Новые кристаллы сольватов

Новые кристаллы сольватов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым кристаллам сольватов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Олмесартана медоксомил, который является антагонистом рецептора ангиотензина II, применяется в качестве активного ингредиента в лекарственных средствах для лечения и профилактики гипертензии (смотрите, например, патентные документы 1-5 и непатентные документы 1 и 2).

Олмесартана медоксомил получают из олмесартана по стадиям, описанным ниже, и желательно получить новые кристаллы тритил олмесартана медоксомила, который является предшественником конечного продукта, для того, чтобы улучшить удобство использования и достичь эффективного получения высокочистого конечного продукта.

ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Патентные документы

Патентный документ 1: публикация прошедшего экспертизу патента Японии № Hei 7-121918 (патент Японии № 2082519)

Патентный документ 2: патент США № 5616599

Патентный документ 3: публикация международной заявки № WO 2006/029056

Патентный документ 4: публикация международной заявки № WO 2006/029057

Патентный документ 5: публикация международной заявки № WO 2006/073519

Непатентные документы

Непатентный документ 1: J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)

Непатентный документ 2: Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo), 55, 1-91 (2003)

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель изобретения

Целью настоящего изобретения являются новые кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном.

Способы достижения цели

В результате большого кропотливого исследования авторы настоящего изобретения нашли, что кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном осаждаются охлаждением продукта реакции после стадий тритилирования и DMDO-эстерификации в ацетоне, содержащем воду, и таким образом было осуществлено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение включает указанные далее аспекты (1)-(23).

(1) Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном.

(2) Кристаллы согласно (1), которые при порошковой рентегнографии кристаллов дают рентгенограмму, эквивалентную фиг.1 или 2.

(3) Кристаллы согласно (1) или (2), которые при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии дают картину, эквивалентную фиг.4 или 5.

(4) Кристаллы согласно любому из аспектов (1)-(3), которые включают 1 моль ацетона на 1 моль тритил олмесартана медоксомила.

(5) Способ получения кристаллов согласно любому из аспектов (1)-(4), включающий стадию осаждения кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном из ацетонсодержащего раствора тритил олмесартана медоксомила.

(6) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, необязательно содержащий воду.

(7) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 20% (мас./мас.) или менее воды.

(8) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 10% (мас./мас.) или менее воды.

(9) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 5% (мас./мас.) или менее воды.

(10) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 2% (мас./мас.) или менее воды.

(11) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон.

(12) Способ согласно любому из аспектов (5)-(11), в котором добавляют затравочный кристалл.

(13) Способ получения кристаллов согласно любому из аспектов (1)-(4), включающий следующие стадии:

(стадия 1) стадия тритилирования и DMDO-эстерификации олмесартана в ацетоновом растворителе, необязательно содержащем воду; и

(стадия 2) стадия осаждения кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном из реакционной смеси, полученной на стадии 1.

(14) Способ согласно (13), в котором содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 20% (мас./мас.) или менее.

(15) Способ согласно (13), где содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 10% (мас./мас.) или менее.

(16) Способ согласно (13), где содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 5% (мас./мас.) или менее.

(17) Способ согласно (13), где содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 2% (мас./мас.) или менее.

(18) Способ согласно любому из аспектов (13)-(17), в котором кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном осаждают путем охлаждения реакционной смеси, полученной на стадии 1, при 0-25°С.

(19) Способ согласно любому из аспектов (13)-(17), в котором кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном осаждают путем охлаждения реакционной смеси, полученной на стадии 1, при 15-25°С.

(20) Способ согласно любому из аспектов (13)-(19), в котором добавляют затравочный кристалл.

(21) Способ получения олмесартана медоксомила, включающий стадию удаления тритильной группы из кристаллов по любому из аспектов (1)-(4).

(22) Способ согласно (21), включающий стадию, описанную в (5).

(23) Способ согласно (21), включающий стадию 1 и стадию 2, описанные в (13).

В настоящем изобретении олмесартан, тритил олмесартана медоксомил, олмесартана медоксомил, дегидрат олмесартана медоксомила, тритилгалогенид и DMDO-галогенид представляют собой соединения, представленные структурными формулами, соответственно показанными выше. В структурных формулах тритилгалогенида и DMDO-галогенида каждый Х представляет собой независимо атом галогена, такого как хлор, бром и йод. Tr представляет собой трифенилметил. DMDO представляет собой часть, в которой Х в структурной формуле DMDO-галогенида удален (элиминирован). Тритил олмесартан представляет собой соединение, представленное структурной формулой, отображенной ниже.

Тритил олмесартан Названия соединений олмесартан, тритил олмесартана медоксомил, олмесартана медоксомил и DMDO-хлорид (DMDO-C1) указаны в примерах, описанных ниже, и являются названиями следующих соединений:

олмесартан: 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2′-[1Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновая кислота;

тритил олмесартана медоксомил: (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2′-[2-(трифенилметил)-2Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат;

олмесартана медоксомил: (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2′-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат;

DMDO-хлорид (DMDO-C1): 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он.

Кристалл(ы) по настоящему изобретению представляет(ют) собой твердое вещество, трехмерная внутренняя структура которого состоит из равномерно повторяющихся составляющих атомов (или атомных групп), и отличается от аморфного твердого вещества, в котором такая упорядоченная внутренняя структура отсутствует.

В кристаллах одного и того же соединения в зависимости от условий кристаллизации могут образовываться несколько форм кристаллов, имеющих различные внутренние структуры и физико-химические свойства (полиморфные кристаллы), и кристаллы по настоящему изобретению могут представлять собой любые из таких полиморфных кристаллов или смесь двух или более форм полиморфных кристаллов.

Форма кристаллов по настоящему изобретению может представлять собой форму, которая при рентгенографии кристаллов дает рентгенограмму, показанную на фиг.1 или 2, или, при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии, картину, показанную на фиг.4 или 5, и ограничения для них не существует до тех пор, пока они представляют собой кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном.

Значение изобретения

Новые кристаллы сольвата, полученные по настоящему изобретения, просты в обращении и применимы в качестве синтетических промежуточных соединений для олмесартана медоксомила.

Краткое описание фигур

Фиг.1 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в примере 1.

Фиг.2 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в примере 2.

Фиг.3 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в ссылочном примере.

Фиг.4 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в примере 1.

Фиг.5 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в примере 2.

Фиг.6 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в ссылочном примере.

Фиг.7 показывает содержание ацетона в кристаллах, полученных в примере 1, примере 2 и ссылочном примере.

Способ осуществления изобретения

Олмесартан как исходный материал, используемый в способе получения по настоящему изобретению, можно легко получить согласно способу, описанному в рассмотренной публикации патента Японии № Hei 7-121918 (патент Японии № 2082519), патенте США № 5616599 или подобному способу.

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению можно получить, например, на стадиях, описанных далее.

Стадия тритилирования

Данная стадия является стадией, на которой получают тритил олмесартана взаимодействием олмесартана с тритилгалогенидом в ацетоновом растворителе в присутствии основания.

В качестве тритилгалогенида обычно используют тритилхлорид или тритилбромид, и предпочтителен тритилхлорид.

Растворитель для реакции обычно используют в 5-20-кратном количестве (об./мас.) к олмесартану, и это особо не ограничивается.

Используемое основание особо не ограничивается, и предпочтительно использовать амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (DBU), и наиболее предпочтительным является DBU.

Температура реакции особо не ограничивается, и реакцию обычно осуществляют при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя, и предпочтительно, при 20-60°С.

По завершении реакции тритил олмесартан можно извлечь способом, обычно используемым в области синтетической органической химии, и в настоящем изобретении реакционную смесь, предпочтительно, используют непосредственно на следующей стадии DMDO-эстерификации без выделения тритил олмесартана.

Стадия DMDO-эстерификации

Данная стадия является стадией, на которой получают тритил олмесартана медоксомил взаимодействием тритил олмесартана с DMDO-галогенидом в ацетоновом растворителе в присутствии основания.

В качестве DMDO-галогенида обычно используют DMDO-хлорид или DMDO-бромид, и предпочтителен DMDO-хлорид.

Используемое основание является тем же основанием, что на описанной выше стадии тритилирования, и предпочтительным является DBU.

Температура реакции особо не ограничивается, и реакцию обычно осуществляют при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя, и предпочтительно, при 20-60°С.

В настоящем изобретении предпочтительно присутствие воды в реакционной смеси на стадиях тритилирования и DMDO-эстерификации, описанных выше.

Количество воды, присутствующей в реакционной смеси, обычно регулируют, добавляя к реакционной смеси воду. Воду можно добавлять один раз на стадии тритилирования и также можно добавлять по отдельности на стадии тритилирования и на стадии DMDO-эстерификации.

Количество воды, добавляемой к реакционной смеси, предпочтительно регулируют, учитывая содержание воды в исходных веществах, реагентах и растворителе, с тем, чтобы получить количество воды, присутствующей в реакционной смеси (содержание воды в реакционной смеси), соответствующим.

Содержание воды в реакционной смеси определяют как долю в (мас./мас.) % [или % (мас./мас.)] общего содержания воды (массы) в общей массе всей реакционной смеси, суммируя содержание воды в исходных веществах, реагентах и растворителе для реакции.

Содержание воды в исходных веществах, реагентах и растворителе для реакции можно измерить с использованием аппарата Карла Фишера для измерения влажности. Для коммерчески доступных реагентов или растворителей содержание воды можно вычислить с использованием измеренных величин или стандартных величин, описанных во вкладыше изготовителя в упаковке.

Нижний предел содержания воды в реакционной смеси составляет обычно 0,3% (мас./мас.), и предпочтительно, 0,4% (мас./мас.) или более, и наиболее предпочтительно, 0,5% (мас./мас.) или более.

Верхний предел содержания воды составляет обычно 3% (мас./мас.) или менее, и предпочтительно, 2% (мас./мас.) или менее, и наиболее предпочтительно, 1,5% (мас./мас.) или менее.

Когда содержание воды в реакционной смеси возрастает, эффективность реакций тритилирования и DMDO-эстерификации снижается, причем возможно увеличение времени реакции и снижение выхода реакции. Поэтому, с учетом как уменьшения содержания примесей, так и эффективности реакции, содержание воды в реакционной смеси составляет предпочтительно 1,3% (мас./мас.) или менее.

Содержание воды в реакционной смеси, с точки зрения как уменьшения содержания примесей, так и эффективности реакции, составляет обычно от 0,3 до 3,0% (мас./мас.), предпочтительно, от 0,3 до 1,5% (мас./мас.), предпочтительнее, от 0,4 до 1,5% (мас./мас.), и наиболее предпочтительно, от 0,4 до 1,3% (мас./мас.).

Количество воды, добавляемой в реакционную смесь, удобнее регулировать в плане пропорции, в % (мас./мас.), к олмесартану (массе) как исходному веществу.

Обычно в качестве исходного вещества используют олмесартан с содержанием воды от 0,3 до 0,5% (мас./мас.). Обычно используют DBU с содержанием воды примерно 0,5%. Трифенилметилхлорид (ТРС) и DMDO-хлорид обычно, по существу, не содержат воды. Когда в качестве растворителя используют ацетон, то обычно используют ацетон с содержанием воды примерно 0,2%. Ацетон обычно используют в 5-20-кратном количестве к олмесартану (об./мас.).

Когда взаимодействие осуществляют в таких условиях, нижний предел добавляемого количества воды обычно составляет 1,0% (мас./мас.) или больше, предпочтительно, 2,0% (мас./мас.) или больше, и наиболее предпочтительно, 4,0% (мас./мас.) или больше, относительно олмесартана. Когда содержание воды в исходных веществах, реагентах и растворителях больше, чем описанное выше, количество воды, добавляемой в реакционную смесь, может быть меньше.

Верхний его предел обычно составляет 28% (мас./мас.) или менее, предпочтительно, 18% (мас./мас.) или менее, и наиболее предпочтительно, 13% (мас./мас.) или менее. С учетом как уменьшения содержания примесей, так и эффективности реакции оно предпочтительно составляет 10% (мас./мас.) или менее.

Количество воды, добавляемой в реакционную смесь, обычно составляет от 1,0 до 28% (мас./мас.), предпочтительно, от 1,0 до 13% (мас./мас.), предпочтительнее, от 2,0 до 13% (мас./мас.), и наиболее предпочтительно, от 2,0 до 10% (мас./мас.), относительно олмесартана.

Стадия осаждения кристаллов

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном можно осадить, охлаждая продукт реакции (реакционную смесь), полученный на стадии, описанной выше.

Кристаллы сольвата с ацетоном можно осадить, концентрируя или охлаждая реакционную смесь. Их можно осадить, добавляя к реакционной смеси подходящее количество воды.

Содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов обычно составляет 20% (мас./мас.) или менее, предпочтительно, 10% (мас./мас.) или менее, предпочтительнее, 5% (мас./мас.) или менее, и наиболее предпочтительно, 2% (мас./мас.) или менее.

Температура при охлаждении предпочтительно составляет от 0 до 25°С, и предпочтительнее, от 15 до 25°С.

Время охлаждения обычно составляет 10 минут или более, и предпочтительно, 30 минут или более. Охлаждение также можно осуществлять в течение 6 часов или дольше.

Для того, чтобы осадить нужные кристаллы эффективно, предпочтительно их перемешивать во время охлаждения.

Осаждение кристаллов может начаться в реакторе естественно, и его также можно инициировать или промотировать добавлением затравочного кристалла или дополнительным стимулированием ультрафиолетовым излучением или механическим стимулированием трением поверхности реактора или подобным способом. Добавление затравочного кристалла предпочтительно, когда содержание воды в ацетоне превышает 5% (мас./мас.).

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению можно получить способом, описанным далее, независимо от способа получения, включающего стадии, описанные выше.

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном можно получить, растворяя тритил олмесартана медоксомил или его соль, полученные известным способом, в ацетонсодержащем растворителе, регулируя рН, концентрируя раствор, смешивая с плохим по отношению к продукту растворителем, добавляя затравочный кристалл и т.п. для того, чтобы привести сольват тритил олмесартана медоксомила с ацетоном в состояние перенасыщения в полученном растворе, из которого его осаждают.

Ацетонсодержащий растворитель, предпочтительно, представляет собой ацетон, необязательно содержащий воду. Воду также можно добавлять после растворения тритил олмесартана медоксомила в ацетоне.

Количество воды в ацетоне особо не ограничивается до тех пор, пока оно находится в интервале, в котором осаждение кристаллов сольвата в ацетоне не подавляется, и составляет обычно 20% (мас./мас.) или менее, предпочтительно, 10% (мас./мас.) или менее, предпочтительнее, 5% (мас./мас.) или менее, и более предпочтительно, 2% (мас./мас.) или менее.

Осаждение кристаллов может начаться в реакторе естественно, и его также можно инициировать или промотировать добавлением затравочного кристалла или дополнительным стимулированием ультрафиолетовым излучением или механическим стимулированием трением поверхности реактора или подобным способом. Добавление затравочного кристалла предпочтительно, когда содержание воды в ацетоне превышает 5% (мас./мас.).

При необходимости также можно осуществить такие процедуры, как регулирование рН, концентрирование и охлаждение.

Например, кристаллы сольвата с ацетоном можно осадить, растворяя тритил олмесартана медоксомил в ацетоне, добавляя подходящее количество воды для регулирования содержания воды и концентрируя или охлаждая раствор.

Например, кристаллы сольвата с ацетоном можно осадить, растворяя тритил олмесартана медоксомил в ацетоне и концентрируя или охлаждая раствор.

Также, например, кристаллы сольвата с ацетоном можно осадить, растворяя тритил олмесартана медоксомил в ацетоне, содержащем 20% (мас./мас.) или менее воды, и концентрируя или охлаждая раствор.

Осажденные кристаллы можно извлечь, например, фильтрацией, отделить центрифугированием или градиентным способом. Выделенные кристаллы при необходимости можно промыть соответствующим растворителем.

Для промывки кристаллов сольвата с ацетоном можно использовать растворитель, такой как вода, этанол, изопропанол, ацетон, этилацетат, толуол, ацетонитрил, метилацетат или эфир, и предпочтительно, воду или ацетон, содержащий воду.

Выделенные кристаллы можно сушить, обычно, при температуре 10-100°С, и предпочтительно, 30-50°С, до тех пор, пока масса не станет, по существу, постоянной. Сушку кристаллов можно осуществлять в присутствии осушителя, такого как силикагель или хлорид кальция, или при пониженном давлении, как необходимо.

Высушенные кристаллы можно оставить для поглощения влаги до тех пор, пока масса не станет, по существу, постоянной, обычно при температуре 10-30°С и относительной влажности 20-90%, и предпочтительно, при температуре 20-30°С и относительной влажности 50-80%.

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению могут при рентгенографии давать рентгенограмму, эквивалентную фиг.1 или 2, и картину анализа методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), эквивалентную, соответственно, фиг.4 или 5.

В настоящем изобретении «эквивалентная рентгенограмма (картина)» обозначает рентгенограмму (картину), которая не имеет существенных отличий в расположении (поведении) главных пиков.

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению содержат 1 моль ацетона на 1 моль тритил олмесартана медоксомила в сухой форме.

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению можно превратить в олмесартана медоксомил путем детритилирования (стадия удаления тритильной группы). Способ получения олмесартана медоксомила по настоящему изобретению включает стадию, на которой олмесартана медоксомил получают, применяя к кристаллам сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном, полученным на стадиях, описанных выше, стадию детритилирования. То, что новые кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном используют в качестве исходного вещества на стадии детритилирования, является особенностью настоящего изобретения. Стадия детритилирования может представлять собой способ, описанный, например, в патентном документе 1, патентном документе 2, непатентном документе 1 или непатентном документе 2, и особо не ограничивается указанным.

За счет использования кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению в качестве синтетического промежуточного соединения можно получить высокочистый олмесартана медоксомил с пониженным содержанием примесей или аналогов. Примеси или аналоги, содержание которых снижено, включают, например, олмесартан и дегидрат олмесартана медоксомила.

Когда высокочистый олмесартана медоксомил, полученный по настоящему изобретению, используют в качестве лекарственного средства, дозировка может изменяться на основании различных условий, включая симптомы у пациента, его возраст, массу тела или подобное. Дозировка различается в зависимости от симптомов, возраста и т.д., и при пероральном введении она может составлять 0,001 мг/кг (предпочтительно, 0,01 мг/кг) как нижний предел и 10 мг/кг (предпочтительно, 1 мг/кг) как верхний предел в сутки за 1-6 раз введения в сутки, в зависимости от симптомов.

При использовании для взрослого человека указанное лекарственное средство вводят перорально при дозировке 5-40 мг один раз в сутки, и наиболее предпочтительно, перорально вводят один раз в сутки таблетку, включающую дозировку, выбранную из 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг.

Лекарственное средство, включающее высокочистый олмесартана медоксомил, полученный по настоящему изобретению, эффективно для профилактики или лечения гипертензии или заболеваний, возникших от гипертензии (конкретнее, гипертензии, кардиопатий [стенокардии, инфаркта миокарда, аритмии, сердечной недостаточности или сердечной гипертрофии], болезней почек [диабетической нефропатии, гломерулонефрита или склероза почки], сердечно-сосудистых заболеваний [инфаркта мозга или внутримозгового кровоизлияния]) или подобных заболеваний.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение поясняется подробнее следующими примерами или подобными примерами, и настоящее изобретение ими не ограничивается.

Пример 1

(1) Реакции тритилирования и DMDO-эстерификации

После смешивания 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[1Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты (30 г), ацетона (210 мл), 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена [DBU] (25,5 г) и трифенилметилхлорида [TPC] (23,79 г) добавляют воду (0,6 мл), в смесь вливают ацетон (30 мл) и реакционную смесь перемешивают при 48-52°С в течение 2 часов. Затем добавляют воду (0,9 мл), к смеси добавляют 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он [DMDO-Cl] (18,5 г) и реакционную смесь перемешивают при 48-52°С в течение 5 часов.

(2) Получение сырых кристаллов тритил олмесартана медоксомила (кристаллов сольвата с ацетоном)

После охлаждения реакционной смеси до 20°С для осаждения кристаллов ее перемешивают при 15-25°С в течение 40 минут, добавляют по каплям в течение 25 минут воду (96 мл), и затем реакционную смесь охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 30 минут. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном-водой (150 мл) и получают влажные сырые кристаллы (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[2-(трифенилметил)-2Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилата (57,83 г). Затем кристаллы сушат в вакууме при 60°С в течение приблизительно 15 часов и получают сухие кристаллы сольвата с ацетоном (57,50 г).

Пример 2

(1) Реакции тритилирования и DMDO-эстерификации

После смешивания 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[1Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты (700 кг), ацетона (4630 л), 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена [DBU] (610 л) и трифенилметилхлорида [TPC] (570 кг) добавляют воду (14 л), в смесь вливают ацетон (800 л) и реакционную смесь перемешивают при 48-52°С в течение 2 часов. Затем добавляют воду (20 л), к смеси добавляют 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он [DMDO-Cl] (315 л) и реакционную смесь перемешивают при 48-52°С в течение 5 часов.

(2) Получение сырых кристаллов тритил олмесартана медоксомила (кристаллов сольвата с ацетоном)

После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при 15-25°С для осаждения кристаллов при 30°С добавляют воду (2170 л) при 30°С и реакционную смесь охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 30 минут. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном-водой (3360 л) и получают влажные сырые кристаллы сольвата (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[2-(трифенилметил)-2Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилата с ацетоном (1360 кг).

Ссылочный пример

(1) Реакции тритилирования и DMDO-эстерификации

После смешивания 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[1Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты (700 кг), ацетона (5300 л), 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена [DBU] (614 л) и трифенилметилхлорида [TPC] (570 кг) в смесь вливают ацетон (140 л) и добавляют воду (14 л), и реакционную смесь перемешивают при 30-45°С в течение 1 часа и затем при 48-54°С в течение 2 часов. Затем добавляют воду (20 л) при 10-20°С, к смеси добавляют 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он [DMDO-Cl] (316 л) и реакционную смесь перемешивают при 28-32°С в течение 3 часов и затем при 48-52°С в течение 3,5 часа.

(2) Получение сырых кристаллов тритил олмесартана медоксомила

После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при 28-32°С добавляют воду (2240 л) при 25°С и реакционную смесь перемешивают при 15-25°С для осаждения кристаллов и затем охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 30 минут. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном-водой (3420 л), и получают влажные сырые кристаллы (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[2-(трифенилметил)-2Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилата (1460 кг).

Пример 3. Рентгенография кристаллов сольвата с ацетоном

Сухие кристаллы, полученные в примере 1, и сухие кристаллы, полученные сушкой влажных кристаллов, полученных в примере 2 и ссылочном примере, в вакууме при 60°С в течение приблизительно 15 часов, подвергают порошковой рентгенографии.

Фиг.1 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в примере 1.

Фиг.2 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в примере 2.

Фиг.3 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в ссылочном примере.

Пример 4. Анализ кристаллов сольвата с ацетоном методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)

Сухие кристаллы, полученные в примере 1, и сухие кристаллы, полученные сушкой влажных кристаллов, полученных в примере 2 и ссылочном примере, в вакууме при 60°С в течение приблизительно 15 часов, подвергают анализу методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Фиг.4 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в примере 1.

Фиг.5 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в примере 2.

Фиг.6 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в ссылочном примере.

Пример 5. Содержание ацетона в кристаллах сольватов с ацетоном

Содержание ацетона в сухих кристаллах, полученных в примере 1, и в сухих кристаллах, полученных сушкой влажных кристаллов, полученных в примере 2 и ссылочном примере, в вакууме при 60°С в течение приблизительно 15 часов, измеряют в условиях, описанных далее.

Условия испытания

Детектор: водородный ионизационный детектор.

Колонка: внутренняя стенка трубки из кварцевого стекла с внутренним диаметром 0,53 мм и длиной 30 м покрыта слоем полиэтиленгликоля для газовой хроматографии толщиной 1 мкм.

Температура колонки: 50°С в течение 5 минут с последующим возрастанием до 180°С со скоростью 10°С/мин и выдержкой при 180°С в течение 5 минут.

Температура на входе: постоянная температура около 200°С.

Температура детекции: постоянная температура около 200°С.

Газ-носитель: гелий.

Скорость потока регулируют таким образом, чтобы время удерживания ацетона составляло приблизительно 2,5 минуты.

Отношение разделения: 1:5.

Условия работы дозатора образца в пространстве над продуктом

Внутренняя равновесная температура в трубке: постоянная температура около 80°С.

Время внутреннего равновесия в трубке 30 минут.

Температура линии инжекции: постоянная температура около 90°С.

Газ-носитель: гелий.

Количество вводимого образца: 1 мл.

Как видно из фиг.7, содержание ацетона в кристаллах, полученных в примере 1 и примере 2, составляет 6,8%. Так как тритил олмесартана медоксомил имеет молекулярную массу 800,91 и ацетон имеет молекулярную массу 58,08, и 1 моль последнего соответствует 6,76%, такие данные предполагают, что в кристаллах, полученных в примере 1 и примере 2, присутствует 1 моль ацетона на 1 моль тритил олмесартана медоксомила.

В противоположность этому, содержание ацетона в кристаллах, полученных в ссылочном примере, составляет 0,4%.

1. Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном, которые включают 1 моль ацетона на 1 моль тритил олмесартана медоксомила.

2. Кристаллы по п. 1, которые при порошковой рентегнографии кристаллов дают рентгенограмму, эквивалентную фиг.1 или 2.

3. Кристаллы по п. 1, которые при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии дают картину, эквивалентную фиг.4 или 5.

4. Способ получения кристаллов по п. 1, включающий стадию осаждения кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном из ацетонсодержащего раствора тритил олмесартана медоксомила, где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 5% (мас./мас.) или менее воды.

5. Способ по п. 4, где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 2% (мас./мас.) или менее воды.

6. Способ по п. 4, где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон.

7. Способ по любому из пп. 4-6, в котором добавляют затравочный кристалл.

8. Способ получения кристаллов по п. 1, включающий следующие стадии:(стадия 1) стадия тритилирования и DMDO-эстерификации олмесартана в ацетоновом растворителе, необязательно содержащем воду; и(стадия 2) стадия осаждения кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном из реакционной смеси, полученной на стадии 1, где содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 5% (мас./мас.) или менее.

9. Способ по п. 8, где содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 2% (масс./масс.) или менее.

10. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном осаждают путем охлаждения реакционной смеси, полученной на стадии 1, при 0-25°С.

11. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном осаждают путем охлаждения реакционной смеси, полученной на стадии 1, при 15-25°С.

12. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором добавляют затравочный кристалл.

13. Способ получения олмесартана медоксомила, включающий стадию удаления тритильной группы из кристаллов по любому из пп. 1-3.

14. Способ по п. 13, включающий стадию, описанную в п. 5.

15. Способ по п. 13, включающий стадию 1 и стадию 2, описанные в п. 8.