Пирролопиримидиновые соединения и их применения

Пирролопиримидиновые соединения и их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[001] Настоящее изобретение относится к области фармацевтики. Например, настоящее изобретение относится к некоторым пирролопиримидиновым соединениям, композиции, содержащей указанные соединения, и их применению. Указанные пирролопиримидиновые соединения способны эффективно ингибировать активность JAK-киназ.

Уровень техники

[002] Семейство янус-киназ (JAK) является одним из хорошо изученных семейств нерецепторных тирозинкиназ. JAK-семейство можно активировать путем связывания цитокина с рецептором на поверхности клетки. Активированная JAK затем может инициировать внутриклеточные сигнальные каскады. JAK-семейство, а также и переносчики сигнала и активаторы транскрипции (ПСАТ, или STATs, от Signal Transducers and Activators of Transcription) вовлечены в сигнальные пути широкого спектра цитокинов.

[003] Было показано, что путь JAK/ПСАТ играет роль в воспалительных заболеваниях, таких как воспалительные заболевания дыхательных путей, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, астма, воспалительное заболевание кишечника, аллергии, ауюиммунные заболевания и другие иммунные реакции. Путь JAK/ПСАТ, например JAK3/ПСАТ, также может играть роль при раковых заболеваниях.

[004] На поиск ингибиторов JAK-семейства направлены значительные усилия, при этом имеются публикации о возможности применения таких ингибиторов для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний или рака.

[005] Янус-киназное семейство протеинтирозинкиназ (JAK) может участвовать в цитокин-зависимой регуляции пролиферации и функции клеток, участвующих в иммунном ответе. Были описаны четыре представителя JAK-семейства у млекопитающих:

JAK1 (также известная как Янус-киназа-1), JAK2 (также известная как Янус-киназа-2), JAK3 (также известная как Янус-киназа, лейкоцит; JAKL; L-JAK и Янус-киназа-3) и TYK2 (также известная как протеинтирозинкиназа 2). Размер указанных JAK-белков может находиться в диапазоне от 120 до 140 кДа, при этом указанные белки могут содержать семь консервативных каталитических JAK-гомологичпых (JH) доменов, один из которых может являться функциональным каталитическим киназным доменом, а другой может представлять собой псевдокиназный домен, потенциально способный осуществлять регуляторную функцию и/или являться «стыковочным» участком для ПСАТ (Scott, Godshall et al. Clin.Diagn.Lab.Immunol, 9 (6): 1153-1159, 2002). В то время как JAK1, JAK2 и TYK2 могут экспрессироваться повсеместно, сообщалось, что JAK3 экспрессируется, например, в природных клетках-киллерах (НК) и "неспящих" Т-клетках, что позволяет предположить ее вовлеченность в лимфоидную активацию (Kawamura, M., D. W. McVicar, et al. "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci USA 91 (14): 6374-8, 1994).

[006] Согласно имеющимся сведениям путь JAK/ПСАТ вовлечен в патогенез астматического ответа, хронического обструктивного легочного заболевания, бронхита и других родственных воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей ("JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109 (10): 1279-83, 2002). Также предполагается, что путь JAK/ПСАТ участвует в воспалительных глазных заболеваниях/состояниях, включая, но не ограничиваясь ими, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит, а также хронических аллергических ответах. Таким образом, ингибирование JAK-киназ может играть полезную роль при терапевтическом лечении указанных заболеваний.

[007] Ингибирование JAK-киназ также предположительно может обеспечивать терапевтическую пользу у субъектов, страдающих от кожных иммунных расстройств, таких как псориаз, и сенсибилизацией кожи. В целом можно принять, что при обыкновенном псориазе, наиболее распространенной форме псориаза, активированные Т-лимфоциты имеют важное значение для поддержания болезни и связанных с ней псориазных бляшек (Gottlieb, А.В., et al, Nat Rev Drug Disc., 4:19-34, 2005). В псориазных бляшках может находиться значительное количество иммунного инфильтрата, который содержит лейкоциты и моноциты, а кроме того, бляшки включают несколько слоев эпидермиса с повышенной пролиферацией кератипоцитов. В то время как механизм первоначального активирования иммунных клеток при псориазе до конца не ясен, дальнейшее поддержание, как сообщается, зависит от ряда воспалительных цитокинов, а также различных хемокинов и факторов роста (JCI, 113:1664-1675, 2004). Многие из них, включая интерлейкины -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 и -23, а также ГМКСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) и ИФНг (гамма-интерферон), могут передавать сигнал посредством Янус (JAK)-киназ (Adv Pharmacol. 47: 113-74, 2000). Соответственно, блокирование передачи сигнала на уровне JAK-киназ может обеспечивать терапевтическую пользу у субъектов, страдающих от псориаза или других кожных иммунных расстройств.

[008] Блокирование передачи сигнала на уровне JAK-киназ также может быть перспективным при разработке способов лечения раковых заболеваний человека. Цитокины семейства интерлейкина 6 (ИЛ-6), которые могут активировать преобразователь сигнала gp130, могут являться основными факторами выживания и роста для клеток множественной миеломы (ММ) человека. Как полагают, передача сигнала gpl30 связана с JAK1, JAK2 и TYK2 и находящимися ниже по каскаду эффекторами ПСАТЗ и митоген-активируемыми протеинкиназными (МАПК) путями. В ИЛ-6-зависимых клеточных линиях ММ, подвергаемых обработке ингибитором JAK2 тирфостином AG490 активность JAK2-киназы и пролиферация ERK2 и ПСАТ3 могут подавляться. Более того, может подавляться клеточная пролиферация и может быть индуцирован апоптоз (De Vos, J., M. Jourdan, et al.. "JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (МАРК) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109 (4): 823-8, 2000). Однако в некоторых случаях AG490 может индуцировать диапаузу опухолевых клеток, а затем защищать их от гибели.

[009] Было сделано предположение, что ингибирование JAK2-тирозинкиназы может быть полезно для субъектов с миелопролиферативными нарушениями (Levin, et al.. Cancer Cell, vol. 7: 387-397, 2005). Миелопролиферативные нарушения (МПН) могут включать истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ), миелоидную метаплазию с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и системный мастоцитоз (СМ). Несмотря на то, что Миелопролиферативные нарушения (например, ИП, ЭТ и МММ), как полагают, вызваны приобретенными соматическими мутациями в гематопоэтических предшественниках, генетическая предрасположенность к указанным заболеваниям не была известна. Тем не менее, сообщалось, что гематопоэтические клетки у большинства субъектов с ИП и значительного числа субъектов с ЭТ и МММ обладают рецидивной соматической активирующей мутацией в JAK2-тирозинкиназе. Также сообщалось, что ингибирование JAK2V617F-киназы низкомолекулярным ингибитором приводит к ингибированию пролиферации гематопоэтических клеток, что позволяет предположить, что JAK2-тирозинкиназа может являться потенциальной мишенью для фармакологического ингибирования у субъектов с ИП, ЭТ и МММ.

Краткое описание изобретения

[010] Предложено по меньшей мере одно соединение формулы (I):

и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль где

R¹ выбраны из водорода, алкила, циклоалкила и гетероцикла,

R² выбраны из арила, гетероцикла, гетероарила, -C(O)NR^cR^d, -S(O)_nR^f и -S(O)_nNR^cR^d,

или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 3-7-членное кольцо, которое возможно содержит один или два дополнительных гетероатомов и которое также возможно конденсировано с возможно замещенным гетероарилом или возможно замещенным арильным кольцом;

и каждый из указанных выше алкила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила в R¹ и R² возможно замещен одной или более группами, выбранными из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -CN, -C(O)CNR^cR^d, галогена, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероцикла, возможно замещенного гетероарила, -NR^cR^d, -NR_eC(O)OR^a, -NR^eC(O)OR^b, -NR^eC(O)NR^cR^d, -NR^eS(O)_nRf, -NR^eS(O)_nNR^cR^d, -NO², -OR^b, -S(O)_nR^f и -S(O)_nNR^cR^d;

m и n независимо выбраны из 0,1 и 2;

для каждого случая каждый из R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f независимо выбраны из водорода, возможно замещенного алкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероцикла;

или R^c и R^d с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое возможно замещено одной или более группами, выбранными из галогена, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси, где гетероциклическое кольцо также возможно содержит один или два дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O и S;

где каждая возможно замещенная вышеописанная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одним или более, например, одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄алкила, циклоалкила, арила, гетероцикла, гетероарила, арил-C₁-C₄алкила-, гетероарил-C₁-C₄алкила-, C₁-C₄галогеналкила-, -OC₁-C₄алкила, -OC₁-C₄алкилфенила, -C₁-C₄ алкил-OH, -C₁-C₄алкил-O-C₁-C₄ алкила, -OC₁-C₄галогеналкила, галогена, -OH, -NH₂, -C₁-C₄алкил-NH₂, -N(C₁-C₄алкил)(C₁-C₄алкила), -NH(C₁-C₄ алкила), -N(C₁-C₄алкил)(C₁-C₄алкилфенила), -NH(C₁-C₄алкилфенила), циано, нитро, оксо, -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄алкила, -CON(C₁-C₄алкил)(C₁-C₄алкила), -CONH(C₁-C₄алкила), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄алкила), -NHC(O)(фенила), -N(C₁-C₄алкил)С(O)(C₁-C₄алкила), -N(C₁-C₄алкил)C(O)(фенила), -C(O)C₁-C₄алкила, -C(O)C₁-C₄фенила, -C(O)C₁-C₄галогеналкила, -OC(O)C₁-C₄алкила, -SO₂(C₁-C₄алкила), -SO₂(фенила), -SO₂(C₁-C₄галогеналкила), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄алкила), -SO₂NH(фенила), -NHSO₂(C₁-C₄ алкила), -NHSO₂(фенила) и -NHSO₂(C₁-C₄галогеналкила), где каждый фенил, арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, циклоалкила, гетероцикла, C₁-C₄алкила, C₁-C₄галогеналкила-, -OC₁-C₄алкила, C₁-C₄алкил-OH, -C₁-C₄алкил-O-C₁-C₄алкила, -OC₁-C₄галогеналкила, циано, нитро, -NH₂, -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄алкила, -CON(C₁-C₄алкил)(C₁-C₄алкила), -CONH(C₁-C₄алкила), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄алкила), -N(C₁-C₄алкил)С(O)(C₁-C₄алкила), -SO₂(C₁-C₄алкила), -SO₂(фенила), -SO₂(C₁-C₄галогеналкила), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄алкила), -SO₂NH(фенила), -NHSO₂(C₁-C₄алкила), -NHSO₂(фенила) и -NHSO₂(C₁-C₄галогеналкила).

[011] Также предложена композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

[012] Также предложен способ ингибирования активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, включающий приведение указанной по меньшей мере одной киназы в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию.

[013] Также предложен способ лечения у субъекта воспалительного заболевания, чувствительного к ингибированию по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию.

[014] Также предложен способ лечения у субъекта рака, чувствительного к ингибированию по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию.

[015] Также предложено применение по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или рака, чувствительных к ингибированию по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.

[016] Также предложено лекарственное средство или фармацевтическая композиция для лечения воспалительного заболевания или рака, чувствительных к ингибированию по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которое содержит по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему описанию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Подробное описание изобретения

[017] Используемые на всем протяжении настоящего описания нижеприведенные слова, фразы и символы, в целом, имеют значения, описанные ниже, за исключением случаев, когда в используемом контексте указано иное. Следующие аббревиатуры и термины имеют следующие значения на всем протяжении настоящего описания:

[018] Тире ("-"), расположенное не между двумя буквами или символами, используется для указания места присоединения заместителя. Например, -CONH₂ присоединяется через

атом углерода.

[019] В настоящем описании термин "алкил" относится к линейным или разветвленным углеводородам, содержащим 1-10 атомов углерода, например, 1-6 атомов углерода, также, например, 1-4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, и-пропил, н-бутил, и-бутил и трет-бутил. "Низший алкил" относится к линейным или разветвленным углеводородам, содержащим 1-4 атомов углерода.

[020] "Алкокси" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, состоящую из указанного количества атомов углерода и присоединенную через кислородный мостик, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. Алкокси группы, как правило, имеют от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. "Низший алкокси" относится к линейному или разветвленному алкокси, где алкильный фрагмент содержит от 1 до 4 атомов углерода.

[021] В настоящем описании термин "алкенил" относится к C_2-10 линейному или разветвленному углеводороду, содержащему одну или более C=C двойную связь. Например, "алкенил" относится к C_2-6 алкенилу. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, винил, 2-пропенил и 2-бутенил.

[022] В настоящем описании термин "алкинил" относится к C_2-10 линейному или разветвленному углеводороду, содержащему одну или более C≡=C тройную связь. Например, "алкинил" относится к C_2-6 алкинилу. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, 2-пропинил и 2-бутинил.

[023] Термин "циклоалкил" относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным кольцам, имеющим от 2 до 12 атомов углеродов, например, от 3 до 8 атомов углеродов. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Кольцо может быть насыщенным или иметь одну или более двойные связи (т.е. может быть частично ненасыщенным), но не полностью сопряженным и не ароматическим, как определено в настоящем описании.

[024] Термин "арил" включает:

5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол;

бициклические системы колец, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и

трициклические системы колец, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен.

[025] Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что место присоединения находится в карбоциклическом ароматическом кольце. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных производных бензола и имеющие свободные валентности у атомов кольца, называются замещенными фениленовыми радикалами. Названия бивалентных радикалов, полученных из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, чьи названия заканчиваются на "-ил", путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, образуются добавлением окончания "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя местами присоединения называется нафтилиден. Арил, тем не менее, не включает гетероарил и никоим образом не совпадает с гетероарилом, который отдельно определен ниже. Таким образом, если одно или более карбоциклические ароматические кольца конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученная система колец является гетероарилом, а не арилом, как определено в настоящем описании.

[026] Термин "галоген-" включает фтор-, хлор-, бром- и йод-, а термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.

[027] Термин "гетероарил" относится к:

5-8-членным ароматическим моноциклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 4 или, в некоторых вариантах реализации, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что оставшиеся атомы в кольце являются углеродами;

8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 6 или, в некоторых вариантах реализации, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах реализации, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что оставшиеся атомы в кольце являются углеродами и в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом; и

11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или более, например, от 1 до 6 или, в некоторых вариантах реализации, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах реализации, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что оставшиеся атомы в кольце являются углеродами и в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом.

[028] Например, гетероарил включает 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом. В таких конденсированных бициклических гетероарильных системах колец, в которых только одно из колец содержит один или более гетероатомов, место присоединения может находиться в гетероароматическом кольце.

[029] В тех случаях, когда общее количество атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероатомы не прилегают друг к другу. В некоторых вариантах реализации общее количество атомов S и O в гетероарильной группе составляет не более 2. В некоторых вариантах реализации общее количество атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не более 1.

[030] Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими (по порядку, начиная с места присоединения, обозначенного как положение 1), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.

[031] Названия бивалентных радикалов, полученных из одновалентных гетероарильных радикалов, чьи названия заканчиваются на "-ил", путем удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, образуются добавлением окончания "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя местами присоединения называется пиридилиден. Гетероарил не включает арил и никоим образом не совпадает с арилом, как определено выше.

[032] Замещенный гетероарил также включает системы колец, замещенные одним или более окси (-O-) заместителями, такими как пиридинил-N-оксиды.

[033] "Гетероцикл" представляет собой 4-12-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы и азота. "Гетероцикл" также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, конденсированному с 5- и 6-членным ароматическим кольцом, при условии, что место присоединения находится в гетероциклическом кольце. Кольца могут являться насыщенными или иметь одну или более двойные связи (т.е. являться частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо. Местом присоединения может являться атом углерода или гетероатом в гетероциклическом кольце. Гетероцикл не является гетероарилом, как определено в настоящем описании.

[034] Подходящие гетероциклы включают, например (по порядку, начиная с места присоединения, обозначенного как положение 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил и 2,5-пиперазинил. Также охватываются морфолиниловые группы, в том числе 2-морфолинил и 3-морфолинил (где нумерация начинается с кислорода). Замещенный гетероцикл также включает системы колец, замещенные одним или более оксо-фрагментами, такими как пиперидинил-N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.

[035] Под термином "возможно" или "возможный" понимают, что впоследствии описанное явление или условие может произойти или не произойти, и что указанное описание включает случаи, когда явление или условие происходит, и случаи, когда оно не происходит. Например, "возможно замещенный алкил" охватывает и "алкил" и "замещенный алкил", как определено ниже. В отношении любой группы, содержащей один или более заместителей, специалистам в данной области понятно, что указанные группы не предназначены для использования любых заместителей или схем замещения, которые являются стерически невыгодными, синтетически неосуществимыми и/или по существу нестабильными.

[036] В настоящем описании термин "замещенный" обозначает, что любой один или более атомы водорода при указанном атоме или группе замещены группой, выбранной из нескольких указанных, при условии, что указанные нормальные валентности атомов не превышены. В случае, когда заместителем является оксо- (т.е. =O), замещены 2 атома водорода. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если указанные комбинации приводят к получению стабильных соединений или подходящих для применения синтетических промежуточных соединений. Стабильное соединение или стабильная структура обозначает соединение, являющееся достаточно устойчивым для возможности выделения из реакционной смеси и последующего формирования в форме агента, имеющего по меньшей мере практическую полезность. Если не указано иное, заместители указывают в ядре. Например, следует понимать, что в случае, когда (циклоалкил)алкил указан в качестве возможного заместителя, место присоединения указанного заместителя к ядру находится в алкильном фрагменте.

[037] В некоторых вариантах реализации выражение "замещен одной или более группами" относится к двум атомам водорода при указанном атоме или группе, независимо замещенным двумя указанными группами заместителей. В некоторых вариантах реализации выражение "замещен одной или более группами" относится к трем атомам водорода при указанном атоме или группе, независимо замещенным тремя указанными группами заместителей. В некоторых вариантах реализации выражение "замещен одной или более группами" относится к четырем атомам водорода при указанном атоме или группе, независимо замещенным четырьмя указанными группами заместителей.

[038] Соединения согласно настоящему описанию включают, но не ограничиваются ими, когда это возможно, их оптические изомеры, например, энантиомеры и диастереомеры, смеси энантиомеров, в том числе рацематы, смеси диастереомеров и другие их смеси, которые могут быть получены специалистом в данной области стандартным экспериментальным путем. В этих случаях отдельные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, можно получать путем асимметричного синтеза или путем разделения рацематов или смесей диастереомеров. Разделение рацематов или смесей диастереомеров, если это возможно, можно осуществлять, например, с применением стандартных способов, таких как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или хроматография с применением, например, хиральной колонки для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Кроме того, такие соединения включают Z- и E-формы (или цис- и транс-формы) соединений с двойными связями углерод-углерод. Если соединения согласно настоящему описанию существуют в различных таутомерных формах, термин "соединение" включает все таутомерные формы, насколько возможно их получить без проведения неоправданной экспериментальной работы. Такие соединения также включают кристаллические формы, в том числе полиморфные формы и клатраты, насколько они могут быть получены специалистом в данной области без проведения неоправданной экспериментальной работы. Аналогично, термин "соль" включает все изомеры, рацематы, другие смеси, Z- и E-формы, таутомерные формы и кристаллические формы солей соединения, насколько они могут быть получены специалистом в данной области без проведения неоправданной экспериментальной работы.

[039] "Фармацевтически приемлемые соли" включают, но не ограничиваются ими, соли неорганических кислот, например, гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат и т.п.; а также соли органических кислот, например, малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, n-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n составляет от 0 до 4, и подобные соли. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.

[040] Кроме того, если соединение согласно настоящему описанию получают в форме соли присоединения кислоты, свободное основание можно получать при помощи подщелачивания раствора кислой соли. И наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, то соль присоединения, в частности фармацевтически приемлемую соль присоединения, можно получать при помощи растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии со стандартными способами получения солей присоединения кислоты из основных соединений. Специалистам в данной области известны различные способы синтеза, которые без проведения неоправданной экспериментальной работы можно применять для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.

[041] "Сольват", например "гидрат", получают при помощи взаимодействия растворителя и соединения. Термин "соединение" включает сольваты, в том числе гидраты, соединений, которые могут быть получены специалистом в данной области стандартным экспериментальным путем. Аналогично, "соли" включают сольваты, например гидраты, солей, которые могут быть получены специалистом в данной области стандартным экспериментальным путем. Подходящие сольваты являются фармацевтически приемлемыми сольватами, например гидратами, в том числе моногидратами и полугидратами, которые могут быть получены специалистом в данной области стандартным экспериментальным путем.

[042] "Хелат" получают при помощи координации соединения с ионом металла в двух (или более) местах. Термин "соединение" включает хелаты соединений. Аналогично, "соли" включают хелаты солей.

[043] "Нековалентный комплекс" получают при помощи взаимодействия соединения и другой молекулы в ситуации, когда между соединением и молекулой не образуется ковалентная связь. Например, комплексообразование может происходить за счет ван-дер-Ваальсовских взаимодействий, водородных связей и электростатических взаимодействий (также называемых ионной связью). Такие нековалентные комплексы включаются в термин "соединение".

[044] Термин "водородная связь" относится к образованию связи между электроотрицательным атомом (также известным как акцептор водородной связи) и атомом водорода, присоединенным ко второму по электроотрицательности атому (также известному как донор водородной связи). Подходящие доноры и акцепторы водородной связи хорошо известны в области медицинской химии (G.С. Pimentel and A.L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp.320-326 (1984)).

[045] В настоящем описании термины "группа", "радикал" или "фрагмент" являются синонимами и обозначают функциональные группы или фрагменты молекулы, которые могут быть присоединены посредством связи, или другие фрагменты молекулы.

[046] Термин "активный агент" применяется для обозначения химического вещества, которое обладает биологической активностью. В некоторых вариантах реализации "активный агент" представляет собой химическое вещество, обладающее фармацевтической полезностью.

[047] "Излечение", "лечить" или "лечение" или "облегчение" относятся к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию субъекту с заболеванием или расстройством, или с симптомом заболевания или расстройства, или с предрасположенностью к заболеванию или расстройству с целью лечения, исцеления, смягчения, уменьшения, изменения, исправления, улучшения, усовершенствования или воздействия на раковое заболевание, на симптомы заболевания или расстройства или на предрасположенность к заболеванию или расстройству. В некоторых вариантах реализации заболевание или расстройство могут представлять собой рак. В некоторых вариантах реализации заболевание или расстройство могут представлять собой воспалительное заболевание.

[048] Термин "эффективное количество" относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию, эффективного при "лечении", как определено выше, заболевания или расстройства у субъекта. Эффективное количество может вызывать любые изменений у субъекта, как описано выше в определениях "излечение", "лечить", "лечение" и "облегчение", которые можно наблюдать или измерить. Например, в случае рака эффективное количество может снижать количество раковых или опухолевых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать или останавливать инфильтрацию опухолевых клеток в периферические органы, в том числе, например, распространение опухоли в мягкие ткани или кости; ингибировать или останавливать метастаз опухоли; ингибировать или останавливать рост опухоли; облегчать в некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком; снижать заболеваемость и смертность; улучшать качество жизни; или приводить к комбинации указанных эффектов. Эффективное количество может представлять собой количество достаточное для облегчения симптомов заболевания, чувствительных к ингибированию по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Для терапии рака эффективность in vivo можно, например, измерять при помощи оценки срока выживаемости, времени до прогрессирования заболевания (ВПБ), частоты ответа (ЧО), длительности ответа и/или качества жизни. Специалисту в данной области понятно, что эффективные количества могут варьироваться в зависимости от способа введения, применяемого вспомогательного вещества и совместного применения других агентов. Эффективное количество также может представлять собой количество достаточное для того, чтобы фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, удовлетворяла нормативным требованиям, например, SFDA, USFDA и Европейского сертификата, "лечения", как определено выше, заболевания или расстройства у человека. Эффективное количество также может представлять собой количество, достаточное для того, чтобы фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, обладала эффективностью при рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании "лечения", как определено выше, заболевания или расстройства у человека.

[049] Термин "эффективное количество" может также относиться к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию, эффективного при ингибировании активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.

[050] Термин "ингибирование" обозначает снижение активности на исходном уровне биологической активности или процесса. "Ингибирование по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2" относится к снижению активности по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, в виде прямого или косвенного ответа на присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию по сравнению с активностью по меньшей мере одной киназы, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, в отсутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию. Снижение активности может быть вызвано прямым взаимодействием по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию с по меньшей мере одной киназой, выбранной из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, или взаимодействием по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию с одним или более другими факторами, которые в свою очередь влияют на активность по меньшей мере одной киназы. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему описанию может снижать активность по меньшей мере одной киназы при помощи непосредственного связывания с по меньшей мере одной киназой, инициирования (прямого или косвенного) другого фактора, снижающего активность по меньшей мере одной киназы, или (прямого или косвенного) уменьшения количества по меньшей мере одной киназы в клетке или организме.

[051] Предложено по меньшей мере одно соединение формулы (I):

и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль где

R¹ выбран из водорода, алкила, циклоалкила и гетероцикла,

R² выбран из арила, гетероцикла, гетероарила, -C(O)NR^cR^d, -S(O)_nR^f и -S(O)_nNR^cR^d,

или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 3-7-членное кольцо, которое возможно содержит один или два дополнительных гетероатомов и которое также возможно конденсировано с возможно замещенным гетероарилом или возможно замещенным арильным кольцом;

и каждый из указанных выше алкила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила в R¹ и R² возможно замещен одной или более группами, выбранными из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного циклоалкила, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -CN, -C(O)NRcR^d, галогена, возможно замещенного галогеналкила, возможно замещенного ге