Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms

Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, включающим соединения, к способам получения соединений, и к применению соединений в терапии. Более конкретно, оно относится к определенным соединениям замещенного N-(1Н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, являющимися ингибиторами cFMS, рецепторными тирозинкиназами III типа, которые являются полезными при лечении костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и обезболивании.

Уровень техники

Рецептор макрофагального колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R), рецепторная тирозинкиназа, также известная как cFMS, представляет собой рецептор колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1), также известный как M-CSF. CSF-1 является важным фактором роста костных клеток-предшественников, моноцитов, макрофагов и клеток макрофагальной линии, таких как остеокласты и дендритные клетки. Связывание CSF-1 с внеклеточным доменом cFMS способствует димеризации и транс-автофосфореляции внутриклеточного домена киназы cFMS. После фосфореляции cFMS служит в качестве позиции установки для нескольких цитоплазматических сигнальных молекул, активация которых ведет к новой экспрессии и пролиферации гена. Устойчивая экспрессия cFMS ограничивается моноцитами, тканевыми макрофагами и остеокластами, и поэтому ингибиторы cFMS могут быть полезными при лечении заболеваний, при которых остеокласты, дендритные клетки и макрографы являются патогенными, таких как аутоиммунные/воспалительные заболевания, раковые и костные заболевания.

Кость является динамичной тканью, подвергающейся непрерывному процессу ремодулирования для поддержания прочности и жизнеспособности скелетной структуры. Процесс ремоделирования включает две фазы: фазу остеолиза и фазу остеогенеза. В фазе остеолиза остеокласты распространяются в кости и разрушают ее, выделяя кислоты и энзимы, растворяющие коллаген и минералы. Вследствие этого в кости возникает небольшая каверна. В фазе остеогенеза остеобласты откладывают новый коллаген и новые минералы в каверне. При наличии баланса между фазами остеолиза и остеогенеза изменение массы кости в результате отсутствует. Однако при некоторых заболеваниях фаза остеолиза более активная, чем фаза остеогенеза, что приводит в результате к потере массы кости.

Одной особенно серьезной причиной локального избыточного остеолиза является раковый метастаз кости. Раковые клетки часто выделяют факторы, такие как M-CSF, которые способствуют развитию и активности остеокластов. Когда такие раковые клетки укореняются в кости, они способствуют обширному остеолитическому повреждению, что может привести, например, к разрушению кости и спинальной компрессии. Такой связанный с опухолью остеолиз совпадает со многими типами злокачественных новообразований, включая гемобластозы (например, миелома и лимфома) и солидные опухоли (например, груди, простаты, легких, почек и щитовидной железы). Соответственно, остается необходимость в терапии, которая ослабляет или задерживает осложнения, возникающие при распространении рака в кости.

При распространении избыточного остеолиза в обширной зоне скелетной системы он попадает под общее описание остеопороза. Общие типы остеопороза включают возрастное, постменопаузное, ятрогенное разрежение кости (например, как результат лечения глюкокортикоидами, ароматическими ингибиторами или антиандрогенной терапии), диабет-ассоциированный или дисфункциональный остеопороз. Только в США миллионы людей страдают от заболевания и боли, уродства и слабости, сопровождающих его.

Остеокласты представляют собой многоядерные клетки, происходящие из моноцитарных предшественников и функционирующие под управлением многочисленных цитокинов и факторов роста. Преобразование моноцитарных предшественников в остеокласты является комплексным процессом, требующим присутствия как M-CSF, так и ЛРАЯФ (лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В). Угнетение развития и функционирования остеокластов является требуемым подходом к лечению избыточного остеолиза. Однако доступные в настоящие время препараты для осуществления этого подхода имеют ограниченное применение, и часто вызывают значительные побочные эффекты. Таким образом, остается необходимость эффективного практического лечения состояния избыточного остеолиза.

Макрофаги, относящиеся к остеокластам, играют важную роль в воспалительном заболевании, раковых опухолях и поражении кости. Например, макрофаги, относящиеся к остеокластам, являются основным компонентом реакции клеток-хозяев на раковые клетки и могут способствовать росту опухоли. В частности, макрофаги, так же, как и опухолевые клетки, выделяют M-CSF, ключевой цитокин для развития остеокластов из моноцитарных предшественников. Макрофаги, так же, как и моноциты, и некоторые опухолевые клетки, также выражают рецепторы M-CSF.

Солидные опухоли включают ряд типов клеток, включая макрографы. Эти опухоль-ассоциированные макрофаги (ОАМ), как предполагается, играют ряд ролей, способствуя развитию опухоли и метастазу (Pollard, J.W., Nat. Rev. Cancer, 2004, 4: 71; Lewis, C.E. and Pollard, J.W., Cancer Res., 2006, 66: 605). При попадании в опухолевую среду макрофаги выделяют факторы, способствующие росту и подвижности опухолевых клеток. Развитие и пролиферация моноцитов /макрофагов зависит от сигнального пути CSF-1R и его лиганда CSF-1. Недавние исследования продуктов организма в раковых моделях показали роль М-CSF в способствовании росту опухоли и появлению метастаз (Chitu, V. and Stanley, E.R., Curr. Opin. Immunol., 2006, 18: 39-48; Pollard., J.W., Nature Rev. Cancer, 2004, 80: 59-65; Paulus, P., et al., Cancer Res. 2006, 66: 4349-4356). Поэтому угнетение этого пути могло бы снизить уровни ОАМ, приводя к множественным воздействиям на типы опухолей, в которых макрофаги присутствуют в значительном количестве.

Макрофаги являются также доминирующим источником фактора некроза опухолей (ФНО) и интерлейкина-1 (ИЛ-1) в деструктивном паннусе ревматоидного артрита. ФНО и ИЛ-1 активируют стромальную экспрессию гематопоэтических факторов, включая CSF-1. В свою очередь, CSF-1 привлекает моноциты и способствует выживанию, функциональной активации и, в некоторых случаях, пролиферации макрофагов. Таким образом, ФНО и CSF-1 взаимодействуют в цикле сохранения, что приводит к воспалению и разрушению суставов.

Количество макрофагов также повышается в атеросклеротической бляшке (Arch. Pathol. Lab. Med. 1985, 109: 445-449), где они, как предполагается, способствуют прогрессированию заболевания.

Также предполагается, что механизмы воспаления играют важную роль в гипералгезии, возникающей в результате травмы нерва. Повреждение нерва может стимулировать инфильтрацию макрофагов и повысить количество активированных Т-клеток (Abbadie, С., 2005, Trends Immunol. 26 (1): 529-534). При этих условиях нейровоспалительная и иммунная реакции способствуют развитию и сохранению болевых приступов, указывающих на первоначальное повреждение. Роль циркулирующих моноцитов/макрофагов в развитии нейропатической гиперальгезии и уоллеровского перерождения нерва вследствие частичного повреждения нерва была подтверждена на животной модели (Liu et al., Pain, 2000, 86: 25-32), в которой макрофаги были исключены после лигирования седалищного нерва. В этом исследовании лечение крыс с поврежденным нервом посредством включенного в липосомы Cl₂MDP (ДХМДФ) (дихлорметилена дифосфонат), который, как сообщалось, эффективно снизил количество макрофагов на участке транзакции нерва, смягчило термическую гипералгезию и снизило перерождение как миелинизированных. так и немиелинизированных аксонов. Кроме того, во многих случаях нейропатическая боль ассоциируется с воспалением нерва (неврит) при отсутствии травмы нерва. Основываясь на животной модели неврита (Tal M., Curr. Rev. Pain 1999, 3 (6): 440-446), было предположено, что некоторые цитокины играют определенную роль в ноцицепции и гипералгезии, вызывая периферийную сенсибилизацию, при которой травмы и классическое воспаление тканей не наблюдаются. Таким образом, исключение макрофагов при введении ингибитора cFMS могло бы иметь клинический потенциал в лечении или предотвращении нейропатической боли, являющейся результатом травмы нерва или при отсутствии травмы нерва.

Известно несколько классов низкомолекулярных ингибиторов cFMS, которые являются полезными при лечении раковых, аутоиммунных и воспалительных заболеваний (Huang, H. et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 1081-1099; Scott, DA. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2009, 19, 697-700).

Раскрытие изобретения

Было выявлено, что определенные соединения замещенного N-(1Н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида являются ингибиторами cFMS и полезны при лечении заболеваний, чувствительных к рецепторным тирозинкиназам III типа, таким как cFMS.

Соответственно, в одном варианте воплощения настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с общей формулой I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определяются в этом описании.

В другом аспекте изобретения предложены фармацевтические композиции, включающие соединения в соответствии с формулой I и носитель, разбавитель или наполнитель.

В другом аспекте изобретения предложен способ ингибирования рецепторных тирозинкиназ типа III, таких как cFMS, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения в соответствии с формулой I.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или обезболивания у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения предложено применение соединения в соответствии с формулой I в производстве медикаментов для лечения костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или обезболивания у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения предложено применение соединения в соответствии с формулой I для лечения костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или обезболивания у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте предложены промежуточные продукты для получения соединений в соответствии с формулой I. В одном варианте воплощения определенные соединения в соответствии с формулой I могут использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений в соответствии с формулой I.

Другой аспект включает способы получения, способы выделения и способы очистки соединений, рассматриваемых в этом описании.

Осуществление изобретения

Соответственно, в одном варианте воплощения настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с общей формулой I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R¹ представляет собой hetAr¹CH₂, hetAr²CH₂, (3-6Cциклоалкил)-СН₂-, тетрагидропиранил CH₂-, бензил, который необязательно замещается (1-4С)алкокси или N-(1-3Cалкил)пиридинонил-СН₂-, который необязательно замещается одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetAr¹ представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, hetCyc¹, hetCyc'-CH₂-, амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc²O-hetCyc^2a(1-2C)алкокси и ОН;

hetCyc¹ представляет собой 6-членный гетероцикл, имеющий 1-2 атома N в кольце и замещаемый необязательно NH₂;

hetCyc² и hetCyc^2a представляют собой независимо 5-6-членные гетероциклы, имеющие 1-2 атома N в кольце и замещаемые необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, ОН, и галогена;

hetAr² представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2-3 гетероатома, выбранные независимо из N, S и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (2-4С)гидроксиалкила, (3-4С)дигидроксиалкила, (3-6Cциклоалкила)CH₂-, hetCyc³, hetCyc^3a(1-2C)алкила, и бензила, замещаемого необязательно (1-4С)алкокси;

hetCyc³ и hetCyc^3a представляют собой независимо 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно галогеном;

R² представляет собой (2-4С)алкил, циклопропил, OMe, I или Br;

R³ представляет собой Н или Cl;

R⁴ представляет собой Н или CN;

R⁵ представляет собой Н, галоген, ОН, hetAr³, hetAr⁴, N-(1-3C алкил)пиридинон, hetAr⁵, hetCyc⁴, hetCyc⁵C(=О)-, hetCyc⁶(1-4Cалкил)-, hetCyc⁷(1-4C)алкокси, (hetCyc⁸)-О-, hetCyc⁹(1-4C)алкокси, (1-3Cалкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкокси, дигидрокси(2-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](1-4С)алкокси, [(1-4Cалкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, (1-4Cалкил)C(=О)NH(2-4С)алкилтио-, (1-4Cалкил)OC(=O)-, (1-4Cалкил)С(=O)-, гидрокси(1-4С)алкил, [гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкил, [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкил, [ди(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкил, R'R”NC(=O)-, 1-6Cалкилтио, бензилокси, [гидрокси(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси или [(2-4Cалкенилокси)(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси;

hetAr³ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранные независимо из N, S и О, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и [ди(1-3Cалкил)амино] CH₂-;

hetAr⁴ представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetAr⁵ представляет собой 9-членное частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 3 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetCyc⁴ представляет собой 5-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, и, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила, ОН и оксо;

hetCyc⁵ представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetCyc⁶ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси и галогена;

hetCyc⁷ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома в кольце, выбранные независимо из N, О и S, где один из атомов азота указанного кольца необязательно окислен до N(O), и где атом S указанного кольца необязательно окислен до SO или SO₂, где hetCyc⁷ замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкилOC(=O)-, (1-4C)алкокси, OH и галогена;

hetCyc⁸ представляет собой 4-6-членный гетероцикл, имеющий один или два атома N в кольце и замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и ОН;

hetCyc⁹ представляет собой мостиковое 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 2 гетероатома в кольце, выбранные из атомов N и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно (1-6С)алкилом;

R' представляет собой Н или (1-4С)алкил;

R” представляет собой (1-4С)алкил, hetCyc¹⁰-, амино(1-4С)алкил или [ди(1-4Cалкил)амино](1-4Cалкил); и

hetCyc¹⁰ представляет собой 5-членный гетероцикл, имеющий атомы N в кольце и замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила.

В одном варианте воплощения формула I соединения включает соединения, где:

R¹ представляет собой hetAr¹CH₂-, hetAr²H₂-, (3-6Cциклоалкил)-СН₂-, тетрагидропиранилCH₂-, бензил, который замещается необязательно (1-4С)алкокси, или N-(1-3Cалкил)пиридинонил-СН₂-, который замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetAr¹ представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, hetCyc¹, hеtCyc¹-CH₂-, амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc²O- и hetCyc^2a(1-2С)алкокси;

hetCyc¹ представляет собой 6-членный гетероцикл, имеющий 1-2 атома N в кольце и замещаемый необязательно NH₂;

hetCyc² и hetCyc^2a представляют собой независимо 5-6 членные гетероциклы, имеющие 1-2 атома N в кольце и замещаемые необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, ОН и галогена;

hetAr² представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2-3 гетероатома в кольце, выбранные независимо из N, S и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (2-4С)гидроксиалкила, (3-4С)дигидроксиалкила, (3-6Cциклоалкил)CH₂-, hetCyc³, hetCyc^3a(1-2C)алкила, и бензила, замещаемого необязательно (1-4С)алкокси;

hetCyc³ и hetCyc^3a представляют собой независимо 6-членные гетероциклы, имеющие 1-2 атома N в кольце и замещаемые необязательно галогеном;

R² представляет собой (2-4С)алкил, циклопропил, ОМе, I или Br;

R³ представляет собой Н или Cl;

R⁴ представляет собой Н или CN;

R⁵ представляет собой Н, F, ОН, hetAr³, hetAr⁴, N-(1-3Cалкил)пиридинон, hetAr⁵, hetCyc⁴, hetCyc⁵C(=O)-, hetCyc⁶(1-4Cалкил)-, hetCyc⁷(1-4C)алкокси, (hetCyc⁸)-O-, hetCyc⁹(1-4С)алкокси, (1-3Cалкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкокси, дигидрокси(2-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](1-4С)алкокси, [(1-4Cалкокси)карбониламид]дифторо(1-4С)алкокси, (1-4Cалкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио-, (1-4Cалкил)OC(=O)-, (1-4Cалкил)С(=O)-, гидрокси(1-4С)алкил, [гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкил, [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкил, [ди(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкил, или R'R”NC(=O)-;

hetAr³ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома в кольце, выбранные независимо из N, О и S, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и [ди(1-3Cалкил)амино]CH₂-;

hetAr⁴ представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetAr⁵ представляет собой 9-членное частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 3 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetCyc⁴ представляет собой 5-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома в кольце, выбранные из N и О, и, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила, ОН и оксо;

hetCyc⁵ представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetCyc⁶ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси и галогена;

hetCyc⁷ представляет собой 4-6-членный гетероцикл, имеющий 1-2 гетероатома в кольце, выбранные независимо из N, О и S, где один из атомов азота указанного кольца необязательно окислен до N(O), и где атом S указанного кольца необязательно окислен до SO или SO₂, где hetCyc⁷ замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкилOC(=O)-, (1-4С)алкокси, OH и F;

hetCyc⁸ представляет собой 4-6-членный гетероцикл, имеющий один или два атома N в кольце и замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и ОН;

hetCyc⁹ представляет собой мостиковое 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два гетероатома в кольце, выбранные из N или О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно (1-6С)алкилом;

R' представляет собой Н или (1-4С)алкил;

R” представляет собой (1-4С)алкил, hetCyc¹⁰-, амино(1-4С)алкил, или [ди(1-4Cалкил)амино](1-4Cалкил); и

hetCyc¹⁰ представляет собой 5-членный гетероцикл, имеющий атом N в кольце и замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила.

Соединения в соответствии с формулой I представляют собой ингибиторы рецепторных тирозинкиназ типа III, таких как cFMS, и являются полезными при лечении костных заболеваний, включая ресорбцию кости, рак, аутоиммунные нарушения, воспалительные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания.

В одном варианте воплощения R¹ представляет собой hetAr¹CH₂- или hetAr¹CH₂-.

В одном варианте воплощения R¹ представляет собой hetAr¹CH₂-, где hetAr¹ представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, hetCyc¹, hetCyc¹-CH₂-, амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc²O-, hetCyc²(1-2C)алкокси и OH.

В одном варианте воплощения R¹ представляет собой hetAr¹CH₂-, где hetAr¹ представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, hetCyc¹, hetCyc¹-CH₂-, амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc²O- и hetCyc²(1-2C)алкокси.

Конкретные примеры замещающих групп (1-6С)алкил для hetAr¹ включают (1-4С)алкиловые замещающие группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил.

Конкретные примеры замещающих групп (1-4С)алкокси для hetAr¹ включают метоксильные и этоксильные группы.

Конкретный пример замещающего галогена для hetAr¹ включает фтор.

Примеры замещающих групп hetCyc¹ и hetCyc¹CH₂- для hetAr¹ включают пиперидинил, пиперазинил, пиперидинилметил и пиперазинилметил, которые замещаются необязательно NH₂. Конкретные примеры включают пиперазин-1-ил, 4-аминопиперидин-1-ил и пиперазин-1-ил-метил.

Примеры замещающих групп амино(2-4С)алкокси для hetAr¹ включают группы, где один из атомов углерода части (2-4С)алкокси замещается аминогруппой. Конкретные примеры включают NH₂CH₂CH₂O- и NH₂CH₂CH₂CH₂O-.

Примеры замещающих групп [ди(1-3Cалкил)амино](2-4С)алкокси для hetAr¹ включают группы, где один из атомов углерода части (2-4С)алкокси замещается группой ди(1-3Cалкил)амино, такой как диметиламиногруппа. Примеры включают Me₂NCH₂CH₂O- и Me₂NCH₂CH₂CH₂O-.

Примеры замещающих групп дигидрокси(3-4С)алкокси для hetAr¹ включают насыщенные линейные или с разветвленной цепью одновалентные алкоксильные радикалы от трех до четырех атомов углерода, соответственно, где два из атомов водорода замещаются группой ОН, при условии, что две группы ОН не присоединены к одному атому углерода. Конкретный пример включает HOCH₂CH(OH)CH₂O-.

Примеры замещающих групп hetCyc²O- и hetCyC^2a(1-2C)алкокси для hetAr¹ включают группы пирролидинокси, пиперидинилокси, пирролидинилметокси, пиперидинилметокси, пиперазинилметокси, пирролидинилэтокси, пиперидинилэтокси, пиперазинилэтокси, где части hetCyc² и hetCyc^2a замещаются необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, галогена и ОН. В определенных вариантах воплощения hetCyc² и hetCyc^2a замещаются необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из метила, фтора и ОН, например, одной или двумя из указанных замещающих групп. Конкретные примеры hetCyc²O- и hetCyc^2a(1-2C)алкокси включают пиперидин-4-илокси, (4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси, пирролидин-3-илокси, (N-метил-3-гидрокси-пирролидин-2-ил)метокси, (3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси и 3-фторпиперидин-4-илокси.

В определенных вариантах воплощения R¹ представляет собой hetAr¹CH₂-, где hetAr¹ представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, метокси, этокси, фторовых групп, пиперазинила, пиперазинилметила, аминопиперидинила, аминопропокси, аминоэтокси, диметиламинопропокси, 2,3-дигидроксипропокси, пиперидин-4-илокси, (4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси, пирролидин-3-илокси, (N-метил-3-гидрокси-пирролидин-2-ил)метокси, (3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси, 3-фторпиперидин-4-илокси и гидрокси. В определенных вариантах воплощения hetAr¹ замещается необязательно одной или двумя из указанных замещающих групп.

В определенных вариантах воплощения R¹ представляет собой hetAr¹CH₂-, где hetAr¹ представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, метокси, этокси, фторовых групп, пиперазинила, пиперазинилметила, аминопиперидинула, аминопропокси, аминоэтокси, диметиламинопропокси, 2,3-дигидроксипропокси, пиперидин-4-илокси, (4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси, пирролидин-3-илокси, (N-метил-3-гидрокси-пиролидин-2-ил)метокси, (3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси и 3-фторпиперидин-4-илокси. В определенных вариантах воплощения hetAr¹ замещается необязательно одной или двумя из указанных замещающих групп.

Конкретные примеры R¹, представленной hetAr¹CH₂-, включают структуры:

В одном варианте воплощения R¹ представляет собой hetAr²CH₂-, где hetAr² представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2-3 гетероатома в кольце, выбранные независимо из N, S и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (2-4С)гидроксиалкила, (3-4С)дигидроксиалкила, (3-6Cциклоалкил)CH₂-, hetCyc³, hetCyc³(1-2С)алкила и бензила, замещаемого необязательно (1-4С)алкокси.

Конкретные примеры колец hetAr² включают тиазолил, пиразолил, тиадиазолил и оксазолил.

Примеры замещающих групп (1-6С)алкила для hetAr² включают группы (1-4С)алкила, например, метил, этил, пропил и изопропил.

Примером замещающей группы (2-4С)гидроксиалкила для hetAr² является HOCH₂CH₂-.

Примером замещающей группы (3-4С)дигидроксиалкила для hetAr² является HOCH₂CH(OH)CH₂-.

Примером замещающей группы (3-6Сциклоалкил)CH₂- для hetAr² является циклопропилметил.

Примеры замещающих групп hetCyc³ и hetCyc^3a(1-2C)алкила для hetAr² включают пиперидинил, пиперидинилэтил и пиперазинилэтил, где гетероциклическая часть замещается необязательно галогеном, например, фотором. Конкретные примеры включают 2-пиперазинилэтил и 3-фторпиперидин-4-ил.

Примеры бензиловых замещающих групп, замещаемых необязательно (1-4С)алкокси включают метокси-замещенные бензиловые группы, такие как 4-метоксибензил.

В одном варианте воплощения hetAr² замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, 2-гидроксиэтила, 2,3-дигидроксипропила, 2-пиперазинилэтила, циклопропилметила, 2-гидроксиэтила, 3-фторпиперидин- 4-ил и 4-метоксибензила.

Конкретные примеры R¹, представленной hetAr²CH₂-, включают структуры:

В одном варианте воплощения R¹ представляет собой (3-6Cциклоалкил)-CH₂-, тетрагидропиранилСН₂- или бензил, замещаемый необязательно (1-4С)алкокси.

В одном варианте воплощения R¹ представляет собой (3-6Cциклоалкил)-CH₂-. Конкретный пример включает циклопропилметил.

В одном варианте воплощения R¹ представляет собой тетрагидропиранил-CH₂-. Примеры включают структуры:

.

В одном варианте воплощения R¹ представляет собой бензил, замещаемый необязательно (1-4Cалкокси). Примеры групп алкокси включают метокси и этокси.

Конкретные примеры R¹ включают бензил и 4-метоксибензил.

В одном варианте воплощения R¹ представляет собой N-(1-3Cалкил)пиридинонил-CH₂-, замещаемый необязательно замещающей группой, выбранной из (1-6С)алкила. Примеры замещаемых групп включают группы (1-4С)алкила, такие как метил и этил. Конкретные примеры R¹ включают структуры:

В одном варианте воплощения R⁵ представляет собой галоген.

В одном варианте воплощения R⁵ представляет собой F, Cl или Br.

В одном варианте воплощения R⁵ выбирается из Н, F, Cl, Br и ОН.

В одном варианте воплощения R⁵ выбирается из Н, F и ОН.

В одном варианте воплощения R⁵ представляет собой Н.

В одном варианте воплощения R⁵ представляет собой F.

В одном варианте воплощения R⁵ представляет собой ОН.

В одном варианте воплощения R⁵ выбирается из hetAr³, hetAr⁴, N-(1-3Cалкил)пиридинона и hetAr.

В одном варианте воплощения R⁵ представляет собой hetAr³, где hetAr³ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранные независимо из N, О и S, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и [ди(1-3Cалкил)амино]CH₂. В одном варианте воплощения, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом азота. В вариантах воплощения, где, по меньшей мере, один из гетероатомов указанного кольца является атомом азота, hetAr³ может быть азотосодержащим радикалом (где hetAr³ связан с кольцом имидазопиридина в формуле I через атом азота hetAr³) или с углеродным радикалом (где hetAr³ связан с кольцом имидазопиридина в формуле I через атом углерода hetAr³). Примеры hetAr³ включают кольца пиразолила, триазолила, тиадиазолила, оксадиазолила и фуранила, замещаемые необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и [ди(1-3Cалкил)амино]CH₂. В определенных вариантах воплощения hetCyc³ замещается необязательно одной или двумя из указанных групп. В определенных вариантах воплощения hetAr³ замещается необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила и Me₂NCH₂. Конкретные примеры R⁵, представленной hetAr³, включают структуры:

В одном варианте воплощения R⁵ представляет собой hetAr⁴. Пример hetAr⁴ включает кольца пиримидила и пиридила, замещаемые необязательно замещающей группой, выбранной из (1-6Cалкил), например, (1-4С)алкила, например, метила или этила. Конкретные примеры R⁵, представленной hetAr⁴, включает структуры:

В одном варианте воплощения R⁵ представляет собой N-(1-3Cалкил)пиридинон. Конкретный пример включает собой N-метилпиридинон, который может быть представлен структурой:

В одном варианте воплощения R⁵ представляет собой hetAr⁵. Примеры hetAr⁵ включают 5-членное гетероарильное кольцо, связанное с 6-членным гетероциклическим кольцом, где одно или оба из указанных колец замещаются необязательно группой, выбранной независимо из (1-6С алкил). Конкретные примеры включают кольца 5,6,7,8-тетрагидроимидазопиразина,