2562583 - Фармацевтические композиции с уменьшенным высвобождением фенольных опиоидов

Фармацевтические композиции с уменьшенным высвобождением фенольных опиоидов

Иллюстрации

Показать все

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения или предотвращения боли или для снижения потенциального злоупотребления фенольными опиоидами, которая содержит ингибитор трипсина и содержащее остаток фенольного опиоида соединение. Группа изобретений также касается способа лечения или предотвращения боли у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение пациенту эффективного количества указанной фармацевтической композиции; применения указанной фармацевтической композиции в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предотвращения боли; способа снижения потенциального злоупотребления фенольным опиоидом, включающего комбинирование пролекарства фенольного опиоида, которое обеспечивает ферментативно-контролируемое высвобождение фенольного опиоида с ингибитором фермента. Группа изобретений обеспечивает лечение или предотвращение боли и снижение потенциального злоупотребления фенольными опиоидами. 5 н. и 46 з.п. ф-лы, 9 ил., 9 табл., 20 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам их применения. Эти фармацевтические композиции содержат пролекарство фенольного опиоида, которое обеспечивает ферментативно-регулируемое высвобождение фенольного опиоида, и ингибитор фермента, который взаимодействует с ферментом(ферментами), опосредующим ферментативно-регулируемое высвобождение фенольного опиоида из пролекарства так, чтобы уменьшить ферментативное расщепление пролекарства.

Уровень техники

Существует восприимчивость к злоупотреблению фенольными опиоидами. Следовательно, необходимо контролировать доступ к этим лекарственным средствам. Контроль доступа к лекарственным средствам является дорогостоящим для управления и может привести к отказу в лечении пациентов, которые не способны к самостоятельному дозированию. Например, пациентам, страдающим от острой боли, может быть отказано в лечении опиоидом, если они не помещены в стационар.

Международная патентная заявка с номером публикации WO 2007/140272 описывает некоторые пролекарства, которые обладают возможностью контролировано высвобождать фенольные опиоиды. Пролекарства являются устойчивыми к злоупотреблению, являясь стабильными в присутствии бытовых химикатов, таких как уксус или пищевая сода, и требуют ферментной активации в кишечнике для высвобождения фенольного опиоида. Пролекарства, как полагают, высвобождают фенольный опиоид через ферментно активированный циклизационный механизм высвобождения. Таким образом, индуцированное ферментом расщепление амидной связи, как полагают, дает нуклеофильный атом азота, который затем подвергается циклизационной реакции высвобождения.

Пролекарства, описанные в WO 2007/140272, противостоят высвобождению фенольного опиоида, когда подвергаются условиям, обычно применяемым теми, кто испытывает желание злоупотребления лекарственным средством, но высвобождают фенольный опиоид, когда вводятся перорально. Это обеспечивает существенную защиту от злоупотребления. Однако бывают ситуации, в которых пероральное употребление такого пролекарства будет потенциально приводить к чрезмерному воздействию фенольного опиоида, будь то путем злоупотребления или случайного чрезмерного потребления.

Раскрытие изобретения

Данное раскрытие представляет фармацевтические композиции и способы их применения, где фармацевтические композиции содержат пролекарство фенольного опиоида, которое обеспечивает ферментативно-регулируемое высвобождение фенольного опиоида, и ингибитор фермента, который взаимодействует с ферментом(ферментами), опосредующим ферментативно-регулируемое высвобождение фенольного опиоида из пролекарства так, чтобы уменьшить ферментативное расщепление пролекарства.

Следовательно, согласно одному аспекту, варианты осуществления данного изобретения включают фармацевтические композиции, которые содержат ингибитор трипсина и соединение общей формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

Х представляет собой остаток фенольного опиоида, в котором атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с C(O)-NR¹-(C(R²)(R³))_n-NH-C(O)-CH(R⁴)-NH(R⁵);

R¹ представляет собой (1-4С)алкильную группу;

R² и R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или (1-4С)алкильную группу;

n равно 2 или 3;

R⁴ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂ или -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, конфигурация атома углерода, к которому присоединен R⁴, отвечает таковой у L-аминокислоты; и

R⁵ представляет собой атом водорода, N-ацильную группу, или остаток аминокислоты, дипептид, или N-ацильное производное аминокислоты или дипептида.

Варианты изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию, которая содержит ингибитор трипсина и соединение общей формулы (II):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

Х представляет собой остаток фенольного опиоида, в котором атом водорода фенольной гидроксильной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR¹-(C(R²)(R³))_n-NH-C(O)-CH(R⁴)-NH(R⁵);

R¹ выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

каждый R³ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

или R² и R³ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную и замещенную циклоалкильную группу, или две R² или R³ группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

n представляет собой целое число от 2 до 4;

R⁴ представляет собой -CH₂CH2CH₂NH(C=NH)NH₂ или -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, конфигурация атома углерода, к которому присоединен R⁴, отвечает таковой у L-аминокислоты; и

R⁵ представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид, N-ацильное производное (включая N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида.

Варианты изобретения также обеспечивают фармацевтическую композицию, которая содержит ингибитор трипсина и соединение общей формулы (III):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R¹ представляет собой (1-4С)алкильную группу;

R² и R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или (1-4С)алкильную группу;

n равно 2 или 3;

R⁵ представляет собой атом водорода, N-ацильную группу (включая N-замещенный ацил), остаток аминокислоты, дипептид, N-ацильное производное (включая

N-замещенное ацильное производное) аминокислоты или дипептида.

Другие варианты осуществления изобретения представляют фармацевтическую композицию, которая содержит ингибитор трипсина и соединение общей формулы (IV):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R^a представляет собой водород или гидроксил;

R^b представляет собой оксо- (=O) или гидроксил;

пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;

R¹ представляет собой (1-4С)алкильную группу;

R² и R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или (1-4С)алкильную группу;

n равно 2 или 3;

Другие варианты осуществления представляют фармацевтическую композицию, которая содержит ингибитор трипсина и соединение общей формулы (V):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R^a представляет собой водород или гидроксил;

R^b представляет собой оксо- (=O) или гидроксил;

пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;

R¹ выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;

или R² и R³ вместе. с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную и замещенную циклоалкильную группу, или две R² или R³ группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

n представляет собой целое число от 2 до 4;

Варианты осуществления представляют также фармацевтическую композицию, которая содержит ингибитор трипсина и соединение общей формулы (VI):

или его фармацевтически приемлемую соль, в котором:

R^a представляет собой водород или гидроксил;

R^b представляет собой оксо- (=O) или гидроксил;

пунктирная линия представляет собой двойную связь или одинарную связь;

R¹ представляет собой (1-4С)алкильную группу;

R² и R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или (1-4С)алкильную группу;

n равно 2 или 3;

R⁴ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH((C=NH)NH₂ или -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, конфигурация атома углерода, к которому присоединен R, отвечает таковой у L-аминокислоты; и

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой график, который сравнивает средние концентрации в крови гидроморфона (НМ) с течением времени после перорального введения крысам соединения 1 отдельно и соединения 1 с различными количествами ингибитора трипсина из Glycine max (соя) (SBTI).

Фигура 2 представляет собой график, который сравнивает средние концентрации в плазме гидроморфона (НМ) с течением времени после перорального введения крысам соединения 1 отдельно, соединения 1 с овальбумином (OVA), и соединения 1 с овальбумином и SBTI.

Фигура 3 представляет собой график, который сравнивает индивидуальные концентрации в плазме гидроморфона (НМ) с течением времени после перорального введения крысам соединения 1 отдельно и соединения 1 с ингибитором трипсина-химотрипсина Баумана-Бирка (BBSI).

Фигура 4 представляет собой график, который сравнивает средние концентрации в плазме гидроморфона (НМ) с течением времени высвобождения после перорального введения соединения 2 отдельно и соединения 2 с SBTI крысам.

Фигура 5 представляет собой график, который сравнивает средние концентрации в плазме гидроморфона (НМ) с течением времени высвобождения после перорального введения соединения 3 отдельно и соединения 3 с SBTI крысам.

Фигура 6 представляет собой график, который сравнивает средние концентрации в плазме гидроморфона (НМ) с течением времени высвобождения после перорального введения соединения 4 отдельно и соединения 4 с SBTI крысам.

Фигуры 7А и 7В представляют собой графики, которые показывают результаты воздействия определенной комбинации соединения 4 и трипсина в отсутствие какого-либо ингибитора трипсина или в присутствии SBTI, соединения 107, соединения 108 или соединения 109. Фигура 7А изображает исчезновение соединения 4, а фигура 7В изображает появление гидроморфона с течением времени при таких условиях.

Фигура 8 представляет собой график, который сравнивает средние концентрации в плазме гидроморфона (НМ) с течением времени высвобождения после перорального введения соединения 3 отдельно и соединения 3 с соединением 101 крысам.

Фигура 9 представляет собой график, который сравнивает средние концентрации в плазме гидроморфона (НМ) с течением времени высвобождения после перорального введения соединения 4 отдельно и соединения 4 с соединением 101 крысам.

Определения

Следующие выражения имеют следующие значения, если не указано иное. Любые неопределенные выражения имеют значения, принятые в области, к которой они принадлежат.

Как используется в данном документе, выражение "алкил" само по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному разветвленному или с прямой цепью одновалентному углеводородному радикалу, полученному удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходного алкана. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваясь, метил; этил, пропилы, такие как пропан-1-ил или пропан-2-ил; и бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил или 2-метил-пропан-2-ил. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода. В некоторых других вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода.

"Алкенил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенному разветвленному, с прямой цепью или циклическому алкильному радикалу, имеющему, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, полученную удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходного алкена. Группа может иметь либо цис-, либо транс- конформацию по двойной связи(связям). Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваясь, этенил;

пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и подобные.

"Алкинил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенному разветвленному, с прямой цепью или циклическому алкильному радикалу, имеющему, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод, полученную удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают, но не ограничиваясь, этинил;

пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и подобные.

"Ацил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу -C(O)R³⁰, где R³⁰ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как определено в данном документе. Типичные примеры включают, но не ограничиваясь, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил, пиперонил и подобные. Замещенный ацил относится к замещенным вариантам ацила и включает, например, но без ограничения, сукцинил и малонил.

Выражение "аминоацил" и "амид" относится к группе -C(O)NR²¹R²², где R²¹ и R²²независимо выбирают из группы, которая включает водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и где R²¹ и R²²при необходимости вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл являются такими, как определено в данном документе.

"Алкокси-" сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу -OR³¹, где R³¹ представляет алкильную или циклоалкильную группу, как определено в данном документе. Типичные примеры включают, но не ограничиваясь, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, циклогексилокси- и подобные.

"Алкоксикарбонил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу -C(O)OR³¹, где R³¹ представляет алкильную или циклоалкильную группу, как определено в данном документе. Типичные примеры включают, но не ограничиваясь, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и подобные.

"Арил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, полученному удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваясь, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и подобных. В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода. В других вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до 12 атомов углерода. Примерами арильной группы являются фенил и нафтил.

"Арилалкил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода связанный с атомом углерода, типично с концевым или sp³ атомом углерода, замещен арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничиваясь, бензил, 2-фенилэт-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэт-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэт-1-ил и подобные. В некоторых вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (С₇-С₃₀)арилалкил, например, алкильный компонент арилалкильной группы представляет собой (C₁-С₁₀), а арильный компонент представляет собой (С₆-С₂₀). В других вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (С₇-С₂₀)арилалкил, например, алкильный компонент арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₈), a арильный компонент представляет собой (C₆-C₁₂).

Соединения могут быть идентифицированы или по их химической структуре, и/или по химическому названию. Соединения, описанные в данном документе, могут включать один или более хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать как стереоизомеры, такие как изомеры относительно двойной связи (т.е., геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, все возможные энантиомеры и стереоизомеры соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую), энантиомерные и стереоизомерные смеси, включены в описание соединений в данном документе. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на их составляющие энантиомеры или стереоизомеры с использованием техник разделения или техник хирального синтеза, хорошо известных специалисту в данной области. Соединения также могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кето-форму и их смеси. Соответственно, химические структуры, описанные в данном документе, охватывают все возможные таутомерные формы иллюстрированных соединений. Описанные соединения также включают изотопно-меченные соединения, где один или более атомов имеют атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения, раскрытые в данном документе, включают, но не ограничиваясь, ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³C, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O и т.д. Соединения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Определенные соединения могут существовать во множественных кристаллических или аморфных формах. В основном, все физические формы являются эквивалентными для применений, предполагаемых в данном документе, и предназначены для включения в объем данного изобретения.

"Циклоалкил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному циклическому алкильному радикалу. Типичные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваясь, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и подобного. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой (С₃-С₁₀)циклоалкил. В других вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой (С₃-С₇)циклоалкил.

"Циклогетероалкил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному циклическому алкильному радикалу, в котором один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо замещены таким же или отличающимся гетероатомом. Типичные гетероатомы для замещения атома углерода(атомов углерода) включают, но не ограничиваясь, N, Р, О, S, Si и т.д. Типичные циклогетероалкильные группы включают, но не ограничиваясь, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидина,хинуклидина и подобного.

"Гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил" сами по себе или как часть другого заместителя относятся к алкильной, алкенильной и алкинильной группе, соответственно, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковыми или различными гетероатомными группами. Типичные гетероатомные группы, которые могут быть включены в эти группы, включают, но не ограничиваясь, -О-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR³⁷R³⁸-,=N-N=, -N=N-, -N=N-NR³⁹R⁴⁰, -PR⁴¹-, -P(O)₂-, -POR⁴²-, -O-P(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR⁴³R⁴⁴- и подобные, где R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.

"Гетероарил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному удалением одного атома водорода от отдельного атома исходной гетероароматической кольцевой системы. Типичные гетероарильные группы включают, но не ограничиваясь, группы, полученные из акридина, арсиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пиримидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и подобных. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-20-членный гетероарил. В других вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членный гетероарил. В некоторых других вариантах осуществления гетероарильные группы являются полученными из тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.

"Гетероарилалкил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, типично концевым или sp³ атомом углерода, замещен гетероарильной группой. В некоторых вариантах осуществления гетероарилалкильная группа представляет собой 6-30-членный гетероарилалкил, например, алкильный компонент гетероарилалкила является 1-10-членным, а гетероарильный компонент является 5-20-членным гетероарилом. В других вариантах осуществления гетероарилалкильная группа является 6-20-членным гетероарилалкилом, например, алкильный компонент гетероарилалкила является 1-8-членным, а гетероарильный компонент является 5-12-членным гетероарилом.

"Опиоид" относится к химическому веществу, которое оказывает свое фармакологическое действие путем. взаимодействия с опиоидными рецепторами. "Фенольный опиоид" относится к подгруппе опиоидов, которая содержит фенольную группу. Примеры фенольных опиоидов представлены ниже.

"Исходная ароматическая кольцевая система" само по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе, имеющей сопряженную π-электронную систему. В частности, включенная в определение "исходная ароматическая кольцевая система" представляет собой слитые кольцевые системы, в которых одно или более из колец являются ароматическими, и одно или более из колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Типичные исходные ароматические кольцевые системы включают, но не ограничиваясь, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, as-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, окстацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плеяаден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и подобные.

"Исходная гетероароматическая кольцевая система" сама по себе или как часть другого заместителя относится к исходной ароматической кольцевой системе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо замещены тем же или другим гетероатомом. Типичные гетероатомы, замещающие атомы углерода, включают, но не ограничиваясь, N, Р, О, S, Si и т.д. В частности, включенные в определение "исходные гетероароматические кольцевые системы" являются слитыми кольцевыми системами, в которых одно или более из колец являются ароматическими, и одно или более из колец являются насыщенными или ненасыщенными, такими как, например, арсиндол, бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. Типичные исходные гетероароматические кольцевые системы включают, но не ограничиваясь, арсиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен и подобное.

"Фармацевтическая композиция" относится к, по меньшей мере, одному соединению и фармацевтически приемлемому носителю, с которым соединение вводится пациенту.

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которое обладает желательной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотные аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; или (2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и подобные.

Выражение "сольват", как используется в данном документе, относится к комплексу или агрегату, образованному одной или более молекулами растворенного вещества, т.е. соединению вариантов осуществления или его фармацевтически приемлемой соли и одной или более молекул растворителя. Такие сольваты обычно являются кристаллическими твердыми веществами, имеющими в основном установленное молярное соотношение растворенного вещества и растворителя. Типичные растворители включают, в качестве примера, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и подобное. Когда растворителем является вода, образованный сольват является гидратом.

"Фармацевтически приемлемый носитель" относится к разбавителю, вспомогательному веществу, наполнителю или носителю, с которым или в котором соединение вводится.

"Пациент" включает людей, а также других млекопитающих, таких как домашний скот, зоопарковые животное и домашние животные, такие как кошка, собака или лошадь.

"Предотвращение", или "предупреждение", или "профилактика" относится к снижению риска возникновения состояния, такого как боль.

"Пролекарство" относится к производному активного средства, которое требует преобразования в организме для высвобождения активного средства. Пролекарства зачастую, хотя и необязательно, являются фармакологически неактивными до превращения в активное средство.

"Прокомпонент" относится к форме защитной группы, которая при применении для маскировки функциональной группы в активном средстве превращает активное средство в пролекарство. Типично, прокомпонент будет присоединен к лекарственному средству посредством связи(связей), которые расщепляются ферментным или неферментным средством in vivo.

"Защитная группа" относится к группировке атомов, которая, когда присоединена к реакционно-способной функциональной группе в молекуле, маскирует, снижает или предотвращает реакционную способность функциональной группы. Примеры защитных групп могут быть найдены у Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2^nd ed. 1991) и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные амино- защитные группы включают, но не ограничиваясь, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутоксикарбонил ("Boc"), триметилсилил ("TMS"), 2-триметилсилил-этансульфонил ("SES"), тритильные и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитро-вератрилоксикарбонил ("NVOC") и подобные. Типичные гидрокси-защитные группы включают, но не ограничиваясь, такие, где гидрокси-группа или ацилирована, или алкилирована, например, бензил, и тритильные простые эфиры, а также алкильные простые эфиры, тетрагидропиранильные простые эфиры, триалкилсилильные простые эфиры и аллильные простые эфиры.

"Замещенный" относится к группе, в которой один или более атомы водорода являются независимо замещенными одним и тем же или другим заместителем(заместителями). Типичные заместители включают, но не ограничиваясь, алкилендиокси- (такие как метилендиокси-), М, -R⁶⁰, -О^-, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -S^-, =S, -NR⁶⁰R⁶¹,=NR⁶⁰, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OH, -S(O)₂R⁶⁰, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂R⁶⁰, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(S)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -C(O)O^-, -C(S)OR⁶⁰, -NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -NR⁶²C(S)NR⁶⁰R⁶¹, -NR⁶²C(NR⁶³)NR⁶⁰R⁶¹ и -C(NR⁶²)NR⁶⁰R⁶¹, где M является галогеном; R⁶⁰, R⁶¹, R⁶² и R⁶³ независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкокси-, замещенный алкокси-, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или необязательно R⁶⁰ и R⁶¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо.

"Терапия" или "лечение" любого состояния, такого как боль, означает в определенных вариантах осуществления улучшение состояния (т.е., купирование или снижение развития состояния). В определенных вариантах осуществления "терапия" или "лечение" относится к улучшению, по меньшей мере, одного физического параметра, который может не восприниматься пациентом. В определенных вариантах осуществления "терапия" или "лечение" относится к ингибированию состояния, либо физически (например, стабилизация заметного симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо и тем, и другим образом. В определенных вариантах осуществления "терапия" или "лечение" относится к задерживанию появления состояния.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении пациенту для предотвращения или терапии состояния, такого как боль, является достаточным для эффекта такого лечения. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, состояния и его тяжести, возраста, веса и т.д. пациента.

Осуществление изобретения

Перед более подробным описанием данного изобретения следует понимать, что данное изобретение не ограничивается описанными конкретными вариантами осуществления, и, как таковое, может варьировать. Также следует понимать, что терминология, применяемая в данном документе, служит описанию только конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, так как объем данного изобретения будет ограничен только формулой изобретения.

Следует отметить, что, как используется в описании и в приложенной формуле изобретения, единственные формы включают множественные, если контекст четко не диктует иное. Далее следует отметить, что формула изобретения может быть составлена, чтобы исключить любой необязательный элемент. В связи с этим, это изложение призвано служить предшествующей основой для применения такой исключительной терминологии, как "исключительно", "только" и подобное, в связи с перечислением заявленных элементов или применением "отрицательного" ограничения.

Следует понимать, что, как используется в данном документе, единственное число объекта подразумевает один или более таких объектов. Например, соединение означает одно или более соединения. По этой причине, выражения в единственном числе, "один или более" и "по меньшей мере, один" могут использоваться взаимозаменяемо. Подобным образом, выражения "содержащий", "включающий" и "имеющий" могут использоваться взаимозаменяемо.

Публикации, раскрытые в данном документе, представлены исключительно для раскрытия известного уровня техники до даты подачи данной заявки. Изложенное в данном документе не может быть истолковано как признание того, что данное изобретение не имеет права предшествовать таким публикациям путем преимущества предшествующего изобретения. Кроме то

Фармацевтические композиции с уменьшенным высвобождением фенольных опиоидов

Патент 2562583