Лечение остеопороза

Лечение остеопороза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям для применения при лечении остеопороза и остеопении и к включающим указанные соединения композициям.

Остеопороз является заболеванием костей, которое приводит к увеличению риска перелома. При остеопорозе уменьшается плотность минерализации костной ткани (BMD), нарушается микроархитектура костной ткани и изменяется количество и разнообразие неколлагеновых белков в кости. Всемирная организация здравоохранения определяет остеопороз (у женщин) как плотность минерализации костной ткани на 2,5 стандартных отклонения ниже максимальной костной массы (среднего значения у 30-летних здоровых женщин). Остеопороз чаще всего встречается у женщин после менопаузы, в этом случае он называется постклимактерическим остеопорозом, но он может также развиваться у мужчин и может возникнуть у любого при наличии специфических гормональных нарушений и других хронических заболеваний или в результате применения лекарственных средств, особенно глюкокортикоидов, в этом случае заболевание называется индуцированным стероидами или глюкокортикоидами остеопорозом, и в результате состояний дефицита питательных веществ или других метаболических нарушений, включающих, но без ограничения, гипонатриемию, или как вторичный результат рака. Принимая во внимание его влияние на риск остеопоротического перелома, остеопороз может оказывать значительное влияние на среднюю продолжительность жизни и качество жизни.

Остеопения является состоянием, при котором плотность минерализации костной ткани ниже нормальной. Многие врачи считают, что она является предвестником остеопороза. Конкретнее, остеопению определяют как Т-индекс плотности минерализации костной ткани между -1,0 и -2,5. Кроме того, остеопения может вызываться в необычных условиях, таких как длительный постельный режим или проведение длительного времени в условиях невесомости, например, на околоземной орбите или в космическом полете.

Лежащим в основе механизмом во всех случаях остеопороза является дисбаланс между резорбцией костной ткани и образованием костной ткани. В нормальной кости существует постоянное ремоделирование матрикса кости; вплоть до 10% всей костной массы может подвергаться ремоделированию в любой момент времени. Резорбцию костной ткани осуществляют остеокласты (которые происходят из клеток-предшественников костного мозга). В процессе ремоделирования остеобласты откладывают новую костную ткань.

Тремя основными механизмами, по которым развивается остеопороз, являются недостаточная максимальная костная масса (в костной системе развивается недостаточная масса и крепость во время роста), чрезмерная резорбция костной ткани и недостаточное образование новой костной ткани во время ремоделирования. Взаимодействие этих трех механизмов лежит в основе развития хрупкой костной ткани. Гормональные факторы в большой степени определяют степень резорбции костной ткани; отсутствие эстрогена (например, в результате менопаузы) увеличивает резорбцию костной ткани, а также уменьшает отложение новой костной ткани, которое обычно имеет место в костях, несущих весовую нагрузку. α-Форма рецептора эстрогена, по-видимому, является самой важной в регулировании обновления костной ткани. Помимо эстрогена, метаболизм кальция играет значительную роль в обновлении костной ткани, и недостаток кальция и витамина D приводит к уменьшению отложения костной ткани; кроме того, паращитовидные железы реагируют на низкие уровни кальция секрецией паратгормона, который увеличивает резорбцию костной ткани для обеспечения достаточного уровня кальция в крови.

Степень развития остеопороза можно ограничить с помощью изменений образа жизни и лекарственного средства; у людей с остеопорозом лечение может включать и то, и другое. Изменение образа жизни включает соответствующее сбалансированное питание, недопущение падений и физической нагрузки. Существующее лекарственное средство включает кальций, витамин D, витамин K, бисфосфонаты, Кальцитонин, Терипаратид, Стронция ранелат, замещение гормонов и селективные модуляторы рецепторов эстрогена.

При подтвержденном остеопорозе лекарственные средства в виде бисфосфонатов часто являются терапией первой линии. Чаще всего прописываемыми бисфосфонатами в настоящее время являются натрия алендронат (Fosamax^TM) для перорального применения, ризедронат (Actonel^TM) для перорального применения или этидронат (Didronel^TM) для перорального применения, или ибандронат (Boniva^TM) для перорального применения ежедневно или один раз в месяц, или золендронат (Zometa^TM) для внутривенного введения ежемесячно или ежегодно, или Памидронат (Aredia^TM) для внутривенного введения ежемесячно или раз в 3-6 месяцев. Бисфосфонаты для перорального применения относительно плохо всасываются и должны поэтому приниматься на пустой желудок, за по меньшей мере 30 минут до принятия пищи/питья. Их прием также сопровождается воспалением пищевода, и поэтому они являются плохо переносимыми; прием раз в неделю или месяц уменьшает вероятность воспаления пищевода. Однако перемежающееся введение доз препаратов для внутривенного введения, таких как золендронат, подразумевается в случае редкого, но неприятного заболевания, называемого остеонекрозом челюсти.

Терипаратид имеет ограниченный в отношении эффективности применения для лечения остеопороза период действия, но во многих странах только он разрешен для лечения, если бисфосфонаты были неуспешными в лечении или являются противопоказанными; и молодые пациенты или пациенты, подвергнутые ранее лучевой терапии, или пациенты с болезнью Педжета должны избегать этого лекарственного средства.

Стронция ранелат для перорального применения является альтернативной пероральной терапией, которая, как полагают, стимулирует пролиферацию остеобластов, а также ингибирует пролиферацию остеокластов. Однако он увеличивает риск венозной тромбоэмболии, поэтому он является менее подходящим для пациентов, подверженных риску тромбоза по различным причинам. Также стронций не должен приниматься с пищей или кальцийсодержащими препаратами, поскольку кальций конкурирует со стронцием во время поглощения. Однако важно, что кальций, магний и витамин D в терапевтических количествах должны приниматься ежедневно, но не в то же время, когда принимается стронций.

Эстрогензаместительная терапия остается хорошим лечением для предупреждения остеопороза, но в настоящее время она не является универсально рекомендуемой, кроме случаев, когда существуют также другие показания для ее применения. Существует неопределенность и спор в отношении того, следует ли рекомендовать эстроген женщинам в первое десятилетие после менопаузы.

Поэтому существует потребность в новом лечении для остеопороза и остеопении, которое преодолеет недостатки ранее доступных лечений.

Как ни удивительно, в настоящий момент установлено, что некоторые нафтохиноновые соединения способны ингибировать потерю костной массы и могут обеспечить благоприятное лечение остеопороза и/или остеопении.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где R¹ представляет собой водород, галоген, циано, трифторметил, нитро, -OR^a, SR^a, SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b или углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом;

R² представляет собой, независимо в каждом случае, водород или, более предпочтительно, галоген, циано, трифторметил, нитро, -OR^a, SR^a, SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b или углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом

(например, R¹ или R² представляет собой водород, галоген, циано, трифторметил, нитро, -OR^a, SR^a, SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b или углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом);

R³ представляет собой углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, и замещенную по меньшей мере одним остатком, включающим заместитель -CO₂R^a;

где R^a и R^b представляют собой независимо, в каждом случае, водород или углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом

(например, где R^a и R^b независимо представляют собой водород или углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом);

n равняется 0 или, более предпочтительно, 1, 2, 3 или 4;

или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарству;

предназначенным для получения лекарственного средства для лечения остеопороза или для лечения остеопороза и/или остеопении.

Здесь считается, что ссылка на применение при остеопорозе включает ссылку на остеопению, если не указано или не очевидно противное.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечиваются фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем. В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель для нее, для лечения остеопороза и/или остеопении и для применения в комбинациях, описываемых здесь.

Термин «композиция», например, фармацевтическая композиция, как предполагается, охватывает продукт, включающий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые наполнители), который является частью носителя, а также любой продукт, который является следствием, прямым или непрямым, объединения, комплексирования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или более ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любую композицию, изготовленную посредством смешивания соединения формулы (I), дополнительного активного ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемых наполнителей.

Термин «композиция», например, фармацевтическая композиция, как предполагается, охватывает продукт, включающий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые наполнители), который является частью носителя, а также любой продукт, который является следствием, прямым или непрямым, объединения, комплексирования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или более ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любую композицию, изготовленную посредством смешивания соединения формулы (I), дополнительного активного ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемых наполнителей. Подходящие фармацевтические композиции можно найти, например, в Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995). В случае парентерального введения может использоваться приемлемый для парентерального введения водный раствор, который не содержит пирогенов и имеет необходимый pH, изотоничность и стабильность. Квалифицированному специалисту будут хорошо известны подходящие растворы, вместе с многочисленными способами, описываемыми в литературе. Краткий обзор способов доставки лекарственных средств можно также найти, например, в Langer, Science (1990) 249, 1527.

Здесь считается, что ссылка на соединение формулы (I) включает ссылку на все фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или таутомеры, если только из контекста не является очевидным противное. Соответственно в самом широком аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или таутомеру для применения при лечении, и для производства лекарственных средств для лечения, остеопороза и/или остеопении.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания (например, если имеется замещающая группа -CO₂R^a, присутствующая в R³), или солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические кислоты и органические кислоты (например, в случае, когда основная замещающая группа присутствует в любом из R¹ и R²).

Соли, получаемые из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммонийные соли, соли кальция, меди, железа, лития, магния, калия, натрия, цинка и т.п. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых нетоксичных органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включающие встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, изопропиламин, лизин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и т.п.

Соли, получаемые из кислот, включают соли уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глютаминовой, бромистоводородной, соляной, изэтионовой, молочной, малеиновой, миндальной, метансульфоновой, азотной, памоевой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, пара-толуолсульфоновой кислоты и т.п.

Как указано выше, формулой I также охватываются любые сольваты соединений и их солей. Предпочтительными сольватами являются сольваты, образованные в результате включения в структуру в твердом состоянии (например, кристаллическую структуру) соединений настоящего изобретения молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (называемого ниже сольватирующим растворителем). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты можно приготовить посредством рекристаллизации соединений настоящего изобретения с использованием растворителя или смеси растворителей, содержащих сольватирующий растворитель. Образовался ли сольват в любом конкретном случае, можно определить посредством подвергания кристаллов соединения анализу, используя хорошо известные и стандартные методы, такие как термогравиметрический анализ (TGE), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и рентгеновская кристаллография.

Сольваты могут быть сольватами со стехиометрическим или нестехиометрическим числом сольватации. Особенно предпочтительными сольватами являются гидраты, и примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты и дигидраты.

Ради более подробного обсуждения сольватов и способов, используемых для их приготовления и получения их характеристик, смотрите Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, опубликованный SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.

В объем настоящего изобретения также включено применение пролекарств соединений формулы (I). Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы (I), которые могут легко превращаться in vivo в требуемое соединение. Традиционные процедуры выбора и приготовления подходящих, являющихся пролекарствами производных хорошо известны в данной области техники. Термин «пролекарство» соответствующего соединения формулы I включает любое соединение, которое, после введения (например, перорального или парентерального введения), метаболизируется in vivo с образованием этого соединения в могущем быть обнаруженным экспериментально количестве и в пределах заданного периода времени (например, в интервале между введениями доз, составляющем от 6 до 24 часов (т.е. от одного до четырех раз в день)).

Пролекарства соединений формулы I можно приготовить посредством модифицирования функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, чтобы модификации расщеплялись in vivo, когда такое пролекарство вводят являющемуся млекопитающим субъекту. Модификации обычно успешно выполняют посредством синтеза исходного соединения с замещающей группой пролекарства. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидроксильная группа, аминогруппа, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении формулы I связана с любой группой, которая может расщепляться in vivo с восстановлением свободной гидроксильной, аминогруппы, сульфгидрильной, карбоксильной или карбонильной группы, соответственно.

Примеры пролекарств включают, но без ограничения, сложные эфиры и карбаматы, в образовании которых участвуют гидроксильные функциональные группы, сложные эфиры, в образовании которых участвуют карбоксильные функциональные группы, N-ацильные производные и N-манниховы основания. Общие сведения о пролекарствах можно найти, например, в Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).

В одном аспекте пролекарством не является витамин K. Кроме особо оговоренных случаев, используемый здесь термин «витамин K» относится к витамину K₁ и витамину K₂ вместе и не относится к искусственным аналогам витамина K.

Соединения формулы I могут содержать двойные связи и могут, таким образом, существовать в виде геометрических E- (entgegen) и Z- (zusammen) изомеров, различающихся расположением относительно плоскости каждой отдельной двойной связи. Все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут существовать в виде региоизомеров и могут также проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут, таким образом, проявлять оптическую изомерию и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры можно разделить, используя традиционные методы, например, хроматографию или фракционную кристаллизацию. Различные стереоизомеры можно выделить посредством разделения рацемической или другой смеси соединений, используя традиционные методы, например, фракционную кристаллизацию или ВЭЖХ. Альтернативно, желаемые оптические изомеры можно создать в результате реакции соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не будут приводить к рацемизации или эпимеризации (т.е. методом синтеза в рамках хирального пула), в результате реакции соответствующего исходного материала с хиральным вспомогательным элементом, который можно впоследствии удалить на подходящей стадии, в результате получения производных (т.е. разрешения, включающего динамическое разрешение), например, с использованием гомохиральной кислоты с последующим разделением производных диастереоизомерных форм с помощью традиционного способа, такого как хроматография, или в результате реакции с соответствующим хиральным реагентом или с использованием хирального катализатора, каждая в условиях, известных квалифицированному специалисту. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Соединение формулы (I) или фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), для применения, указанного в вышеотмеченных аспектах настоящего изобретения, можно использовать в способе терапевтического лечения. Таким образом, в соответствии с дальнейшими аспектами настоящего изобретения, обеспечивается способ лечения или предупреждения остеопороза и/или остеопении, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Раскрываемое здесь лечение остеопороза/остеопении включает предотвращение потери костной массы или уменьшение потери костной массы, или стимуляцию роста костной массы, или увеличение плотности кости, а также включает дисфункциональный остеопороз, например, пациентов, подвергающихся длительному постельному режиму, пациентов в условиях пониженной гравитации и пациентов, страдающих параличом нижних конечностей (например, раскрываемое здесь лечение остеопороза/остеопении включает предотвращение потери костной массы, или уменьшение потери костной массы, или стимуляцию роста костной массы, или увеличение плотности кости. Оно включает дисфункциональный остеопороз, например, пациентов, подвергающихся длительному постельному режиму, пациентов в условиях пониженной гравитации и пациентов, страдающих параличом нижних конечностей.)

Таким образом, другой аспект настоящее изобретение относится к следующему.

(a) Соединение формулы (I), определенной выше, или фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), для применения для предотвращения потери костной массы, уменьшения потери костной массы, стимуляции роста костной массы, для вызова увеличения плотности кости и для лечения или предупреждения дисфункционального остеопороза (например, пациентов, подвергающихся длительному постельному режиму, пациентов в условиях пониженной гравитации и пациентов, страдающих параличом нижних конечностей).

(b) Применение соединения формулы (I), определенного выше, или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), для приготовления лекарственного средства для предотвращения потери костной массы, уменьшения потери костной массы, стимуляции роста костной массы, для вызова увеличения плотности кости и для лечения или предупреждения дисфункционального остеопороза (например, пациентов, подвергающихся длительному постельному режиму, пациентов в условиях пониженной гравитации и пациентов, страдающих параличом нижних конечностей).

(c) Способ предотвращения потери костной массы, уменьшения потери костной массы, стимуляции роста костной массы, вызова увеличения плотности кости и лечения или предупреждения дисфункционального остеопороза (например, пациентов, подвергающихся длительному постельному режиму, пациентов в условиях пониженной гравитации и пациентов, страдающих параличом нижних конечностей), включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), для лечения остеопороза, в том числе применению для предотвращения уменьшению плотности кости, применению для приготовления лекарственных средств для таких лечений и к терапевтическим лечениям, при которых соединение настоящего изобретения вводят индивидууму, нуждающемуся в таком лечении.

В одном аспекте соединение формулы (I) или фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I), используют для предупреждения остеопороза посредством предотвращения уменьшения плотности кости и используют при установке профилактических мер. Может также осуществляться лечение пациентов, уже страдающих остеопорозом, для препятствования любому уменьшению плотности кости или его сокращения.

Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения относится к следующему.

(A) Соединение формулы (I), определенное выше, или фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), для применения для предупреждения или лечения остеопороза и/или остеопении у пациента посредством:

(a) предотвращения уменьшения плотности кости у пациента, способного к развитию остеопороза и/или остеопении; или

(b) препятствования любому уменьшению плотности кости или его сокращения у пациента, страдающего остеопорозом и/или остеопенией.

(B) Применение соединения формулы (I), определенного выше, или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения остеопороза и/или остеопении у пациента посредством:

(a) предотвращения уменьшения плотности кости у пациента, способного к развитию остеопороза и/или остеопении; или

(b) препятствования любому уменьшению плотности кости или его сокращения у пациента, страдающего остеопорозом и/или остеопенией.

(C) Способ предупреждения или лечения остеопороза и/или остеопении у пациента посредством:

(a) предотвращения уменьшения плотности кости у пациента, способного к развитию остеопороза и/или остеопении; или

(b) препятствования любому уменьшению плотности кости или его сокращения у пациента, страдающего остеопорозом и/или остеопенией,

включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В одном аспекте применение соединения настоящего изобретения предназначено для индивидуумов, которые имеют пониженные уровни стероидных гормонов, например, пониженные уровни эстрогена у женщин, или пониженные уровни тестостерона у мужчин, или пониженные уровни дегидроэпиандростерона [DHEA], по сравнению с теми, у которых сохраняется нормальная плотность кости. В одном аспекте это женщины в постклимактерический период. В одном аспекте это взрослые старше 50, 55, 60, 65 или старше 70 лет.

Таким образом, используемый здесь термин «пациент, способный к развитию остеопороза и/или остеопении», может относиться к:

(i) пациентам, которые имеют пониженные уровни стероидных гормонов, например, пониженные уровни эстрогена у женщин, или пониженные уровни тестостерона у мужчин, или пониженные уровни дегидроэпиандростерона [DHEA], по сравнению с теми, у которых сохраняется нормальная плотность кости

(ii) являющимся женщинами пациентам в постклимактерический период;

(iii) взрослым пациентам старше 50, 55, 60, 65 или старше 70 лет; и/или

(iv) пациентам, подвергающимся длительному постельному режиму, пациентам в условиях пониженной гравитации и/или пациентам, страдающим параличом нижних конечностей.

Во избежание неясности, в контексте настоящего изобретения термин «лечение» включает ссылки на терапевтическое или паллиативное лечение пациентов, нуждающихся в таком лечении, а также на профилактическое лечение и/или диагностирование пациентов, которые способны к развитию соответствующих болезненных состояний.

Термины «пациент» и «пациенты» включают ссылки на являющихся млекопитающими (например, людьми) пациентов.

Термин «эффективное количество» относится к количеству соединения, которое вызывает терапевтический эффект у подвергаемого лечению пациента (например, достаточному для лечения или предупреждения заболевания). Эффект может быть объективным (т.е. поддающимся измерению с помощью какого-нибудь анализа или маркера) или субъективным (т.е. субъект указывает на эффект или чувствует его).

Используемый здесь термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод (например, бром или, особенно, хлор или фтор).

Используемый здесь термин «углеводород» применительно к любому из R¹, R², R³, R^a и R^b включает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкил, арил, арил-алкил, арил-алкенил и арил-алкинил.

Подходящие алкильные группы включают алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 18 атомов углерода или более предпочтительно от 1 до 9 атомов углерода. Например, типичные примеры могут включать метил или этил, или пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил или т.п. с неразветвленной или разветвленной цепью.

Подходящие алкенильные группы включают алкенильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие от 2 до 18 атомов углерода, и могут включать составляющие в виде винила, аллила или изопрена, 2-, 3- или 4-пентенил, или 2-, 3- или 4-гексенил или т.п. и их изомерные формы. Алкенильные группы, присутствующие в соединениях настоящего изобретения, могут включать одну или более степеней ненасыщенности.

Подходящие алкинильные группы включают алкинильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие от 2 до 18 атомов углерода. Например, типичные примеры могут включать этинильные и пропинильные группы.

Подходящие циклоалкильные группы включают группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропил или циклогексил.

Подходящие арильные группы могут включать ароматические углеводородные системы, имеющие один цикл или два или более конденсированных циклов, такие как фенил или нафтил. Особенно подходящей арильной группой может быть фенил.

Подходящие гетероциклические группы могут включать циклические системы, имеющие 5 или 6 атомов в цикле, из которых по меньшей мере одним атомом в цикле является кислород, сера или азот. Циклические системы могут быть ароматическими или неароматическими. Примеры могут включать пиперазинил, морфолинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил или другие известные гетероциклические системы.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода. Более предпочтительно, когда R¹ представляет собой алкильную группу, включающую алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 18 атомов углерода или более предпочтительно от 1 до 9 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода, например, от 1 до 5 атомов углерода). Особенно предпочтительно, когда R¹ представляет собой метил.

В соответствии с дальнейшим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения n равно 0, или, альтернативно, n равно 4, а R², в каждом случае, представляет собой водород (например, R² представляет собой водород, а n равно 4).

В соответствии с опять же дальнейшим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой углеводородную группу, включающую углеводородную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую вплоть до 18 атомов углерода, предпочтительно соответствующую алкильную или алкенильную группу, замещенную по меньшей мере одним остатком, включающим заместитель -CO₂R^a. Более предпочтительно, когда R³ представляет собой С_1-9 алкил или C_2-9 алкенил, который может иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и замещен по меньшей мере одним остатком, включающим заместитель -CO₂R^a, где R^a является по существу определенным выше. Предпочтительно применительно к R³, R^a представляет собой водород или углеводородную группу, включающую углеводородную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую вплоть до 18 атомов углерода, предпочтительно вплоть до 9 атомов углерода и даже более предпочтительно вплоть до 6 атомов углерода. Предпочтительно R^a представляет собой водород или С_1-6 алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, в частности, метил.

Предпочтительно R³ может быть представлен следующей формулой (II)

где неприсоединенная связь представляет собой точку присоединения структурного фрагмента формулы (II) к остатку соединения формулы (I);

R^a определен выше;

где R^c, R^d и R^e независимо выбирают из водорода или С_1-6 алкила (с неразветвленной или разветвленной цепью);

q равно 1, 2, 3 или 4;

r и s независимо выбирают из 0, 1, 2, 3 или 4;

представляет собой одинарную или двойную связь, и, когда она является двойной связью, R^e не присутствует в вышеприведенной формуле (II).

Предпочтительно формула (II) представляет собой С_4-8 алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью или С_4-8 алкенильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, замещенную -CO₂R^a, где предпочтительно R^a представляет собой водород или С_1-6 алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, в частности, метил (например, R^a, в случае присоединения к R³, представляет собой H или CH₃).

Особенно предпочтительные группы, представленные формулой (II), включают:

-(CH₂)₇CO₂H;

-CH₂CH=C(CH₃)(CH₂)₂CO₂H; и

-CH₂CH=C(CH₃)CO₂H.

В частности, настоящим изобретением обеспечивается одно или более из следующих соединений:

(i) 2,3-диметокси-1,4-нафтохинон (XVI);

(ii) менадион (III);

(iii) KCAT-5C-Me (XIX);

(iv) Na-Хинат-Me (VII);

(v) (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII);

(vi) (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-2-метилбут-2-еновая кислота (XIV); и

(vii) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)октановая кислота (XV),

предназначенным для получения лекарственного средства для лечения остеопороза и/или остеопении или для лечения остеопороза и/или остеопении.

Во избежание неясности, если существует противоречие между конкретным химическим названием и химической структурой, господствует химическая структура.

Особенно предпочтительной для применения в терапии в соответствии с настоящим изобретением, по существу описанного выше, является (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII).

Настоящим изобретением также обеспечиваются новые соединения для применения в терапии в соответствии с настоящим изобретением, по существу описанного выше. В частности, этими новыми соединениями являются (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-2-метилбут-2-еновая кислота (XIV) и 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)октановая кислота (XV).

В одном аспекте применение соединения настоящего изобретения может быть в виде части комбинированной терапии вместе с другим терапевтическим средством. В дальнейшем аспекте применение соединения настоящего изобретения в терапии остеопороза и/или остеопении может быть в виде части комбинированной терапии вместе с другим терапевтическим средством.

Соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с лекарственным средством в виде бисфосфонатов, терипаратидом, стронция ранелатом или эстрогензаместительной терапией, витаминами, минералами или коагулянтами.

Другим терапевтическим средством может быть коагулянт. Он может использоваться особенно, когда соединение настоящего изобретения обладает антикоагулянтной активностью.

Другим терапевтическим средством может быть природный или синтетический витамин K (например, витамин K₃ или, более предпочтительно, витамин K₁, K₂, K₄ или K₅). Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I с коагулянтом, таким как витамин K (например, витамин K₃ или, более предпочтительно, вит