Способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита

Способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита

Реферат

Изобретение относится к области медицины, а именно оториноларингологии, касается способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита.

Риносинусит - воспаление слизистой оболочки полости носа и, по крайней мере, одной из околоносовых пазух [1-3].

Отечественные отоларингологи в зависимости от длительности воспаления различают:

- острый риносинусит (длительность болезни менее двенадцати недель и полное исчезновение симптомов заболевания после выздоровления);

- рецидивирующий риносинусит (от одного до четырех эпизодов острого риносинусита в год, периоды между обострениями длятся не менее восьми недель, в это время симптомы заболевания отсутствуют, лечение не проводится);

- хронический риносинусит (наличие симптомов болезни в течение периода времени более чем двенадцать недель) [3].

Специалистами США риносинуситы принято разделять на четыре классификационные группы:

- острый риносинусит (разрешение воспаления в течение четырех недель);

- подострый риносинусит (воспаление продолжается четыре-восемь недель);

- рецидивирующий риносинусит (три и более эпизода острого риносинусита в течение одного года);

- хронический риносинусит (воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, персистирующее более восьми недель) [4].

Согласно Европейским рекомендациям по риносинуситам (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps - EPOS) 2012 г.:

- острый риносинусит - острое воспаление слизистой оболочки носа и придаточных пазух (появившееся внезапно и продолжающееся не менее полутора, но не более двенадцати недель), характеризующееся наличием двух и более симптомов, из них обязательным симптомом является заложенность носа или наличие выделений (из носа или по задней стенке глотки), а дополнительными - боль или давление в области лица, гипо- или аносмия;

- хронический риносинусит - воспаление слизистой оболочки носа и придаточных пазух (продолжающееся более двенадцати недель), характеризующееся теми же симптомами, что и острый риносинусит. В Европейских рекомендациях по риносинуситам (EPOS 2012) постулируется:

- острые риносинуситы инициируются респираторными вирусами;

- хронический риносинусит - воспаление, а не инфекция [5].

Распространенность риносинуситов чрезвычайно велика. Воспалительная патология слизистой оболочки носа и околоносовых пазух занимает лидирующие позиции в структуре воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей и затрагивает в течение года около 16% взрослого населения США [6]. «Риносинусит» - один из десяти наиболее распространенных диагнозов в амбулаторной практике и считается, что до 15% взрослого населения в мире страдает различными формами риносинусита [7]. В странах Евросоюза распространенность только хронического риносинусита составляет 10,9% от численности народонаселения [8]. В конце двадцатого столетия в России риносинусит диагностировался у 10 миллионов человек ежегодно [9]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о перманентном росте (по неустановленным причинам) заболеваемости риносинуситом - за последние десятилетия данный показатель увеличился почти в три раза [10]. Только за три года (период 2006-2009 гг.) заболеваемость острым риносинуситом в США возросла на 2% (в 2006 г. заболеваемость составляла 11% от взрослого населения страны - 26 миллионов случаев [11]), а в 2009 г. - 13% (29 миллионов случаев [12]). Распространенность хронического риносинусита в США составляет 146:1000 [11] и данный показатель в возрастной группе населения до 45 лет существенно превышает показатели распространенности любых иных хронических заболеваний [13]. Больные, госпитализированные по поводу воспалительной патологии слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, составляют до двух третей от общего числа пациентов специализированных ЛОР-стационаров [15]. Среди всех клинических форм риносинусита у детей превалирует острый риносинусит (56,4%), частота встречаемости хронического риносинусита составляет 18,9%, а подострого и рецидивирующего - 13,2% и 11,5%, соответственно [16]. Риносинусита занимают пятое место среди заболеваний, по поводу которых назначаются антибиотики [7]: за семь лет расходы на лечение только хронических риносинуситов в США возросли почти в полтора раза - с 6,0 до 8,6 миллиардов долларов в год [6, 17].

Острые риносинусита отличаются все более выраженной тенденцией к рецидивирующему течению с последующей хронизацией процесса в околоносовых пазухах [18]. И все более распространенным становится понимание того, что рецидивирующий риносинусит рано или поздно может конвертироваться в хроническое воспаление слизистой оболочки носа и околоносовых пазух [19]. Доказано, и это важно заметить, что антибиотики не снижают степени риска прогрессии рецидивирующего риносинусита в его хроническую клиническую форму [20].

Риносинусита самым негативным образом сказываются на качестве жизни больных [21-23], ведут к колоссальным экономическим издержкам [17] и чреваты целым рядом серьезных угрожающих жизни осложнений [24-27]. И хотя встречаемость риносинусогенных интраорбитальных осложнений составляет 0,8%, а интракраниальных «только» 0,01% от численности всех больных с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки носа и околоносовых пазух [28], но, учитывая распространенность данной патологии и то, что при глазничных и внутричерепных осложнениях риносинусита смертность достигает 5% [24] и 25% [29], соответственно, трудно недооценить значимость данного аспекта патологии. Кроме того, воспалительные заболевания слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух зачастую ведут к аллергизации, развитию бронхо-легочной патологии, дисфункции многих внутренних органов и систем организма [30-35].

Накоплен внушительный багаж клинических наблюдений и экспериментальных данных, касающихся практически любых аспектов воспалительной патологии синоназальной области. В последнее время предложено несколько новых гипотез этиопатогенеза риносинусита (фунгальная, бактериальных суперантигенов, иммунного барьера, бактериальной биопленки) [36-41], но так и не предложено эффективных терапевтических стратегий [5,42-44].

Все это свидетельствует о том, что рецидивирующий риносинусит представляет собой актуальную проблему современной клинической медицины и организации здравоохранения [5, 45]. Вместе с тем, не определена тактика по профилактике, отсутствует республиканский стандарт специализированной медицинской помощи при рецидивирующем риносинусите [46, 47]. Поэтому остаются злободневными вопросы поиска средств и способов патогенетически обоснованной эффективной профилактики рецидивирующего риносинусита.

В настоящее время не существует единой общепринятой схемы предупреждения обострений рецидивирующего риносинусита. Вместе с тем, известны способы хирургической и терапевтической профилактики обострений рецидивирующего воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. В частности, предложены хирургические вмешательства в качестве способов профилактики обострений рецидивирующего риносинусита: «Способ ремоделирования крючковидного отростка» [48], «Способ лечения хронического рецидивирующего гайморита» [49]. Известны способы и консервативной терапевтической профилактики обострений рецидивирующего риносинусита посредством:

- назначения препарата Синупрет [50];

- десенсибилизации организма при курсовых назначениях противоглистных и противолямблиозных препаратов [51];

- топической эндоназальной аутолимфоцитотерапии («Способ лечения хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний слизистой носа и околоносовых пазух методом эндоназальной аутолимфоцитотерапии» [52]);

- заместительной терапии рекомбинантным IL-1β (Беталейкин) при генетически обусловленном недостаточном уровне экспрессии эндогенного IL-1β [53].

Недостатками всех перечисленных способов-аналогов являются низкая эффективность (достигается лишь снижение вероятности рецидивов), наличие показаний для применения только в частных случаях (врожденные либо приобретенные анатомо-физиологические аномалии, генетическая предрасположенность, кишечные инвазии) и инвазивность профилактических процедур (хирургические способы профилактики).

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ профилактики обострений рецидивирующего риносинусита перед осенними и весенними вспышками ОРВИ путем курсового назначения комбинированного иммуномодулятора для интраназального применения ИРС19. Топическая иммунизация препаратом ИРС19, содержащем 18 лизированных штаммов наиболее распространенных возбудителей инфекционных заболеваний дыхательных путей, снижает уровень контаминации слизистой оболочки носа патогенными микроорганизмами, уменьшает выраженность симптомов воспаления и способствует предупреждению рецидивов риносинусита [54-57].

Недостатки способа-прототипа:

1. Вероятность возникновения побочных реакций на препарат, содержащий множество антигенных детерминант бактериальных белков, особенно при повторных курсовых назначениях [58];

2. Кратковременность иммуномодуляторных эффектов препарата (не более трех месяцев) и, вследствие этого, необходимость повторения курсового назначения топического иммуномодулятора через каждые три-четыре месяца [56];

3. Недостаточно высокая эффективность монотерапии посредством назначения ИРС19 [59].

Цель изобретения - повышение эффективности профилактики обострений рецидивирующего риносинусита путем применения способа, обеспечивающего комплексное корригирующее воздействие на основные патогенетические механизмы формирования/поддержания аберрантной провоспалительной готовности слизистой оболочки носа, околоносовых пазух и позволяющего восстановить эубиоз, местную противовирусную защиту.

Указанная цель достигается тем, что комплексно курсом в течение трех недель, в межрецидивный период (период отсутствия воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух), назначая препараты системного и местного действия, воздействующие на основные патогенетические механизмы рецидивирующего воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, проводят:

1. Стресс-протективную терапию. В качестве стресс-протектора, усиливающего эффекты мексидола, мелатонина и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, назначают трициклический антидепрессант амитриптилин ежедневно перорально два раза в день в субтерапевтической дозе 6,25 мг (1/4 таблетки).

2. Диетотерапию. Основным содержанием диетотерапии является включение в рацион питания утренней и вечерней порций овсяной каши объемом по 200-300 мл, каждую порцию готовят из 100-125 г овсяных хлопьев; в обеденное меню включают кашу из гречневой крупы и один сырой яичный белок; из рациона исключают моносахариды, дисахариды и блюда их содержащие, напитки и продукты, в состав которых входят ингибиторы фосфодиэстераз (шоколад, какао, кофе, чай); для приготовления первых, вторых блюд, десертов и напитков используют только профильтрованную воду, а предназначенную для питья еще и кипятят.

3. Терапию по устранению дефицита омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Для устранения дефицита омега-3 полиненасыщенных жирных кислот назначают рыбий жир в виде препарата «Биафишенол» ежедневно три раза в день во время еды по 5 капсул (каждая капсула содержит по 300,0 мг рыбьего жира) в течение трех недель.

4. Витаминотерапию. Витамины B₁ (тиамина гидрохлорид), B₆ (пиридоксина гидрохлорид), B₁₂ (цианокобаламин) назначают в составе препарата «Нейромультивит» ежедневно перорально один раз в день после еды по одной таблетке, каждая из которых содержит 100,0 мг тиамина гидрохлорида, 200,0 мг пиридоксина гидрохлорида и 200, мкг цианокобаламина; витамин B₉ назначают в составе препарата «Фолиевая кислота» ежедневно перорально один раз в день перед едой по 1/2 таблетки (0,5 мг); витамин B₇ назначают в составе препарата «Биотин комплекс» ежедневно перорально один раз во время еды (1 таблетка содержит 121-150 мкг биотина); витамин A назначают в составе препарата «Ретинола ацетат» в течение первой недели ежедневно перорально один раз в день после приема пищи по одной капсуле, содержащей 33000 ME ретинола ацетата, и через день перорально один раз в день после приема пищи по одной капсуле, содержащей 33000 ME ретинола ацетата, в течение последующих двух недель; витамин E (α-токоферол) назначают ежедневно в составе препарата «Альфа-токоферола ацетат» перорально три раза в день по одной капсуле (100,0 мг) в течение первой недели и по одной капсуле (100,0 мг) ежедневно перорально два раза в день в течение последующих двух недель; витамин D₃ (кальцитриол) назначают ежедневно в составе препарата «АкваДетрим» перорально один раз в день в дозе 2000 ME (четыре капли); витамин C (аскорбиновую кислоту) назначают ежедневно в составе препарата «Аскорбиновая кислота» перорально три раза в день по два драже, каждое из которых содержит по 50,0 мг аскорбиновой кислоты, в течение первой недели и по два драже (всего 100,0 мг аскорбиновой кислоты) ежедневно перорально два раза в день в течение последующих двух недель.

5. Пробиотикотерапию. При проведении пробиотикотерапии ежедневно перорально после приема пищи назначают пробиотик третьего поколения «Бифиформ» по одной капсуле три раза в день.

6. Терапию препаратами, обладающими пребиотик-подобной активностью. Для восстановления эубиоза слизистой оболочки верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта назначают ежедневно три раза в день интраназально капельно 1,67% раствор эмоксипина сукцината («Мексидол») и 0,25% раствор амброксола гидрохлорида («Лазолван») в 0,33% растворе новокаина в объеме по 3,0 мл в каждый носовой ход в течение 8-10 минут (1 мл раствора содержит 16,7 мг эмоксипина сукцината, 2,5 мг амброксола гидрохлорида и 3,3 мг новокаина); трехкомпонентный раствор, включающий эмоксипина сукцинат, амброксола гидрохлорид и новокаин, изготовляют непосредственно перед применением посредством смешивания в одном флаконе по 2,0 мл официнальных 1% ампульного раствора новокаина, 5% ампульного раствора эмоксипина сукцината («Мексидола») и 0,75% ампульного раствора амброксола гидрохлорида («Лазолвана»); закапываемый в носовые ходы раствор, по мере его отекания по слизистой оболочке полости носа и задней стенке носоглотки, рекомендуют проглатывать. Препарат «Энтеросгель» назначают ежедневно перорально три раза в день через два часа после приема пищи и лекарственных препаратов по 15 г (по одной столовой ложке); кальция глицерофосфат назначают перорально три раза в день после приема пищи по одной таблетке, содержащей 0,2 г субстанции.

7. Антиоксидантную терапию. В качестве антиоксидантов, дополнительно к витаминам-антиоксидантам (ретинолу ацетату, α-токоферолу и аскорбиновой кислоте) назначают: липоевую (тиоктовую) кислоту - ежедневно в течение трех недель перорально три раза в день после приема пищи по одной таблетке (25,0 мг); N-ацетилцистеин (препарат «АЦЦ») - ежедневно в течение трех недель перорально три раза в день по одной шипучей таблетке (200,0 мг) после растворения в воде; дигидрокверцетин - ежедневно перорально три раза в день по одной таблетке (25,0 мг) во время еды в течение первой недели и по одной таблетке (25,0 мг) два раза в день во время еды в течение последующих двух недель; мелатонин (препарат «Мелаксен») - ежедневно в течение трех недель перорально один раз в день по одной таблетке (3 мг мелатонина) за тридцать минут до отхода ко сну; селен (препарат «Селен-Актив») - ежедневно перорально один раз в день во время еды по одной таблетке (50 мкг) в течение трех недель.

8. Местную иммунокорригирующую терапию. Для стимуляции местного иммунитета верхних отделов дыхательных путей назначают в течение трех недель ежедневно шесть раз в день (через каждые два часа) поливалентный антигенный комплекс в форме таблеток для рассасывания - препарат «Имудон».

В качестве теоретического базиса заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита предлагается новое видение патогенеза рецидивирующего воспаления слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух.

Рецидивирующий риносинусит может быть следствием врожденной предрасположенности (генетической либо анатомо-физиологической). Но в большинстве случаев это следствие нарушения колонизационной резистентности слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, возникающего при микроэкологическом дисбалансе. Микроэкологический дисбаланс ассоциирован с морфо-функциональной несостоятельностью эпителиальной выстилки верхних дыхательных путей (проявляется нарушением барьерной функции и мукоцилиарного клиренса), аберрантной экспрессией гликанов муцина, гликанов и пектинов цитоплазматической мембраны эпителиоцитов, снижением экспрессии факторов антибактериальной и противовирусной защиты, дисфункцией иммунной системы. При этом дисбиотическое состояние - системное явление, касающееся всех микроэкологических ниш макроорганизма и возникающее при хронических стрессовых нагрузках (хроническое воздействие стрессоров психо-эмоциональной, физической, химической, биологической природы), неадекватной потребностям биологической системы «макроорганизм - симбионтный микробном» диете, нерациональном использовании антибактериальных средств. Последнее (нерациональное использование антибактериальных средств) позволяет понять, почему распространенность воспалительных заболеваний слизистой оболочки носа и околоносовых пазух во второй половине двадцатого столетия приобрела черты пандемии.

Проблема микроэкологического дисбаланса все отчетливее ассоциируется с проблемой хронического стресса. Длительная стимуляция активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой стресс-реализующей системы, в частности, проявляется [60-69]:

- дисбалансом нейро-гуморальных факторов, определяющих колонизационную резистентность эпителиальных барьеров и непосредственно влияющих на фенотип микроорганизмов;

- дефицитом медиаторов стресс-лимитирующей системы, обусловливающим патогенетическую весомость подпороговых в обычных условиях стресс-индуцирующих стимулов;

- частичным замещением симбионтного микробиома нерезидентной микрофлорой, сопровождающимся активным соперничеством между микроорганизмами за доминирование в микроэкологических нишах;

- формированием circulus vitiosus (порочного круга) самоподдержания микроэкологического дисбаланса вследствие стресс-индуцирующей природы аберрантного кишечного микробиома на фоне несостоятельности механизмов стресс-лимитирующей системы.

При этом антибиотики, погрешности диеты, инфекции верхних дыхательных путей и пародонта могут выступать как в качестве самостоятельных этиологических факторов формирования дисбиотического состояния слизистой оболочки носа, околоносовых пазух и носоглотки, так и в роли эффекторов, потенцирующих действие хронических стрессоров.

Стресс-ассоциированное/антибиотик-индуцированное дисбиотическое состояние слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, как локальное проявление системного микроэкологического дисбаланса, представляет собой необходимое условие и причину обострений рецидивирующего риносинусита. Поэтому в качестве облигатной части заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита следует рассматривать мероприятия по купированию микроэкологического дисбаланса.

С целью снижения тонуса гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой стресс-реализующей системы и нормализации мукоцилиарного транспорта показано назначение трициклического антидепрессанта амитриптилина в субтерапевтической дозе 6,25 мг (1/4 таблетки) два раза в день [70-72]. Значимыми аспектами фармакологической активности амитриптилина представляются и его способности блокировать биологические эффекты липополисахарида грам-негативных бактерий посредством подавления TLR-4-зависимой сигнальной трансдукции [73] и ингибировать экспрессию индуцибельной NO-синтазы (iNOS), которой принадлежит заметная патогенетическая роль в генезисе воспалительной патологии дыхательных путей и легких [74-77].

Несомненна роль диетотерапии в поддержании эубиоза. С целью оптимизации условий вегетирования симбионтов показано употребление продуктов, отличающихся высоким содержанием пищевых волокон. Наиболее подходящими для восстановления эубиоза можно считать овсяные хлопья и гречневую крупу. В зернах овса доля пищевой клетчатки составляет до 10-12%, которая, примерно, на половину представлена наиболее ценными для человеческого организма β-глюканами. В 1997 г. Администрация США по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (US FDA) признала овсяные отруби первым пищевым продуктом, снижающим уровень холестерина в крови (по-видимому, за счет нормализации кишечного микробиома) [78]. А Национальная академия наук США рекомендует суточную дозу овсяной клетчатки на уровне 25-28 г для здоровых молодых женщин и мужчин [79]. Рекомендованная доза пищевых волокон содержится в 200-250 г овсяных хлопьев, из которых следует готовить утреннюю и вечернюю порции овсяной каши равных объемов (200-300 мл) для осуществления диетической коррекции дисбиотического состояния. В обеденное время целесообразно употребление каши из гречневой крупы в качестве гарнира или самостоятельного блюда (порция 200-300 г).

Пищевые волокна (совокупность различных водорастворимых полисахаридов) не перевариваются (не расщепляются на моносахариды) эндогенными секретами желудочно-кишечного тракта человека и в неизмененном виде достигают толстой кишки, где метаболизируются анаэробной («травоядной») симбионтной микрофлорой до короткоцепочечных жирных кислот. Короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират, валерат) являются основным энергетическим субстратом для эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки [80], стимулирующим пролиферацию, дифференциацию клеток и образование муциновой слизи.

Эффекты короткоцепочечных жирных кислот, в определенной степени, опосредуются протеин-G-зависимыми рецепторами GPR41 и GPR43 (локализованы на цитоплазматической мембране эпителиоцитов дистального отдела тонкой кишки, толстой кишки, энтероэндокринных и тучных клетках слизистой оболочки кишечника [81, 82]), активация которых сопровождается возрастанием уровня цитозольного Ca²⁺ и соответствующим снижением содержания внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [83]. Поэтому во избежание блокирования рецептор-зависимых эффектов короткоцепочечных жирных кислот посредством подавления активности фосфодиэстераз, обеспечивающих гидролитическое расщепление цАМФ [84], при диетотерапии микроэкологического дисбаланса следует избегать употребления продуктов и напитков (шоколад, какао, чай, кофе), содержащих ингибиторы фосфодиэстераз - кофеин, теофилин, теобромин и метилированные ксантины.

Водорастворимые β-глюканы способны транслоцироваться из просвета кишечника в сосудистое русло и оказывать выраженное рецептор-опосредованное иммуномодулирующее действие, блокировать провоспалительные эффекты липополисахарида грам-негативных бактерий [85, 86]. В качестве специфического сенсора β-глюканов на цитоплазматической мембране эпителиоцитов дыхательных путей экспрессируется индуцибельный рецептор Dectin-1. Dectin-1 иммуноцитов, эпителиоцитов опосредует противогрибковые, противобактериальные и противовоспалительные эффекты β-глюканов [87-90].

Лучше всего β-глюканы овсяной каши принимать на тощий желудок, что в оптимальном режиме обеспечивает их кишечный пассаж. Пероральное поступление в организм β-глюканов также физиологически эффективно, как и их парентеральное введение [91]. β-глюканы чрезвычайно устойчивы и в процессе кулинарной обработки не теряют биологической активности [92], которая проявляется в их способности:

- оптимизировать обмен холестерина, модулировать активность иммунной системы рецептор-опосредованным путем и дозозависимым образом без эффектов избыточной стимуляции [85, 93-95] и, следовательно, не имеющие противопоказаний у субъектов с аутоиммунными, аллергическими, грибковыми и сердечно-сосудистыми заболеваниями [96, 97];

- блокировать провоспалительные эффекты липополисахарида грам-негативных бактерий [86] и предотвращать при профилактическом назначении развитие септических состояний [98] и спаечной болезни [99];

- специфически связываться с лектиновым сайтом CR3 (Complement Receptor 3, CR3) и индуцибельным сенсором β-глюканов на плазматической мембране эпителиоцитов и иммуноцитов, усиливая их фунги-, бактериоцидность, включая и защиту от опухолевых клеток [88, 89, 100-103];

- улучшать моторную функцию кишечника [104];

- селективно стимулировать рост симбионтных лакто- и бифидобактерий [105-107] и проявлять антиоксидантные свойства [108-110], в том числе защищать митохондрии от свободнорадикальных повреждений [111].

С целью предупреждения (купирования) синдрома избыточного роста бактерий в тонкой кишке из диеты исключаются простые сахариды (моно- и дисахариды - глюкоза, фруктоза, сахароза и т.п.) и продукты их содержащие (мед, варенье, сиропы и т.п.). Следует избегать употребления любых алкогольных напитков и продуктов, в состав которых входят подсластители, красители, ароматизаторы и консерванты.

Целесообразно употребление сырого яичного белка, содержащего значительное количество железо-связывающего протеина овотрансферрин. Овотрансферрин способен резко снижать уровень ионов железа во внутрикишечной среде, являющихся «фактором роста» для условно-патогенной и патогенной микрофлоры, что, естественно, благоприятствует восстановлению эубиоза [112, 113].

Вода, используемая для приготовления первых блюд и напитков, должна быть обязательно профильтрована с целью удаления остаточного хлора, оксидов железа и других загрязнителей. Предназначенная для питья вода после фильтрации обязательно подвергается кипячению [114].

Дефицит омега-3 (ω-3, n-3) ессенциальных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на фоне избыточного потребления животных, растительных жиров с высоким содержанием омега-6 (ω-6, n-6) полиненасыщенных жирных кислот (ω-6 ПНЖК - антагонисты ω-3 ПНЖК) и фруктозы (в составе сахарозы) отмечается в питании практически всех групп населения [115, 116]. Поэтому не вызывает сомнений то, что по степени негативного влияния на здоровье людей в настоящее время лидирующие позиции занимает фактор дефицита омега-3 ПНЖК [117-119]. Установлена выраженная обратная корреляционная связь между объемом душевого потребления морепродуктов (основной источник омега-3 ПНЖК), содержанием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в биологических тканях и распространенностью целого ряда хронических заболеваний, характеризующихся нарушением метаболических и нейромедиаторных процессов, иммунной дисфункцией и провоспалительной настроенностью организма [119-122]. Кроме того, диета, богатая по содержанию омега-6 ПНЖК и дефицитная по омега-3 ПНЖК, снижает стресс-устойчивость организма вследствие стимуляции активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (стресс-реализующей системы) [123, 124] и, вследствие этого, способствует возникновению микроэкологических нарушений [125, 126].

Омега-3 ПНЖК - эйкозапентаеновая (Eicosapentaenoic acid - ЕРА) и докозагексаеновая (Docosahexaenoic acid - DHA) - отличаются широким спектром физиологических эффектов:

- взаимодействуя со специфическим сенсором омега-3 ПНЖК GPR120 (G Protein-coupled Receptor 120 - GPR120), обильно экспрессируемом в тканях толстой кишки, легких, на цитоплазматической мембране адипоцитов и активных макрофагов [127], инициируют его сопряжение с β-аррестином-1, что сопровождается ингибированием активности киназы TAK-1 (Transforming growth factor-β-Activated Kinase-1 - TAK-1) и последующим блокированием провоспалительных сигнальных каскадов, ассоциированных с TLR- и TNFα-рецепторами, при одновременном стимулировании противовоспалительных эффектов, зависимых от Nrf12-сигнальной системы [128, 129];

- эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты, модулируя фосфолипидную композицию цитоплазматических мембран клеток, изменяют тем самым микродоменную организацию интегральных плазмомембранных белков, в том числе и рецепторов TLR-4, понижая чувствительность данных сенсоров, и блокируй, следовательно, NAD(P)H-оксидаза-зависимую продукцию H₂O и последующую редокс-опосредованную активацию протеинкиназы C, необходимую для функционирования NF-kB-зависимой провоспалительной сигнальной трансдукции [130, 131];

- электрофильные метаболиты (оксо-производные) омега-3 ПНЖК - липоксины (LXs - LXA4, LXB4), резолвины (Rvs - RvE1, RvE2, RvD1, RvD2, RvD3, RvD4), марезин (MaR1), протектин (PD1) и нитропептиды - способны рецептор-опосредованным путем подавлять продукцию провоспалительных хемо- и цитокинов, блокировать стимуляцию и рекрутирование нейтрофилов, ингибировать продукцию прооксидантов (супероксидный анион-радикал, оксид азота); Nrf2-зависимым путем стимулировать экспрессию антиоксидантных факторов и эффективно способствовать разрешению воспалительной реакции, в том числе и при воспалении слизистой оболочки верхних дыхательных путей [132-138];

- омега-3 ПНЖК (DHA) подавляют экспрессию провоспалительных цитокинов эпителиоцитами дыхательных путей [139], стимулируют активность дуальной оксидазы DUOX2 (DUal OXidase 2 - DUOX2 - генерирует H₂O₂ как фактор колонизационной резистентности [140]) и холинфосфотрансферазы [141]; холинфосфотрансфераза - скорость-лимитирующий энзим синтеза основного компонента сурфактанта - фосфатидилхолина, проявляющего свойства противовоспалительного иммуномодулятора, медиатора ремоделирования слизистой оболочки верхних дыхательных путей и противовирусного, антибактериального фактора [142-145], обладающего способностью предупреждать образование бактериальных биопленок [146];

- омега-3 ПНЖК эффективно ингибируют апоптоз макрофагов (индуцируемый Streptococcus pneumoniae как способ иммунного уклонения) и повышают их бактери-цидность относительно внутриклеточных патогенов [147], по-видимому, за счет стимулирования процесса аутофагии производными полиненасыщенных жирных кислот [148, 149];

- производное омега-3 ПНЖК - протектин D1 - обладает выраженной способностью ингибировать репликацию вируса гриппа, блокируя механизм экспорта вирусной РНК [150, 151], что значимо в плане рассматриваемой проблемы, поскольку в подавляющем большинстве случаев (90-98%) риносинусит инициируется респираторной вирусной инфекцией [152, 153]; кроме того, пероральное назначение омега-3 ПНЖК с малыми дозами аспирина способствует циклооксигеназа-2-зависимой конверсии EPA и DHA в протектин D1 и резолвин D [154, 155];

- омега-3 ПНЖК обладают способностью стимулировать тонус n.vagus, что сопровождается возрастанием уровня внеклеточного ацетилхолина, его взаимодействием с α-7 никотиновыми рецепторами иммуноцитов, последующим ингибированием NF-kB-зависимой провоспалительной сигнальной трансдукции и стимулированием STAT3, которое реализуется увеличением экспрессии SOCS3 (Suppressor Of Cytokine Signaling 3 - SOCS3), ингибирующим активность рецепторов провоспалительных цитокинов [156-158]; кстати, именно стимуляцией выделения ацетилхолина из терминалей парасимпатических нервных волокон объясняются противовоспалительные эффекты воздействия низкочастотного ультразвука, широко используемого при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей [159-161];

- омега-3 незаменимые жирные кислоты обладают выраженной антибактериальной активностью против нерезидентной микрофлоры верхних дыхательных путей (Streptococcus mutants, Candida albicans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis) [162], которая протеинкиназа С-эпсилон-зависимым путем подавляет биение ресничек и стимулирует открепление эпителиальных клеток от базальной мембраны [163], изменяет качественные показатели экспрессируемого муцина (стимулирует секрецию гель-формирующего муцина Muc5n и тормозит экспрессию мембраносвязанного муцина Muc4), что тормозит мукоцилиарный клиренс и обеспечивает возможность бактериальным клеткам взаимодействовать с цитоплазматической мембраной эпителиоцитов, то есть в условиях дефицита омега-3 ПНЖК создается и поддерживается предрасположенность к инфекционному воспалению слизистых оболочек верхних дыхательных путей [164];

- омега-3 ПНЖК, изменяя экспрессию широкого спектра генов либо вследствие модулирования фосфолипидного состава биологических мембран и микродоменной организации цитоплазматических интегральных сенсорных белков [165, 166], либо посредством модулирования функционального состояния NF-kB и Nrf2-зависимых систем сигнальной трансдукции [167, 168] или путем непосредственного взаимодействия с ядерными рецепторами (факторами транскрипции) PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors - PPARs), LXR (Liver X Receptor-LXR), FXR (Famesoid X Receptor - FXR), RXR (Retinoid X Receptor-RXR) [169-176], оптимизируют морфо-функциональное состояние эпителиальных барьеров, восстанавливают/поддерживают эубиоз [177, 178].

Распространенность омега-3 ПНЖК-дефицитных состояний среди населения, снижающих стресс-резистентность организма, формирующих микроэкологический дисбаланс, иммуно-гормональные дисфункции, метаболические нарушения и провоспалительную настроенность организма, проявляющиеся утратой колонизационной резистентности и повышенной восприимчивостью к вирусным и бактериальным инфекциям слизистой оболочки верхних дыхательных путей, позволяют рассматривать назначение омега-3 ПНЖК в качестве облигатного элемента заявляемого способа профилактики обострений рецидивирующего риносинусита.

В исследованиях последних лет убедительно продемонстрировано, что время персистенции пробиотических штаммов микроорганизмов в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта ограничено несколькими сутками, ассоциировано с экспрессией специфических полипептидов, лектинов, гликопротеинов энтероцитами [179-182] и, кроме того, определяется палитрой декорирующих бактериальную клетку в качестве факторов адгезии полисахаридов, тейхоевых кислот и протеинов (и том числе сортаза-зависимых и углеводсвязывающих) [183-186]. Разнообразие профилей, экспонируемых на клеточной стенке молекул адгезии даже внутри каждого вида симбионтных микроорганизмов весьма велико [187-189]. Наличие потрясающе широкого субъект-специфического разнообразия спектров декорирующих элементов, локализованных на плазматической мембране эпителиоцитов млекопитающих, и штамм-специфического паттерна молекул адгезии на клеточной стенке бактерий предопределяют селективность их взаимоотношений. Биологическая целесообразность такой «расточительности» заключается в обеспечении резистентности многоклеточных эукариот к воздействию различных патогенов на видовом и индивидуальном уровнях посредством затруднения взаимодействия нерезидентных микроорганизмов со структурными элементами плазматической мембраны клеток покровных тканей. Поэтому цель пробиотикотерапии при профилактике обострений рецидивирующего риносинусита заключается не в субституции нерезидентных микроорганизмов аберрантного микробиома желудочно-кишечного тракта и других микроэкологических ниш, в том числе слизистой оболочки верхних дыхательных путей, пробиотическими штаммами бактерий, а в создании условий для восстановления эубиоза путем заселения различных биотопов организма частично сохранившейся и новой резидентной симбионтной микрофлорой. И это предопределяет длительность пробиотикотерапии, составляющей несколько недель. Воздействие пробиотических штаммов бактерий на организм человека, способствующее восстановлению эубиоза, проявляется [185, 190-195]:

- эффектами общего характера (синтез нутриентов и физиологически активных субстанций, модулирование состояния микробиомов различных биотопов, иммунной системы и нейро-эндокринного статуса);

- изменениями локального характера (формирование/восстановление структурно-функциональной полноценности эпителиальных барьеров, купирование провоспалительного фенотипа клеточных элементов покровных тканей, индуцирование благоприятной для биологической системы «хозяин-симбионтный микробиом» динамики физико-химических параметров среды биотопов);

- клеточно-гуморальными эффектами (оптимизация тонуса стресс-реализующей и стресс-лимитирующих систем, модулирование экспрессии иммуноглобулинов, цитокинов, гликоконъюгатов, функционального состояния эпителиоцитов и клеток MALT-системы).

При реализации заявляемого способа профилак