилем ДСК с началом эндотермического перехода при температуре 151°C, с плавлением при 161,6°C, с последующим небольшим экзотермическим переходом с плавлением при 169°C. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется профилем ДСК, представленным на ФИГУРЕ 5.

[072] На ФИГУРЕ 5 представлен также профиль ТГА формы 2 солянокислой соли. График ТГА представляет графическую зависимость процентной потери веса образца от температуры, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. Потеря веса, показанная на ФИГУРЕ 5, представляет потерю около 3,4% от веса образца при изменении температуры от 25°C до 125°C. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется профилем ТГА, представленным на ФИГУРЕ 5.

[073] В другом варианте настоящего изобретения форма 2 характеризуется, по меньшей мере, двумя следующими свойствами (II-i)-(II-iii):

(II-i) диаграмма ПРД, имеющая пики при углах 2θ 8,7°, 18,2° и 23,8°;

(II-ii) профиль ДСК, представленный на ФИГУРЕ 5;

(II-iii) профиль ТГА, представленный на ФИГУРЕ 5.

[074] В некоторых вариантах форма 2 характеризуется всеми тремя свойствами (II-i)-(II-iii). В некоторых вариантах форма 2 характеризуется, по меньшей мере, одним из свойств (II-ii)-(II-iii) и свойством (II-iv), диаграммой ПРД с пиками при углах 2θ 8,7°, 18,2°, 19,4°, 23,8°, 24,3° и 27,5°.

Форма 3A

[075] На ФИГУРЕ 6 представлена диаграмма ПРД формы 3A солянокислой соли, полученная при помощи излучения CuKα. Установленные пики включают пики, перечисленные в таблице 3.

Таблица 3
Угол 2θ°	Интенсивность %
6,97	14,5
8,69	26,9
10,87	53,4
11,99	29,9
13,05	10,8
13,94	26,2
14,59	51,9
16,88	48,3
17,24	30,9
17,48	28,5
19,51	67,8
20,71	32,5
20,95	30,7
22,34	30,2
22,79	30,7
23,11	18,0
23,98	100,0
24,60	21,3
25,53	21,6
25,90	35,8
28,06	23,1
28,46	12,2
28,72	25,7
29,08	11,4
29,41	16,0
32,00	11,9
32,72	10,5
34,14	9,2
34,36	8,3

[076] В некоторых вариантах форма 3A характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 10,9°, 14,6°, 19,5° и 24,0°. В некоторых вариантах форма 3A характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 10,9°, 14,6°, 16,9°, 19,5°, 24,0° и 25,9°. В некоторых вариантах форма 3A характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 7,0°, 8,7°, 10,9°, 12,0°, 13,0°, 13,9°, 14,6°, 16,9°, 17,2°, 17,5°, 19,5°, 20,7°, 21,0°, 22,3°, 22,8°, 23,1°, 24,0°, 24,6°, 25,5°, 25,9°, 28,1°, 28,5°, 28,7°, 29,1°, 29,4°, 32,0°, 32,7°, 34,1° и 34,4°. В некоторых вариантах форма 3A характеризуется диаграммой ПРД, представленной на ФИГУРЕ 6.

[077] На ФИГУРЕ 7 представлен профиль ДСК формы 3A солянокислой соли. График ДСК представляет графическую зависимость теплового потока от температуры образца, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 3A характеризуется профилем ДСК с началом эндотермического перехода при температуре 99,9°C, с плавлением при 1