Сигма-лиганды для потенцирования анальгетического эффекта опиоидов и опиатов при послеоперационной боли и для ослабления зависимости от них

Сигма-лиганды для потенцирования анальгетического эффекта опиоидов и опиатов при послеоперационной боли и для ослабления зависимости от них

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению лигандов сигма-рецепторов для потенцирования анальгетического эффекта опиоидов и опиатов и для снижения зависимости от них и к комбинации сигма-лиганда и опиоидов или опиатов для применения в лечении боли. В частности, настоящее изобретение относится к потенцированию опиоидной и опиатной аналгезии в отношении лечения и/или предотвращения послеоперационной боли.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лечение болевых состояний имеет важное значение в медицине. В настоящий момент во всем мире существует потребность в дополнительной терапии боли. Настоятельное требование специфического лечения болевых состояний документально подтверждено в большом ряде научных работ, которые появились в последнее время в области применения анальгетических средств.

БОЛЬ определяют в Международной ассоциации по изучению боли (IASP) как «неприятное ощущение и эмоциональное переживание, ассоциированное с имеющимся или потенциальным повреждением тканей, или же описываемое больным в терминах такого повреждения» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). Хотя она является сложным процессом, на который влияют как физиологические, так и психологические факторы, и всегда является субъективной, ее причины или синдромы могут быть классифицированы. Некоторые из большинства релевантных подтипов боли представляют собой невропатическую боль, аллодинию, гипералгезию и периферическую невропатию.

Свыше двадцати миллионов пациентов делают хирургические операции каждый год. Постхирургическая боль (взаимозаменяемо называемая, пост-инцизионная боль), или боль, которая возникает после хирургического вмешательства или травматического повреждения, является серьезной и часто неустранимой медицинской проблемой. Боль обычно локализована вблизи от места хирургического вмешательства. Постхирургическая боль может иметь два клинически важных аспекта, а именно, боль в состоянии покоя, или боль, которая возникает в том случае, когда пациент не движется, и механическую боль, которая обостряется движением (при кашле/шмыгании носом, при вставании с постели, физиотерапии, и тому подобном). Главной проблемой в управлении постхирургической болью при обширном оперативном вмешательстве является то, что лекарственные средства, используемые в текущий момент, имеют ряд значительных побочных эффектов, которые отсрочивают восстановление, удлиняют госпитализацию и подвергают некоторые группы чувствительных пациентов риску серьезных осложнений.

Три основные класса фармацевтических лекарственных средств, используемых для лечения постхирургической боли, представляют собой опиоидные анальгетические средства, анестезирующие средства местного действия и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID). Два из этих классов лекарственных средств, опиоидные анальгетические средства и NSAID, обычно вводят системно, тогда как анестетические средства местного действия (например, блокаторы каналов) вводят несистемно во время хирургического вмешательства.

Системное введение лекарственных средств для обезболивания после хирургического вмешательства является часто неадекватным. Например, системное введение опиоидов после хирургического вмешательства может вызывать тошноту, подавление функции кишечника, задержку мочеиспускания, подавление функции легких, сердечно-сосудистые эффекты и седативный эффект.

Термин «постхирургическая боль» взаимозаменяем с терминами «пост-инцизионная боль» или «посттравматическая боль» и относится к боли, возникающей или появляющейся в результате внешней травмы, такой как порез, прокол/укус, рассечение, разрыв или рана в ткани индивидуума (включая травмы, которые возникают в результате любого хирургического вмешательства, вне зависимости от того, является ли оно инвазивным или неинвазивным), то есть, к боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства. Как используют в этом документе, «постхирургическая боль» не включает в себя боль, которая имеет место без внешней физической травмы. В некоторых вариантах осуществления постхирургическая боль является внутренней или внешней болью, и рана, порез, травма, разрыв или рассечение могут происходить случайно (как в случае травматической раны) или преднамеренно (как в случае хирургического рассечения). Как используют в этом документе, «боль» включает ноцицепцию и ощущение боли, и боль может быть оценена объективно и субъективно, с использованием системы измерения боли по баллам и других способов, например, по протоколам, общеизвестным в данной области. Постхирургическая боль, как используют в этом документе, включает в себя аллодинию (то есть, появление боли в ответ на стимул (раздражение), который в обычных условиях не вызывает боль) и гепералгизию (то есть, повышенную реакцию на стимул, который в обычных условиях вызывает боль), которые, в свою очередь, могут быть термическими или механическими (тактильными) по природе. Следовательно, боль характеризуется термической чувствительностью, механической чувствительностью и/или болью в состоянии покоя (например, постоянной болью в отсутствии внешних стимулов). Кроме того, боль может быть первичной (например, возникающей непосредственно в результате явления, вызывающего боль) или вторичной болью (например, болью, связанной, но не появляющейся непосредственно, в результате явления, вызывающего боль).

Различные экспериментальные модели на животных и изучения послеоперационной инцизионной боли как таковой изложены в материалах существующего уровня техники (T.J. Brennan et al. Pain 1996, 64, 493-501; P.K. Zahn et al. Regional Anaesthesia and Pain Medicine 2002, Vol. 27, No. 5 (September-October), 514-516).

Опиоиды и опиаты являются сильнодействующими анальгетическими средствами, широко используемыми в клинической практике. Опиоидные и опиатные лекарственные средства классифицируют обычно по их связывающей селективности в отношении клеточных рецепторов и рецепторов дифференцированной ткани, с которыми специфические молекулы лекарственных средств связываются в качестве лиганда. Эти рецепторы включают мю- (μ), дельта- (δ), каппа- (κ) и ноцицептивные рецепторы.

Общеизвестные наркотические опиаты, такие как морфин и его аналоги, являются селективными в отношении опиоидных мю-рецепторов. Мю-рецепторы опосредуют аналгезию, дыхательную недостаточность и подавление желудочно-кишечного транзита. Каппа-рецепторы опосредуют аналгезию и седативный эффект. Однако, несмотря на их хорошую активность в качестве анальгетических средств, опиоиды и опиаты имеют недостаток, заключающийся в вызывании зависимости.

Сигма-рецепторы не относятся к рецепторам опиоидного типа и вызывают большой интерес в фармакологии благодаря их роли в процессах, связанных с аналгезией. Центры связывания сигма-рецепторов имеют предпочтительное сродство к правовращающим изомерам некоторых опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, и также к некоторым нарколептическим средствам, таким как галоперидол. Сигма-рецептор имеет, по меньшей мере, два подтипа, которые могут быть распознаны посредством стереоселективных изомеров этих фармакоактивных лекарственных средств. SKF 10047 имеет наномолярное сродство к центру сигма-1 (σ-1), и имеет микромолярное сродство к центру сигма-2 (σ-2). Галоперидол имеет сходные величины сродства в отношении обоих подтипов.

Сделано сообщение о том, что некоторые сигма-лиганды в комбинации с опиоидами или опиатами могут модулировать их анальгетический эффект. Известно, например, что галоперидол потенцирует активность различных опиоидов и опиатов, таких как морфин, DADL или бремазоцин [Chichenkov, O.N. et al.: Effect of haloperidol on the analgesic activity of intracisternally and intrathecally injected opiate agonists, Farmakologiya i Toksikologiya (Moscow) (1985), 48(4), 58-61]. Chien C. et al. также упоминали синергетический эффект комбинации галоперидола и морфина [Selective antagonism of opioid analgesia by a sigma system, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), 271, 1583-1590; и Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats, Neurosci. Lett. (1995), 190, 137-139], и Marazzo A. et al. подали идею о способности сигма-лиганда (+)-MR200 модулировать аналгезию, опосредованную κ-опиоидным рецептором. Mei J. et al. подтвердили важность рецепторов сигма-1 в качестве модулирующей системы в отношении анальгетической активности опиоидных лекарственных средств [Sigma 1 receptor modulation of opioid analgesia in the mouse, J. Pharmacol Exp. Ther. (2002), 300(3), 1070-1074]. Тем не менее, во всех этих случаях наличие проблемы зависимости, вызываемой опиоидами и опиатами, сохраняется.

Одним из фармакологических подходов решения проблемы опиоидной и опиатной зависимости было совместное введение опиоидов или опиатов и сигма-лигандов. Например, было показано, что агонист рецептора сигма-1 SA4503 имеет модулирующий эффект в отношении привыкания к чрезмерному употреблению морфина [Nomura, M. et al.: Studies on drug dependence (Rept. 322): Attenuation of morphine- and psychostimulants-induced place preference by sigma1 receptor agonist SA4503, 72^nd Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society (Sapporo, Japan-March 1999)]. Также, агонист сигма-1 DHEA показал некоторую способность снижать развитие морфиновой зависимости [Noda, Y. Et al.: A neuroactive steroid, dehydroepiandrosterone sulfate, attenuates the development of morphine dependence: an association with sigma1 receptors, 31^st Annual Meeting of the Society of Neuroscience (San Diego-Nov 2001)]. Европейский патент EP1130018 дает идеи применения сигма-лигандов в лечении привыкания к чрезмерному употреблению морфина, кокаина и метамфетамина. Однако, ни один из этих подходов не показывает усиления анальгетического эффекта морфина.

Таким образом, существует потребность в обеспечении новых методов лечения постхирургической боли, которые снизят побочные эффекты, продемонстрированные известными лекарственными средствами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения обнаружили и продемонстрировали то, что введение некоторых специфических лигандов сигма-рецептора в комбинации с опиоидом или опиатом может неожиданно синергитически потенцировать анальгетические эффекты последних, наряду со снижением сопутствующей зависимости от них.

Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к комбинации для одновременного, раздельного или последовательного введения, содержащей, по меньшей мере, один сигма-лиганд формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват, и, по меньшей мере, один опиоид или опиат, для применения в предупреждении и/или лечении боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства

где

R₁ выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным, ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ или галогеном;

R₂ выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным, ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ или галогеном;

R₃ и R₄ независимо выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным, ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ или галогеном; или вместе они образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему;

R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным, ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ или галогеном;

или вместе образуют, с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную, ароматическую или неароматическую гетероциклильную группу;

n выбирают из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

t имеет значение 1, 2 или 3;

каждый R₈ и R₉ независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенной или незамещенной алкоксигруппы, замещенной или незамещенной арилоксигруппы или галогена.

Дополнительный аспект изобретения относится к сигма-лиганду формулы (I), который определен ранее, или к его фармацевтически приемлемой соли, изомеру, пролекарству или сольвату, для применения в потенцировании анальгетических эффектов опиоида или опиата и/или в ослаблении зависимости от них в том случае, когда упомянутый опиоид или опиат используют для предупреждения и/или лечения боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства.

Дополнительный аспект изобретения относится к сигма-лиганду формулы (I), который определен выше, или к его фармацевтически приемлемой соли, изомеру, пролекарству или сольвату, для применения в потенцировании анальгетических эффектов опиоида или опиата в том случае, когда упомянутый опиоид или опиат используют для предупреждения и/или лечения боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства.

Дополнительный аспект изобретения относится к сигма-лиганду формулы (I), который определен ранее, или к его фармацевтически приемлемой соли, изомеру, пролекарству или сольвату, для применения в ослаблении зависимости от опиоида или опиата в том случае, когда упомянутый опиоид или опиат используют для предупреждения и/или лечения боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства.

Другой аспект этого изобретения относится к применению комбинации, для одновременного, раздельного или последовательного введения, содержащей, по меньшей мере, один сигма-лиганд формулы (I), который определен выше, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват, и, по меньшей мере, один опиоид или опиат, для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства.

Другой аспект этого изобретения относится к применению сигма-лиганда формулы (I), который определен выше, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата, для изготовления лекарственного средства для потенцирования анальгетических эффектов опиоида или опиата и/или для ослабления зависимости от них в связи с предупреждением и/или лечением боли, развивающейся как последствие хирургического вмешательства.

Другой аспект изобретения представляет собой способ лечения пациента, испытывающего боль, развившуюся как последствие хирургического вмешательства, или который вероятно будет испытывать боль в результате хирургического лечения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и в такой профилактике, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей, по меньшей мере, сигма-лиганд формулы (I), который определен выше, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват и опиоид или опиат.

Эти аспекты и предпочтительные варианты их осуществления также дополнительно определены в пунктах формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг.1 показано потенцирование морфиновой анальгезии (0,625 мг/кг) посредством соединения 63 (10, 20, 40 и 80 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. n=10, #: р<0,05; ns (незначимый): р>0,05 по критерию Дуннета, соединение 63 + М относительно Морфина; **: р<0,01; ***: р>0,001 по t-критерию Стьюдента, соединение 63 + М относительно соединения 63.

На фиг.2 показано потенцирование морфиновой анальгезии (0,625 мг/кг) посредством соединения 63 (10, 20, 40 и 80 мг/кг) в экспериментальной модели термической гипералгезии на крысах. n=10, #: р<0,05; ns (незначимый): р>0,05 по критерию Дуннета, соединение 63 + М относительно Морфина; **: р<0,01; ***: р>0,001 по t-критерию Стьюдента, соединение 63 + М относительно соединения 63.

На фиг.3 показано потенцирование трамадоловой анальгезии (1,25 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. n=10, #: р<0,05; ns (незначимый): р>0,05 по критерию Дуннета, соединение 63 + Т относительно Трамадола; **: р<0,01; ***: р>0,001 по t-критерию Стьюдента, соединение 63 + Т относительно соединения 63.

На фиг.4 показано потенцирование трамадоловой анальгезии (1,25 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели термической гипералгезии на крысах. n=10, #: р<0,05; ns (незначимый): р>0,05 по критерию Дуннета, соединение 63 + Т относительно Трамадола; **: р<0,01; ***: р>0,001 по t-критерию Стьюдента, соединение 63 + Т относительно соединения 63.

На фиг.5 показано потенцирование морфиновой анальгезии (0,625 мг/кг) посредством соединения 63 (10, 20, 40 и 80 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).

На фиг.6 показано потенцирование трамадоловой анальгезии (1,25 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).

На фиг.7 показано потенцирование суфентаниловой анальгезии (0,003 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).

На фиг.8 показано потенцирование ремифентаниловой анальгезии (0,01 мг/кг) посредством соединения 63 (2,5, 5, 10, 20, 40 и 80 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).

На фиг.9 показано потенцирование фентаниловой анальгезии (0,01 мг/кг) посредством соединения 63 (10, 20, 40 и 80 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).

На фиг.10 показано потенцирование тапентадоловой анальгезии (1,25 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).

На фиг.11 показано потенцирование оксикодоновой анальгезии (0,039 мг/кг) посредством соединения 63 (2,5, 5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).

На фиг.12 показано потенцирование бупренорфиновой анальгезии (0,0015 мг/кг) посредством соединения 63 (5, 10, 20 и 40 мг/кг) в экспериментальной модели механической аллодинии на крысах. *: р<0,05 (критерий Дуннета); ns (незначимый): р>0,05 (критерий Дуннета).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют значения, подробно изложенные ниже.

«Алкил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенные связи, имеющей от одного до восьми атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью, например, к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу и тому подобному. Алкильные радикальные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как арил, галоген, гидроксигруппа, алкоксигруппа, карбоксигруппа, цианогруппа, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, аминогруппа, нитрогруппа, меркаптогруппа, алкилтиогруппа, и тому подобное. При замещении арилом имеет место «алкиларильная» радикальная группа, такая как бензил и фенетил. При замещении гетероциклилом имеет место «гетероциклилалкильная» радикальная группа.

«Алкенил» относится к алкильной радикальной группе, имеющей, по меньшей мере, 2 атома С и имеющей одну или более ненасыщенных связей. В конкретном варианте осуществления алкенильная группа имеет два-восемь атомов углерода. В конкретном варианте осуществления алкенильная группа представляет собой винил, 1-метил-этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, или бутенил.

«Циклоалкил» относится к стабильной 3-10-членной моноциклической или бициклической радикальной группе, которая является насыщенной или частично насыщенной и которая состоит единственно из атомов углерода и водорода, такой как циклогексил или адамантил. Если в описании изобретения не установлено конкретно иное, термин «циклоалкил», как полагают, включает циклоалкильные радикальные группы, которые необязательно замещены одним или более заместителями, такими как алкил, галоген, гидроксигруппа, аминогруппа, цианогруппа, нитрогруппа, алкоксигруппа, карбоксигруппа, алкоксикарбонил и так далее.

«Арил» относится к однокольцевым и многокольцевым радикальным группам, включая многокольцевые радикальные группы, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до приблизительно 18 кольцевых атомов углерода, например, как фенильная, нафтильная, инденильная, фенантрильная или антрацильная радикальная группа. Арильная радикальная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как гидроксигруппа, меркаптогруппа, галоген, алкил, фенил, алкоксигруппа, галогеналкил, нитрогруппа, цианогруппа, диалкиламиногруппа, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил и так далее.

«Гетероциклил» относится к стабильной 3-15-членной кольцевой радикальной группе, которая состоит из атомов углерода и из одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно к 4-8-членной кольцевой группе с одним или более гетероатомами, более предпочтительно к 5-6-членной кольцевой группе с одним или более гетероатомами. Он может быть ароматическим или неароматическим. Для целей этого изобретения гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильной радикальной группе могут быть необязательно оксидированы; атом азота может быть необязательно кватернизирован; и гетероциклильная радикальная группа может быть частично или полностью насыщенной или ароматической. Примеры таких гетероциклов включают азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин; пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и так далее, но не ограничиваются этим.

«Алкоксигруппа» относится к радикальной группе формулы -OR_a, где R_a представляет собой алкильную радикальную группу, которая определена выше, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, и так далее. Аналогично, «арилоксигруппа» относится к радикальной группе формулы -OR_c, где R_c представляет собой арильную радикальную группу, которая определена ранее, например, феноксигруппу.

«Аминогруппа» относится к радикальной группе формулы -NH₂, -NHR_a или -NR_aR_b, необязательно кватернизированной. В варианте осуществления изобретения каждый из R_a и R_b независимо выбирают из алкильной радикальной группы, которая определена выше.

«Гало» или «галоген» относится к брому, хлору, йоду или фтору.

Упоминания в этом документе замещенных групп в соединениях настоящего изобретения относятся к конкретному фрагменту, который может быть замещен в одном или более доступных положениях одной или более подходящими группами, например, галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; цианогруппой; гидроксилом; нитрогруппой; азидогруппой; алканоилом, таким как С1-6 алканоильная группа, например, ацил и тому подобное; карбоксамидом; алкильными группами, включающими те группы, которые имеют от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода и более предпочтительно 1-3 атомов углерода; алкенильными и алкинильными группами, включающими группы, имеющие одно или более ненасыщенных звеньев и от 2 до приблизительно 12 атомов углерода или от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; алкоксигруппами, имеющими одно или более кислородных звеньев и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; арилоксигруппой, такой как феноксигруппа; алкилтиогруппами, включающими те фрагменты, которые имеют одно или более тиоэфирных звеньев и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включающими те фрагменты, которые имеют одно или более сульфинильных звеньев и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфонильными группами, включающими те фрагменты, которые имеют одно или более сульфонильных звеньев и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; аминоалкильными группами, такими как группы, имеющие один или более атомов N и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; карбоциклическим арилом, имеющим 6 или более атомов углерода, в частности, фенилом или нафтилом, и арилалкилом, таким как бензил. Если не отмечено иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое замещение происходит независимо от другого.

«Опиоиды» и «опиаты» относятся к соединениям, которые связываются с опиоидными рецепторами. Соединения, которые связываются с опиоидным рецептором, в рамках объема настоящего изобретения, включают природные опиаты, такие как морфин, кодеин и тебаин; полусинтетические опиаты, полученные из природных опиоидов, такие как гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфин, диацетилморфин, никоморфин, дипропаноилморфин, бензилморфин и этилморфин; полностью синтетические опиоиды, такие как суфентанил, ремифентанил, фентанил, петидин, метадон, тапентадол, трамадол и пропоксифен; и эндогенные опиоидные пептиды, вырабатывающиеся естественным образом в организме, такие как эндорфины, энкефалины, динорфины, и эндоморфины и их аналоги.

Термин «соль» следует понимать как любую форму активного соединения, используемую в соответствии с этим изобретением, где упомянутое соединение находится в ионной форме или имеет заряд и находится в паре с противоионом (катионом или анионом) или находится в растворе. Это определение также включает четвертичные аммониевые соли и комплексы активной молекулы с другими молекулами и ионами, в особенности, комплексы, образованные в результате ионных взаимодействий. Определение включает, в частности, физиологически приемлемые соли; этот термин следует понимать как эквивалентный «фармакологически приемлемым солям».

Термин «фармацевтически приемлемые соли» в контексте этого изобретения означает любую соль, которая физиологически переносима (обычно это означает то, что она является не токсичной, в особенности, в части противоиона) при применении подходящим образом в лечении, применяемом или используемом, в частности, на людях и/или млекопитающих. Эти физиологически приемлемые соли могут быть образованы катионами или основаниями и, в контексте этого изобретения, как полагают, являются солями, образованными, по меньшей мере, одним соединением, используемым в соответствии с изобретением - обычно кислотой (депротонированной) - например, анионом, и, по меньшей мере, одним физиологически переносимым катионом, предпочтительно неорганическим, в особенности при применении на людях и/или млекопитающих. Особенно предпочтительными являются соли с щелочными и щелочноземельными металлами, а также соли, образованные аммониевыми катионами (NH₄ ⁺). Предпочтительными солями являются соли, образованные с (моно)- или (ди)натрием, (моно)- или (ди)калием, с магнием или кальцием. Эти физиологически приемлемые соли также могут быть образованы анионами или кислотами и, в контексте этого изобретения, как полагают, являются солями, образованными, по меньшей мере, одним соединением, используемым в соответствии с изобретением - обычно протонированным, например, по азоту - например, катионом, и, по меньшей мере, одним физиологически переносимым анионом, в особенности при применении на людях и/или млекопитающих. Это определение особым образом включает, в контексте этого изобретения, соль, образованную физиологически переносимой кислотой, то есть, соли, образованные специфическим активным соединением с физиологически переносимыми органическими или неорганическими кислотами - в особенности при применении на людях и/или млекопитающих. Примеры этого типа солей включают соли, образованные с: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфокислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой и лимонной кислотой.

Термин «сольват» в соответствии с этим изобретением следует понимать как означающий любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, где упомянутое соединение является связанным нековалентной связью с другой молекулой (обычно с полярным растворителем), включая в особенности гидраты и алкоголяты, такие как, например, метанолят. Предпочтительным сольватом является гидрат.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство сигма-лиганда формулы (I), также попадает в объем изобретения. Термин «пролекарство» используют в его самом широком смысле, и он охватывает те производные, которые превращаются in vivo в соединения изобретения. Примеры пролекарств включают производные и метаболиты соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги, но не ограничиваются этим. Предпочтительно, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкиловые сложные эфиры карбоновой кислоты. Сложные эфиры карбоновых кислот удобно получают этерификацией любых фрагментов карбоновых кислот, присутствующих в молекуле. Обычно пролекарства могут быть получены с использованием общеизвестных способов, таких как способы, описанные Burger «Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и «Design and Applications of Prodrugs» (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).

Любое соединение, упоминаемое в этом документе, как полагают, представляет собой такое специфическое соединение, а также некоторые вариации или формы. В частности, соединения, упоминаемые в этом документе, могут иметь асимметрические центры и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных или диастереомерных формах. Таким образом, любое данное соединение, упоминаемое в этом документе, как полагают, представляет собой любое одно оптически активное вещество из рацемата, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм, и их смеси. Аналогичным образом, стереоизомерия или геометрическая изомерия относительно двойной связи является также возможной, в связи с чем в некоторых случаях молекула может существовать как (Е)-изомер или (Z)-изомер (транс- и цис-изомеры). Если молекула содержит несколько двойных связей, то каждая двойная связь будет иметь свою собственную стереоизомерию, которая может быть сходной со стереоизомерией других двойных связей молекулы, или отличной от стереоизомерии других двойных связей молекулы. Кроме того, соединения, упоминаемые в этом документе, могут существовать в виде атропоизомеров. Все стереоизомеры, включающие энантиомеры, диастереоизомеры, геометрические изомеры и атропоизомеры соединений, упоминаемых в этом документе, и их смеси, рассматриваются входящими в объем настоящего изобретения.

Кроме того, любое соединение, упоминаемое в этом документе, может существовать в форме таутомеров. Конкретно, термин таутомер относится к одному из двух или более структурных изомеров соединения, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Обычные таутомерные пары представляют собой амин-имин, амид-имидокислота, кето-енол, лактам-лактим, и так далее.

Если не установлено иное, также подразумевается, что соединения изобретения включают изотопно меченные формы, то есть, соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры, о которых идет речь, помимо замены, по меньшей мере, одного атома водорода дейтерием или тритием, или замены, по меньшей мере, одного углерода ¹³С- или ¹⁴С-обогащенным углеродом, или замены, по меньшей мере, одного азота ¹⁵N-обогащенным азотом попадают в объем этого изобретения.

Сигма-лиганды формулы (I) или их соли или сольваты предпочтительно находятся в фармацевтически приемлемой или в значительной мере чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают, в том числе, наличие фармацевтически приемлемого уровня чистоты, исключающего обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и не включающего вещество, считающееся токсичным при обычных уровнях дозировки. Уровни чистоты для лекарственного вещества составляют предпочтительно около 50%, более предпочтительно около 70%, наиболее предпочтительно около 90%. В предпочтительном варианте осуществления он составляет около 95% соединения формулы (I), или его солей, сольватов или пролекарств.

Как используют в этом документе, термины «лечить», «вылечивание» и «лечение» включают устранение, удаление, реверсию (возвращение в прежнее состояние), облегчение, изменение боли или снятие боли, вызванной хирургическим вмешательством, после начала проявления боли.

Как используют в этом документе, термины «предупреждение», «предотвращение», «превентивный», «предупреждать» и «профилактика» относятся к способности терапевтического средства не допустить, минимизировать или затруднить начало развития заболевания или состояния до начала его проявления, в случае боли, вызванной хирургическим вмешательством.

Таким образом, под «вылечиванием» или «лечением» и/или «предотвращением» или «предупреждением», в целом, понимают, по меньшей мере, подавление или частичное снятие симптомов, сопутствующих состоянию, беспокоящему субъекта, где подавление и частичное снятие симптомов используется в широком смысле для упоминания, по меньшей мере, снижения величины показателя, например, симптома, сопутствующего состоянию, которое подлежит вылечиванию, такого как боль. В связи с этим, способ настоящего изобретения также включает ситуации, где состояние полностью подавляют, например, предотвращают его возникновение, или прерывают, например, устраняют, так что субъект более не испытывает такое состояние. В сущности, способ настоящего изобретения включает как профилактику возникновения боли, так и снятие боли, вызванной хиру