Терапевтический агент (y-39983) против корнеальной эндотелиальной дисфункции

Терапевтический агент (y-39983) против корнеальной эндотелиальной дисфункции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к терапевтическому агенту против корнеальной эндотелиальной дисфункции. В частности, терапевтический агент против корнеальной эндотелиальной дисфункции по настоящему изобретению используют для заживления повреждения корнеального эндотелия или адгезии, поддерживания или консервирования корнеальных эндотелиальных клеток.

Уровень техники

Визуальная информация распознается, когда свет, который поступает из роговицы (прозрачной ткани в передней части глазного яблока), достигает сетчатки, возбуждая нейронные клетки сетчатки, и возникающие электрические сигналы передаются в церебральный визуальный кортекс через зрительный нерв. Чтобы иметь хорошую остроту зрения, роговица должна быть прозрачной. Прозрачность роговицы поддерживается посредством поддерживания гомеостаза 3-слойной структуры из корнеального эпителия, стромы и эндотелия. Среди них корнеальные эндотелиальные клетки поддерживают содержание воды роговицы на постоянном уровне и представляют собой важные клетки, которые поддерживают прозрачность роговицы.

Однако корнеальные эндотелиальные клетки человека имеют плохую пролиферативную способность in vivo и страдают от необратимых функциональных расстройств корнеального эндотелия из-за заболеваний, травм и повреждений при офтальмологических хирургических операциях.

Сообщалось, что в культивируемых корнеальных эндотелиальных клетках Y-27632, который представляет собой селективный ингибитор Rho-киназы (ROCK), оказывает стимулирующее воздействие на адгезию клеток (непатентный документ 1). В дополнение к этому сообщается, что инстилляция 10 мМ Y-27632 способствует заживлению повреждений корнеального эндотелия на модели кролика заживления повреждений корнеального эндотелия (непатентный документ 2).

Относительно для Y-27632 и Fasudil, которые представляют собой ингибиторы Rho-киназы, сообщается о воздействиях in vitro, таких как

1) культивирование корнеальных эндотелиальных клеток (кролик, обезьяна и тому подобное),

2) стимулирование адгезии клеток для культивируемых корнеальных эндотелиальных клеток обезьяны,

3) стимулирование клеточного цикла в культивируемых корнеальных эндотелиальных клетках обезьяны,

4) подавление апоптоза в культивируемых корнеальных эндотелиальных клетках обезьяны и

5) возможное применение культивируемых корнеальных эндотелиальных клеток при лечении заболеваний, требующих корнеальной эндотелиальной кератопластики (патентный документ 1).

Патентный документ 1 не описывает действия in vivo Y-27632 и Fasudil. В дополнение к этому, не рассматривается влияние ингибиторов Rho-киназы, иных, чем Y-27632 и Fasudil, на корнеальные эндотелиальные клетки.

Патент документ 1: WO 2009/028631

Непатентный документ 1: Okumura N, et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009, 50(8) p.3680-7

Непатентный документ 2: Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009, 50: E-Abstract 1817.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является создание средств для эффективного и удобного лечения заболеваний, при которых повреждаются корнеальные эндотелиальные клетки с плохой пролиферативной способностью in vivo.

Решение проблемы

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с точки зрения упомянутых выше проблем и обнаружили, что конкретное соединение в ингибиторах Rho-киназы может лечить корнеальное эндотелиальное повреждение при малой дозе или низкой концентрации. В дополнение к этому, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение может показывать значительное воздействие заживления повреждений, даже когда вводится при заметно более низкой концентрации, чем обычные ингибиторы Rho-киназы, в организм с помощью местной инстилляции через корнеальный эпителий, и успешно использовали соединение для импланта для корнеальной эндотелиальной кератопластики, корнеального эндотелиального препарата и тому подобное, что привело к завершению настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение представляет собой следующее.

[1] Терапевтический агент против корнеальной эндотелиальной дисфункции, содержащий соединение, представленное следующей формулой (1):

,

где Ra имеет формулу (2):

,

где R¹ представляет собой атом водорода, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, который необязательно имеет заместитель на кольце, или группу формулы (3):

,

где R⁶ представляет собой атом водорода, алкил или группу формулы: -NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой атом водорода, алкил, аралкил или фенил, и R⁷ представляет собой атом водорода, алкил, аралкил, фенил, нитро или циано, или R⁶ и R⁷ в сочетании образуют гетероцикл, необязательно имеющий атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота в кольце, дополнительно;

R² представляет собой атом водорода, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, который необязательно имеет заместитель на кольце; или

R¹ и R² в сочетании образуют, вместе с соседним атомом азота, гетероцикл, необязательно имеющий атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота в кольце, дополнительно;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой атом водорода, алкил, аралкил, атом галогена, нитро, амино, алкиламино, ациламино, гидрокси, алкокси, аралкилокси, циано, ацил, меркапто, алкилтио, аралкилтио, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил или азид;

A представляет собой группу формулы (4):

,

где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой атом водорода, алкил, галогеналкил, аралкил, гидроксиалкил, карбокси или алкоксикарбонил, или

R¹⁰ и R¹¹ в сочетании образуют циклоалкил, и l, m и n, каждый, представляют собой 0 или целое число 1-3;

Rb представляет собой атом водорода или алкил; и

Rc представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, содержащий атом азота,

или их фармакологически приемлемую соль (далее упоминается как соединение (1)) в качестве активного ингредиента.

[2] Терапевтический агент из указанного выше пункта [1], где указанная выше корнеальная эндотелиальная дисфункция представляет собой буллезную кератопатию или корнеальный эндотелиит.

[3] Терапевтический агент из указанного выше пункта [1] или [2], который представляет собой глазные капли.

[4] Терапевтический агент из любого из указанных выше пунктов [1]-[3], где указанное выше соединение (1) представляет собой (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид (далее упоминается как соединение (Ia)).

[5] Агент для стимулирования адгезии корнеальных эндотелиальных клеток, содержащий соединение (1).

[6] Агент из указанного выше пункта [5], где указанное выше соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[7] Среда для культивирования корнеальных эндотелиальных клеток, содержащая соединение (1).

[8] Среда для культивирования из указанного выше пункта [7], где указанное выше соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[9] Раствор для хранения роговицы, содержащий соединение (1).

[10] Раствор для хранения роговицы из указанного выше пункта [9], где указанное выше соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[11] Имплант для корнеальной эндотелиальной кератопластики, содержащий

A) корнеальные эндотелиальные клетки,

B) каркас и

C) соединение (1).

[12] Имплант из указанного выше пункта [11], где указанные выше корнеальные эндотелиальные клетки получают от людей.

[13] Имплант из указанного выше пункта [11] или [12], где указанное выше соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[14] Способ получения корнеального эндотелиального препарата, включающий стадию культивирования корнеальных эндотелиальных клеток с использованием среды для культивирования, содержащей соединение (1).

[15] Способ получения из указанного выше пункта [14], где указанные выше корнеальные эндотелиальные клетки получают от людей.

[16] Способ получения из указанного выше пункта [14] или [15], где указанное выше соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[17] Способ лечения корнеальной эндотелиальной дисфункции, включающий стадию получения корнеального эндотелиального препарата и/или импланта для корнеальной эндотелиальной кератопластики, каждый из них содержит соединение (1), и стадию трансплантации препарата и/или импланта субъекту, нуждающемуся в кератопластике.

[18] Способ лечения из указанного выше пункта [17], где указанные выше корнеальные эндотелиальные клетки получают от людей.

[19] Способ лечения из указанного выше пункта [17] или [18], где указанная выше корнеальная эндотелиальная дисфункция представляет собой буллезную кератопатию, отёк роговой оболочки глаза или бельмо роговицы.

[20] Способ лечения из любого указанного выше [17]-[19], где указанное выше соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[21] Способ лечения корнеальной эндотелиальной дисфункции, включающий стадию введения эффективного количества соединения (1) и корнеальных эндотелиальных клеток субъекту, нуждающемуся в заживлении корнеальных эндотелиальных повреждений.

[22] Способ лечения из указанного выше пункта [21], где указанная выше корнеальная эндотелиальная дисфункция представляет собой буллезную кератопатию или корнеальный эндотелиит.

[23] Способ лечения из указанного выше пункта [21] или [22], где указанная выше стадия введения представляет собой местную инстилляцию.

[24] Способ лечения из любого указанного выше [21]-[23], где указанное выше соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[25] Применение соединения (1) для получения терапевтического агента против корнеальной эндотелиальной дисфункции.

[26] Применение из указанного выше пункта [25], где указанный выше терапевтический агент представляет собой глазные капли.

[27] Применение соединения (1) для получения агента для стимулирования адгезии корнеальных эндотелиальных клеток.

[28] Применение соединения (1) для получения среды для культивирования для корнеальных эндотелиальных клеток.

[29] Применение

A) корнеальных эндотелиальных клеток,

B) каркаса и

C) соединения (1)

для получения импланта для корнеальной эндотелиальной кератопластики.

[30] Применение из указанного выше пункта [29], где указанные выше корнеальные эндотелиальные клетки получают от людей.

[31] Применение из любого из указанных выше пунктов [25]-[30], где указанное выше соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[32] Корнеальный эндотелиальный препарат, который получают с помощью способа получения из любого указанного выше [14]-[16].

[33] Раствор для интраокулярной ирригации, содержащий соединение (1).

[34] Раствор для интраокулярной ирригации из указанного выше пункта [33], где указанное выше соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[35] Супрессор апоптоза, содержащий соединение (1).

[36] Супрессор апоптоза из указанного выше пункта [35], где указанное выше соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[37] Набор для лечения корнеальной эндотелиальной дисфункции, содержащий соединение (1), корнеальные эндотелиальные клетки и инструкции.

[38] Набор из указанного выше пункта [37], где указанные выше корнеальные эндотелиальные клетки являются замороженными.

[39] Набор из указанных выше пунктов [37] или [38], где указанное выше соединение (1) содержат в промывочном растворе, среде для культивирования или в растворе для суспендирования клеток.

[40] Набор из любого из указанных выше пунктов [37]-[39], где соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[41] Корнеальный эндотелиальный препарат, содержащий соединение (1) и корнеальные эндотелиальные клетки.

[42] Корнеальный эндотелиальный препарат из указанного выше пункта [41], где указанное выше соединение (1) представляет собой соединение (Ia).

[43] Соединение (1) для лечения корнеальной эндотелиальной дисфункции.

[44] Соединение (Ia) для лечения корнеальной эндотелиальной дисфункции.

Преимущественные воздействия изобретения

Терапевтический агент против корнеальной эндотелиальной дисфункции по настоящему изобретению содержит соединение (1), предпочтительно соединение (Ia), в качестве активного ингредиента. В результате может быть получен эффективный и удобный способ лечения или профилактики заболевания с расстройством корнеальных эндотелиальных клеток, то есть заболевания, связанного с корнеальной эндотелиальной дисфункцией (например, буллезной кератопатии, корнеального эндотелиита и тому подобное). Соединение (Ia), которое должно содержаться в терапевтическом агенте против корнеальной эндотелиальной дисфункции по настоящему изобретению, может демонстрировать эффективность даже при низкой концентрации примерно 1/30 - 1/10 Y-27632 в случае местной инстилляции. Таким образом, даже дозированная форма типа местной инстилляции, как ожидается, должна достигать корнеального эндотелия через корнеальный эпителий и сохранять свое действие. Использование терапевтического агента против корнеальной эндотелиальной дисфункции по настоящему изобретению может обеспечить расширение возможностей способов введения и превосходное лечение в виде вещества длительного действия.

Агент для стимулирования адгезии корнеальных эндотелиальных клеток по настоящему изобретению является пригодным в качестве агента для защиты корнеального эндотелия при профилактике или лечении заболевания, сопровождаемого корнеальной эндотелиальной дисфункцией. Кроме того, агент для стимулирования адгезии корнеальных эндотелиальных клеток по настоящему изобретению может быть использован в качестве агента для защиты корнеального эндотелия при профилактике или лечении корнеальной эндотелиальной дисфункции, связанной с интраокулярной хирургической операцией, такой как операция при катаракте, операция на стекловидном теле и тому подобное, при корнеальной эндотелиальной дисфункции, вызываемой повышением внутриглазного давления (в частности, при обострении глаукомы), или при корнеальной эндотелиальной дисфункции, вызываемой недостатком кислорода из-за ношения контактных линз. Поскольку среда для культивирования по настоящему изобретению содержит соединение (1), предпочтительно соединение (Ia), корнеальные эндотелиальные клетки могут хорошо культивироваться, поддерживаться или консервироваться, и становится возможным стабильное получение, поддержание или консервирование корнеального эндотелиального препарата.

Имплант для корнеальной эндотелиальной кератопластики по настоящему изобретению может, например, иметь форму листа корнеального эндотелия in vitro и может доставляться для корнеальной эндотелиальной кератопластики вместе с корнеальными эндотелиальными клетками и их каркасом для них, в виде импланта для корнеальной эндотелиальной кератопластики. Имплант для корнеальной эндотелиальной кератопластики по настоящему изобретению имеет характеристику интравитального слоя корнеальных эндотелиальных клеток и, как ожидается, должен улучшить долю приживаемости импланта.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает изображения, окрашенные в красный цвет ализарином, показывающие воздействие различных соединений на корнеальные эндотелиальные повреждения для модели кролика корнеального эндотелиального повреждения. Местная инстилляция отрицательного контроля (PBS): Фиг.1a, 10 мМ Y-27632: Фиг.1B, 10 мМ Fasudil: Фиг.1C, 0,32 мМ соединение (I): Фиг.1D и 0,95 мМ соединение (I): Фиг.1E.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий воздействие местной инстилляции соединения (I) на модели кролика корнеального эндотелиального повреждения, где вертикальная ось показывает площадь дефективного корнеального эндотелия.

Фиг.3 показывает влияние соединения (I) на морфологию культивируемых корнеальных эндотелиальных клеток (один день после высеивания).

Фиг.4 показывает влияние соединения (I) на морфологию культивируемых корнеальных эндотелиальных клеток (3 дня после высеивания).

Фиг.5 показывает влияние соединения (I) на морфологию культивируемых корнеальных эндотелиальных клеток (5 дней после высеивания).

Фиг.6 показывает влияние соединения (I) на морфологию культивируемых корнеальных эндотелиальных клеток (7 дней после высеивания).

Фиг.7 показывает влияние соединения (I) на морфологию культивируемых корнеальных эндотелиальных клеток (14 дней после высеивания).

Фиг.8 показывает изменения ширины повреждения корнеальных эндотелиальных клеток после добавления медицинского препарата, где вертикальная ось показывает отношение (%) ширины повреждения после добавления медицинского препарата к ширине до его добавления, а горизонтальная ось показывает добавленный медицинский препарат. В каждой группе отношения ширины повреждения при 0 час (до добавления), 6 час (6 часов после добавления), 12 час (12 часов после добавления) и 24 час (24 часа после добавления) показаны слева.

Фиг.9 показывает количества корнеальных эндотелиальных клеток, прилипших к лунке в течение 3 часов после высеивания, где вертикальная ось показывает долю (%) отсчетов клеток по отношению к отсчетам клеток в контрольной группе как 100, а горизонтальная ось показывает добавленный медицинский препарат.

Фиг.10 показывает окрашенные с использованием иммунной метки изображения ZO-1 и Na⁺/K⁺ ATPазы в листе культивируемых корнеальных эндотелиальных клеток для трансплантации, приготовленном через 48 часов посредством добавления соединения (I), Y-27632 и ДМСО, где Фиг.10-(A) показывает окрашивание ZO-1 при добавлении различных медицинских препаратов, а Фиг.10-(B) показывает окрашивание с помощью Na⁺/K⁺ ATPазы.

Фиг.11 показывает окрашивание с использованием иммунной метки изображения ZO-1 и Na⁺/K⁺ ATPазы в листе культивируемых корнеальных эндотелиальных клеток для трансплантации, приготовленном через 14 дней посредством добавления соединения (I) и ДМСО.

Фиг.12 показывает окрашивание с использованием иммунной метки изображения корнеального эндотелия через 14 дней после инъекции корнеальных эндотелиальных клеток на модели кролика буллезной кератопатии, где Фиг.12-(A) показывает окрашивание с помощью фаллоидина, а Фиг.12-(B) показывает окрашивание с помощью Na⁺/K⁺ ATPазы.

Фиг.13 показывает отсчеты корнеальных эндотелиальных клеток через 14 дней после инъекции корнеальных эндотелиальных клеток на модели кролика буллезной кератопатии, где вертикальная ось показывает отсчеты клеток (клетки/мм²), а столбики на графике показывают контрольную группу, группу, леченную 100 мкМ Y-27632, и группу, леченную 10 мкМ соединения (I), слева.

Фиг.14 показывает изменения ширины повреждения корнеальных эндотелиальных клеток после добавления медицинского препарата, где вертикальная ось показывает отношение (%) ширины повреждения после добавления медицинского препарата к ширине до его добавления, а горизонтальная ось показывает добавленный медицинский препарат. В каждой группе отношения ширины повреждения при 0 час (до добавления), 6 час (6 часов после добавления), 12 час (12 часов после добавления) и 24 час (24 часа после добавления) показаны слева.

Фиг.15 показывает изображения, окрашенные с помощью Hoechst, PI и Annexin V, для роговицы, консервируемой в течение 3 недель в растворе для хранения, в который добавляют соединение (I) или Y-27632.

Фиг.16 показывает количества живых клеток, погибших клеток и апоптотических клеток в роговице, консервируемой в течение 2 недель в растворе для хранения, в который добавляют соединение (I) или Y-27632. Левый график показывает результаты, полученные с использованием раствора для хранения, в который добавляют соединение (I), а правый график показывает результаты, полученные с использованием раствора для хранения, в который добавляют Y-27632. В каждом графике вертикальная ось показывает отсчет клеток, а горизонтальная ось показывает окрашивающие агенты, используемые для идентификации клеток.

Фиг.17 показывает количества живых клеток, погибших клеток и апоптотических клеток в роговице, консервируемой в течение 3 недель в растворе для хранения, в который добавляют соединение (I) или Y-27632. Левый график показывает результаты, полученные с использованием раствора для хранения, в который добавляют соединение (I), а правый график показывает результаты, полученные с использованием раствора для хранения, в который добавляют Y-27632. В каждом графике вертикальная ось показывает отсчет клеток, а горизонтальная ось показывает окрашивающие агенты, используемые для идентификации клеток.

Описание вариантов осуществления

Настоящее изобретение описывается ниже. Необходимо понять, что, в настоящем описании, упоминание единственного числа включает концепцию их множественности. По этой причине, обозначения единственного числа включают концепцию их множественности, если не утверждается иного. Необходимо также понять, что термины, как используется в настоящем документе, имеют определения, обычно используемые в данной области, если не указано иного. По этой причине все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такие же значения, как обычно понимается специалистами в данной области. В ином случае, настоящее описание (включая ссылки) имеет преимущества.

В одном из аспектов, настоящее изобретение предусматривает терапевтический агент против корнеальной эндотелиальной дисфункции. Терапевтический агент против корнеальной эндотелиальной дисфункции по настоящему изобретению (иногда упоминаемый далее как "терапевтический агент по настоящему изобретению") содержит соединение (1) в качестве активного ингредиента.

Соединение (1), используемое в настоящем изобретении, представляет собой соединение формулы (1):

,

где Ra имеет формулу (2):

,

где R¹ представляет собой атом водорода, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, который необязательно имеет заместитель на кольце, или группу формулы (3):

,

где R⁶ представляет собой атом водорода, алкил или группу формулы: -NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, алкил, аралкил или фенил, и R⁷ представляет собой атом водорода, алкил, аралкил, фенил, нитро или циано, или R⁶ и R⁷ в сочетании образуют гетероцикл, необязательно имеющий атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота в кольце, дополнительно;

R² представляет собой атом водорода, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, который необязательно имеет заместитель на кольце; или

R¹ и R² в сочетании образуют, вместе с соседним атомом азота, гетероцикл, необязательно имеющий атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота в кольце, дополнительно;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой атом водорода, алкил, аралкил, атом галогена, нитро, амино, алкиламино, ациламино, гидрокси, алкокси, аралкилокси, циано, ацил, меркапто, алкилтио, аралкилтио, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил или азид;

A представляет собой группу формулы (4):

,

где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой атом водорода, алкил, галогеналкил, аралкил, гидроксиалкил, карбокси или алкоксикарбонил, или

R¹⁰ и R¹¹ в сочетании образуют циклоалкил, и l, m и n, каждый, представляют собой 0 или целое число 1-3;

Rb представляет собой атом водорода или алкил и

Rc представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, содержащий азот,

или их фармацевтически приемлемую соль.

Каждый символ в настоящем описании означает следующее.

Алкил как R¹ и R² представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода, и он иллюстрируется как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное, при этом предпочтение отдается алкилу, имеющему 1-4 атома углерода.

Циклоалкил как R¹ и R² представляет собой циклоалкил, имеющий 3-7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Циклоалкилалкил как R¹ и R² представляет собой остаток, имеющий, как циклоалкильный остаток, упоминаемый выше циклоалкил, имеющий 3-7 атомов углерода, и алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил и гексил), как алкильный остаток, и иллюстрируется как циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклопропилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил, циклопропилпропил, циклопентилпропил, циклогексилпропил, циклогептилпропил, циклопропилбутил, циклопентилбутил, циклогексилбутил, циклогептилбутил, циклопропилгексил, циклопентилгексил, циклогексилгексил, циклогептилгексил и тому подобное.

Аралкил, представленный как R¹ и R², представляет собой остаток, имеющий, как алкильный остаток, алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и он иллюстрируется как фенилалкил, такой как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 4-фенилбутил.

Заместитель циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила и аралкила, который может иметь заместитель на кольце как R¹ и R², представляет собой атом галогена (например, хлор, бром, фтор и йод), алкил (такой же, как алкил, представленный как R¹ и R²), алкокси (алкокси с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси), аралкил (такой же, как аралкил, представленный как R¹ и R²), галогеналкил (алкил как R¹ и R² замещенный 1-5 атомами галогена, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и 2,2,3,3,3-пентафторпропил), нитро, амино, циано, азид и тому подобное.

Гетероцикл, образованный с помощью R¹ и R², в сочетании вместе с соседним атомом азота, который необязательно имеет атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота в кольце, дополнительно, предпочтительно представляет собой 5- или 6-членное кольцо или кольцо, связанное с ним. Конкретные примеры включают 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, 1-имидазолили, 2,3-дигидротиазол-3-ил и тому подобное. Заместитель на необязательно замещенном атоме азота иллюстрируется как алкил, аралкил, галогеналкил и тому подобное, где алкил, аралкил и галогеналкил являются такими же, как группы, определенные для R¹ и R².

Атом галогена, алкил, алкокси и аралкил, представленный как R³ и R⁴, являются такими же, как группы, иллюстрируемые для R¹ и R^2,

Ацил как R³ и R⁴ представляет собой, например, алканоил, имеющий 2-6 атомов углерода (например, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и пивалоил), бензоил или фенилалканоил, у которого алканоильный остаток имеет 2-4 атома углерода (например, фенилацетил, фенилпропионил и фенилбутирил).

Алкиламино как R³ и R⁴ представляет собой остаток, имеющий, как алкильный остаток, алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода, и иллюстрируется как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино и тому подобное.

Ациламино как R³ и R⁴ представляет собой остаток, имеющий, как ацильный остаток, алканоил, имеющий 2-6 атомов углерода, бензил или фенилалканоил, у которого алканоильный остаток имеет 2-4 атома углерода, и она иллюстрируется как ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино, пивалоиламино, бензоиламино, фенилацетиламино, фенилпропиониламино, фенилбутириламино и тому подобное.

Алкилтио как R³ и R⁴ представляет собой остаток, имеющий, как алкильный остаток, алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода, и она иллюстрируется как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное.

Аралкилокси как R³ и R⁴ представляет собой остаток, содержащий аралкил, имеющий как алкильный остаток, алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и она иллюстрируется как бензилокси, 1-фенилэтилокси, 2-фенилэтилокси, 3-фенилпропилокси, 4-фенилбутилокси и тому подобное.

Аралкилтио как R³ и R⁴ представляет собой остаток, содержащий аралкил, имеющий, как алкильный остаток, алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и она иллюстрируется как бензилтио, 1-фенилэтилтио, 2-фенилэтилтио, 3-фенилпропилтио, 4-фенилбутилтио и тому подобное.

Алкоксикарбонил как R³ и R⁴ представляет собой остаток, имеющий, как алкокси остаток, алкокси с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода, и она иллюстрируется как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и тому подобное.

Алкилкарбамоил как R³ и R⁴ представляет собой карбамоил с моно- или дизамещенный алкилом, имеющим 1-4 атома углерода, и он иллюстрируется как метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил, диэтилкарбамоил, пропилкарбамоил, дипропилкарбамоил, бутилкарбамоил, дибутилкарбамоил и тому подобное.

Алкил как Rb является таким же, как алкил, представленный как R¹ и R^2,

Гетероцикл, содержащий азот как Rc, когда он является моноциклическим, представляет собой, например, пиридин, пиримидин, пиридазин, триазин, пиразол или триазол, а когда он представляет собой конденсированное кольцо, он иллюстрируется как пирролопиридин (например, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин и 1H-пирроло[3,4-b]пиридин), пиразолопиридин (например, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин и 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин), имидазопиридин (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин), пирролопиримидин (например, 1H-пирроло[2,3-d]пиримидин, 1H-пирроло[3,2-d]пиримидин и 1H-пирроло[3,4-d]пиримидин), пиразолопиримидин (например, 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин, пиразоло [1,5-a] пиримидин и 1H-пиразоло [4,3-d] пиримидин), имидазопиримидин (например, имидазо[1,2-a]пиримидин и 1H-имидазо[4,5-d]пиримидин), пирролотриазин (например, пирроло[1,2-a]-1,3,5-триазин и пирроло[2,1-f]-1,2,4-триазин), пиразолотриазин (например, пиразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин), триазолопиридин (например, 1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин), триазолопиримидин (например, 1,2,4-триазоло [1,5-a]пиримидин, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидин и 1H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин), циннолин, хиназолин, хинолин, пиридопиридазин (например, пиридо[2,3-c]пиридазин), пиридопиразин (например, пиридо[2,3-b]пиразин), пиридопиримидин (например, пиридо[2,3-d]пиримидин и пиридо[3,2-d]пиримидин), пиримидопиримидин (например, пиримидо[4,5-d]пиримидин и пиримидо[5,4-d]пиримидин), пиразинопиримидин (например, пиразино[2,3-d]пиримидин), нафтилидин (например, 1,8-нафтилидин), тетразолопиримидин (например, тетразоло[1,5-a]пиримидин), тиенопиридин (например, тиено[2,3-b]пиридин), тиенопиримидин (например, тиено[2,3-d]пиримидин), тиазолопиридин (например, тиазоло[4,5-b]пиридин и тиазоло[5,4-b]пиридин), тиазолопиримидин (например, тиазоло[4,5-d]пиримидин и тиазоло[5,4-d]пиримидин), оксазолопиридин (например, оксазоло[4,5-b]пиридин и оксазоло[5,4-b]пиридин), оксазолопиримидин (например, оксазоло[4,5-d]пиримидин и оксазоло[5,4-d]пиримидин), фуропиридин (например, фуро[2,3-b]пиридин и фуро[3,2-b]пиридин), фуропиримидин (например, фуро[2,3-d]пиримидин и фуро[3,2-d]пиримидин), 2,3-дигидропирролопиридин (например, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин и 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-b]пиридин), 2,3-дигидропирролопиримидин (например, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин и 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-d]пиримидин), 5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидин, 5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтилидин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и тому подобное. Когда эти кольца образуют гидрированные ароматические кольца, атом углерода в кольце может представлять собой карбонил. Примеры их включают 2,3-дигидро-2-оксопирролопиридин, 2,3-дигидро-2,3-диоксопирролопиридин, 7,8-дигидро-7-оксо-1,8-нафтилидин, 5,6,7,8-тетрагидро-7-оксо-1,8-нафтилидин и тому подобное.

Эти кольца могут быть замещенными заместителем, таким как атом галогена, алкил, алкокси, аралкил, галогеналкил, нитро, амино, алкиламино, циано, формил, ацил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, азид, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, необязательно замещенная гидразино и тому подобное.

Заместитель необязательно замещенной гидразино включает, например, алкил, аралкил, нитро и циано, где алкил и аралкил являются такими же, как алкил и аралкил, представленный как R¹ и R², и необязательно замещенная гидразино иллюстрируется как метилгидразино, этилгидразино, бензилгидразино и тому подобное.

Алкил как R⁶ является таким же, как алкил, представленный как R¹ и R²; алкил как R⁸ и R⁹ является таким же, как алкил, представленный как R¹ и R²; и аралкил, представленный как R⁸ и R⁹, является таким же, как аралкил, представленный как R¹ и R².

Алкил как R⁷ является таким же, как алкил, представленный как R¹ и R², и аралкил, представленный как R⁷, является таким же, как алкил, представленный как R¹ и R².

Группа, сформированная в сочетании с помощью R⁶ и R⁷, которая образует гетероцикл, необязательно имеющий атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота в кольце, дополнительно, может представлять собой, например, имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, оксазол-2-ил, имидазолин-2-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил, 1,3-оксазолин-2-ил, 1,3-тиазолин-2-ил или бензимидазол-2-ил, бензотиазол-2-ил или бензоксазол-2-ил, который может иметь заместитель, такой как атом галогена, алкил, алкокси, галогеналкил, нитро, амино, фенил, аралкил и тому подобное. Под атомом галогена, алкилом, алкокси, галогеналкилом и аралкилом подразумеваются группы, иллюстрируемые для R¹ и R².

Заместитель указанного выше необязательно замещенного атома азота может представлять собой, например, алкил, аралкил или галогеналкил, где алкил, аралкил и галогеналкил представляют собой группы, иллюстрируемые как R¹ и R².

Гидроксиалкил как R¹⁰ и R¹¹ представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода, который является замещенным 1-3 гидрокси, такой как гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и 4-гидроксибутил. Алкил как R¹⁰ и R¹¹ является таким же, как R¹ и R²; галогеналкил и алкоксикарбонил как R¹⁰ и R¹¹ являются такими же, как R¹ и R²; и аралкил, представленный как R¹⁰ и R¹¹, является таким же, как R¹ и R². Циклоалкил в сочетании, образованный с помощью R¹⁰ и R¹¹, является таким же, как циклоалкил как R¹ и R².

Соединение (1) предпочтительно представляет собой (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид или его фармакологически приемлемую соль. В дальнейшем, для удобства, (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид или его фармакологически приемлемая соль иногда упоминается как соединение (Ia). В качестве соли соединения, предпочтительной является фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. Примеры кислоты включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и тому подобное, органические кислоты, такие как метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, миндальная кислота, лимонная кислота, винная кислота, салициловая кислота и тому подобное. Среди них, (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид моногидрохлорид (далее иногда