Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза

Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка имеет приоритет предварительной заявки на патент США №61/240092, поданной 4 сентября 2009 года, и предварительной заявки на патент США №61/249231, поданной 6 октября 2009 года, полное содержание которых прямо включено в данное описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложены способы и композиции для лечения муковисцидоза. В частности, предложены композиции и способы для применения левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Пациенты с муковисцидозом (CF) страдают хроническими инфекциями нижних дыхательных путей, вызываемыми бактериями, включая Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas aeruginosa особенно проблематичны с точки зрения уничтожения и считаются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с CF.

Аэрозольная доставка антибиотиков прямо в легкие дает возможность увеличить локальную концентрацию антибиотика в участке инфекции и, следовательно, усилить уничтожение бактерий по сравнению с системным введением. В настоящее время раствор тобрамицина для ингаляций является единственным аэрозольным антибиотиком, официально разрешенным для лечения пациентов с CF, вызываемым бактериями, такими как Р. aeruginosa. В связи с развитием устойчивости к тобрамицину и ограниченным эффектом в отношении снижения плотности бактерий в мокроте, существует потребность в улучшенных терапевтических средствах для лечения пациентов с CF, имеющих легочную инфекцию, вызванную устойчивыми ко многим лекарственным средствам бактериями, включая Р. aeruginosa.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Некоторые воплощения настоящего изобретения относятся к композициям, к применению таких композиций и к способам лечения муковисцидоза. Некоторые такие воплощения включают композиции и способы для применения левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза.

Некоторые воплощения включают способы лечения муковисцидоза у человека, имеющего легочную инфекцию, включающую Р. aeruginosa. В некоторых таких воплощениях способы включают введение указанному человеку, нуждающемуся в таком лечении, аэрозоля раствора, содержащего левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион, с достижением снижения плотности Р. aeruginosa в мокроте указанного человека по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 44%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 90% и по меньшей мере на 97%. Некоторые такие воплощения включают достижение снижения плотности Р. aeruginosa в мокроте указанного человека по меньшей мере на 0,25 log₁₀ КОЕ (колониеобразующие единицы)/г мокроты, по меньшей мере на 0,50 log₁₀ КОЕ/г мокроты, по меньшей мере на 1,0 log₁₀ КОЕ/г мокроты, по меньшей мере на 1,5 log₁₀ КОЕ/г мокроты и по меньшей мере на 1,8 log₁₀ КОЕ/г мокроты.

Некоторые воплощения включают способы лечения муковисцидоза у человека, включающие введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, аэрозоля раствора, содержащего левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион, с достижением увеличения FEV₁ (объем форсированного выдоха за 1 секунду) по меньшей мере на 2% и увеличения FEF 25-75 (средняя объемная скорость форсированного выдоха в интервале 25-75% жизненной емкости легких) по меньшей мере на 5%, увеличения FEV₁ по меньшей мере на 5% и увеличения FEF 25-75 по меньшей мере на 10%, увеличения FEV₁ по меньшей мере на 7% и увеличения FEF 25-75 по меньшей мере на 15%, и увеличения FEV₁ по меньшей мере на 10% и увеличения FEF 25-75 по меньшей мере на 20%.

Некоторые воплощения включают достижение увеличения FEV₁ по меньшей мере на 0,05 л и увеличения FEF 25-75 по меньшей мере на 0,05 л, увеличения FEV₁ по меньшей мере на 0,10 л и увеличения FEF 25-75 по меньшей мере на 0,10 л, увеличения FEV₁ по меньшей мере на 0,15 л и увеличения FEF 25-75 по меньшей мере на 0,15 л, увеличения FEV₁ по меньшей мере на 0,20 л и увеличения FEF 25-75 по меньшей мере на 0,20 л, и увеличения FEV₁ по меньшей мере на 0,25 л и увеличения FEF 25-75 по меньшей мере на 0,25 л. Некоторые воплощения включают достижение увеличения FEF 25-75 по меньшей мере на 0,27 л.

Некоторые воплощения включают способы лечения муковисцидоза у человека, включающие введение указанному человеку, нуждающемуся в таком лечении, аэрозоля раствора, содержащего левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион, с достижением относительного риска менее 1,0, где относительный риск является показателем снижения потребности в других антипсевдомонадных противомикробных средствах. В некоторых таких воплощениях относительный риск составляет менее 0,8, менее 0,6, менее 0,4 и менее 0,3.

Некоторые воплощения включают способы лечения муковисцидоза у человека, которому вводят посредством ингаляции агент, выбранный из группы, состоящей из одного или более из следующих: дорназа альфа, азитромицин, сальбутамол, панкрелипаза, хлорид натрия, серетид и ADEK (витамины A, D, Е, К), включающие введение указанному человеку аэрозоля раствора, содержащего левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион. В некоторых воплощениях агент выбран из группы, состоящей из сальбутамола, панкрелипазы, серетида и ADEK. В некоторых воплощениях человек имеет легочную инфекцию, включающую Р. aeruginosa. Некоторые воплощения включают достижение снижения плотности Р. aeruginosa в мокроте указанного человека по меньшей мере на 0,25 log₁₀ КОЕ/г мокроты, по меньшей мере на 0,50 log₁₀ КОЕ/г мокроты и по меньшей мере на 1,0 log₁₀ КОЕ/г мокроты.

Некоторые воплощения включают способы лечения муковисцидоза у человека, имеющего легочную инфекцию, включающую Р. aeruginosa. Некоторые такие воплощения включают повторяющееся введение указанному человеку, нуждающемуся в таком лечении, аэрозоля раствора, содержащего левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион, где указанное повторяющееся введение не приводит к более чем 16-кратному увеличению минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в отношении штамма Р. aeruginosa у указанного человека, который характеризуется наивысшей MIC относительно других штаммов Р. aeruginosa. В некоторых воплощениях повторяющееся введение не приводит к более чем 8-кратному увеличению минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в отношении штамма Р. aeruginosa у указанного человека, который характеризуется наивысшей MIC относительно других штаммов Р. aeruginosa. В некоторых воплощениях повторяющееся введение не приводит к более чем 4-кратному увеличению минимальной ингибирующей концентрации в отношении штамма Р. aeruginosa у указанного человека, который характеризуется наивысшей MIC относительно других штаммов Р. aeruginosa.

Некоторые воплощения включают способы лечения муковисцидоза у человека, имеющего легочную инфекцию, включающую Р. aeruginosa. Некоторые такие воплощения включают повторяющееся введение указанному человеку, нуждающемуся в таком лечении, аэрозоля раствора, содержащего левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион, с достижением увеличения в респираторной части CFQ-R (вопросник для пациентов с CF, пересмотренный вариант) на более чем 1, на более чем 2, на более чем 3, на более чем 4 и на более чем 5.

Некоторые воплощения включают способы снижения сопротивления малых дыхательных путей у человека с муковисцидозом, включающие введение указанному человеку, нуждающемуся в таком лечении, аэрозоля раствора, содержащего левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион, с достижением увеличения FEF 25-75 по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15% и по меньшей мере на 20%. Некоторые воплощения включают достижение увеличения FEF 25-75 по меньшей мере на 0,05 л, по меньшей мере на 0,10 л, по меньшей мере на 0,15 л, по меньшей мере на 0,20 л, по меньшей мере на 0,25 л и по меньшей мере на 0,27 л.

Некоторые воплощения включают способы введения левофлоксацина или офлоксацина человеку, включающие повторяющееся введение указанному человеку аэрозоля раствора, содержащего левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион, где указанное повторяющееся введение не приводит к возникновению артралгии. В некоторых способах введение повторяют по меньшей мере один раз в сутки в течение 14 суток, по меньшей мере один раз в сутки в течение 28 суток и по меньшей мере один раз в сутки в течение 35 суток. В некоторых таких способах введение повторяют по меньшей мере два раза в сутки в течение 14 суток, по меньшей мере два раза в сутки в течение 28 суток и по меньшей мере два раза в сутки в течение 35 суток.

Некоторые воплощения включают способы лечения муковисцидоза у человека, имеющего легочную инфекцию, включающую Р. aeruginosa, и имеющего площадь поверхности тела менее 1,5 м². Некоторые такие способы включают введение указанному человеку, нуждающемуся в таком лечении, аэрозоля раствора, содержащего левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион, с достижением приведенной к дозе сывороточной AUC (площадь под кривой) по меньшей мере 20 (нг.ч/л)/мг дозы. В некоторых воплощениях введение повторяют один раз в сутки в течение по меньшей мере 14 суток, аэрозоль содержит левофлоксацин или офлоксацин в количестве по меньшей мере 80 мг, 120 мг, 180 мг и 240 мг. Некоторые воплощения включают достижение приведенной к дозе сывороточной AUC по меньшей мере 20 (нг.ч/л)/мг дозы, по меньшей мере 40 (нг.ч/л)/мг дозы, по меньшей мере 60 (нг.ч/л)/мг дозы, по меньшей мере 80 (нг.ч/л)/мг дозы и по меньшей мере 100 (нг.ч/л)/мгдозы.

Некоторые воплощения включают способы лечения муковисцидоза у человека, имеющего легочную инфекцию, включающую Р. aeruginosa, и имеющего площадь поверхности тела менее 1,5 м². Некоторые такие способы включают введение указанному человеку, нуждающемуся в таком лечении, аэрозоля раствора, содержащего левофлоксацин или офлоксацин и двухвалентный или трехвалентный катион, с достижением приведенной к дозе сывороточной C_max (максимальная концентрация) более чем 2 мкг/л/мг введенной дозы, более чем 4 мкг/л/мг введенной дозы, более чем 6 мкг/л/мг введенной дозы, более чем 8 мкг/л/мг введенной дозы и более чем 14 мкг/л/мг введенной дозы. В некоторых воплощениях возраст человека составляет менее 15 лет, менее 12 лет, менее 10 лет. В некоторых воплощениях человек имеет массу тела менее 55 кг, менее 45 кг, менее 35 кг, менее 25 кг.

В некоторых вышеизложенных воплощениях раствор состоит по существу из левофлоксацина или офлоксацина и двухвалентного или трехвалентного катиона.

В некоторых вышеизложенных воплощениях раствор не содержит лактозу.

В некоторых вышеизложенных воплощениях раствор содержит двухвалентный или трехвалентный катион в концентрации от примерно 50 мМ до примерно 400 мМ и левофлоксацин или офлоксацин в концентрации от примерно 50 мг/мл до примерно 200 мг/мл.

В некоторых вышеизложенных воплощениях раствор содержит двухвалентный или трехвалентный катион в концентрации от примерно 100 мМ до примерно 300 мМ и левофлоксацин или офлоксацин в концентрации от примерно 75 мг/мл до примерно 150 мг/мл.

В некоторых вышеизложенных воплощениях раствор содержит двухвалентный или трехвалентный катион в концентрации от примерно 150 мМ до примерно 250 мМ и левофлоксацин или офлоксацин в концентрации от примерно 90 мг/мл до примерно 125 мг/мл.

В некоторых вышеизложенных воплощениях раствор имеет осмоляльность от примерно 300 мосмоль/кг до примерно 500 мосмоль/кг и рН от примерно 5 до примерно 8.

В некоторых вышеизложенных воплощениях раствор имеет осмоляльность от примерно 350 мосмоль/кг до примерно 425 мосмоль/кг и рН от примерно 5 до примерно 6,5.

В некоторых вышеизложенных воплощениях раствор имеет рН от примерно 5,5 до примерно 6,5.

В некоторых вышеизложенных воплощениях двухвалентный или трехвалентный катион выбран из магния, кальция, цинка, меди, алюминия и железа.

В некоторых вышеизложенных воплощениях раствор содержит хлорид магния.

В некоторых вышеизложенных воплощениях раствор имеет концентрацию левофлоксацина или офлоксацина от примерно 90 мг/мл до примерно 110 мг/мл, концентрацию хлорида магния от примерно 175 мМ до примерно 225 мМ, рН от примерно 5 до примерно 7, осмоляльность от примерно 300 мосмоль/кг до примерно 500 мосмоль/кг и не содержит лактозу.

В некоторых вышеизложенных воплощениях аэрозоль имеет масс-медианный аэродинамический диаметр от примерно 2 микрон до примерно 5 микрон с геометрическим стандартным отклонением, которое меньше или равно примерно 2,5 микрон.

В некоторых вышеизложенных воплощениях аэрозоль имеет масс-медианный аэродинамический диаметр от примерно 2,5 микрон до примерно 4,5 микрон с геометрическим стандартным отклонением, которое меньше или равно примерно 1,8 микрон.

В некоторых вышеизложенных воплощениях аэрозоль имеет масс-медианный аэродинамический диаметр от примерно 2,8 микрон до примерно 4,3 микрон с геометрическим стандартным отклонением, которое меньше или равно примерно 2 микрон.

Некоторые из вышеизложенных воплощений также включают получение аэрозоля с использованием небулайзера с вибрирующей сеткой-мембраной. В некоторых таких воплощениях небулайзер с вибрирующей сеткой-мембраной представляет собой небулайзер PARI E-FLOW®.

В некоторых вышеизложенных воплощениях количество левофлоксацина или офлоксацина, вводимого в легкое, составляет по меньшей мере примерно 20 мг, по меньшей мере примерно 100 мг, по меньшей мере примерно 125 мг и по меньшей мере примерно 150 мг.

В некоторых вышеизложенных воплощениях по меньшей мере примерно 100 мг аэрозоля вводят в легкое за менее чем примерно 10 минут, менее примерно 5 минут, менее примерно 3 минут, менее примерно 2 минут.

Некоторые из вышеописанных воплощений также включают совместное введение дополнительного активного агента, выбранного из группы, состоящей из антибиотиков, бронхорасширяющих средств, антихолинергических агентов, глюкокортикоидов, ингибиторов эйкозаноидов и их комбинаций.

В некоторых воплощениях антибиотик может включать тобрамицин, азтреонам, ципрофлоксацин, азитромицин, тетрациклин, хинупристин, линезолид, ванкомицин и хлорамфеникол, колистин и их комбинации. В некоторых воплощениях бронхорасширяющее средство может включать сальбутамол, левосальбутерол, тербуталин, фенотерол, тербутлаин, пирбутерол, прокатерол, битолтерол, римитерол, карбутерол, тулобутерол, репротерол, сальметерол, формотерол, арформотерол, бамбутерол, кленбутерол, индактерол, теофиллин, рофлумиласт, циломиласт и их комбинации. В некоторых воплощениях антихолинергический агент может включать ипратропий, тиотропий и их комбинации. В некоторых воплощениях глюкокортикоид может включать преднизон, флутиказон, будесонид, мометазон, циклесонид, беклометазон и их комбинации. В некоторых воплощениях эйкозаноид может включать монтелукаст, пранлукаст, зафрилукаст, зилеутон, раматробан, сератродаст и их комбинации. В некоторых воплощениях совместное введение включает ингаляцию дополнительного активного агента.

Некоторые из вышеизложенных воплощений включают введение аэрозоля один раз в сутки.

Некоторые из вышеизложенных воплощений включают введение аэрозоля два раза в сутки.

В некоторых вышеизложенных воплощениях легочная инфекция дополнительно включает одну или более бактерий, которые могут включать Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, и Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholera, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Burkholderia cepacia, Francisella tularensis, Kingella и Moraxella.

В некоторых вышеизложенных воплощениях легочная инфекция дополнительно включает грамотрицательные анаэробные бактерии.

В некоторых вышеизложенных воплощениях легочная инфекция дополнительно включает одну или более бактерий, которые могут включать Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, группу гомологии Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii и Bacteroides splanchnicus.

В некоторых вышеизложенных воплощениях легочная инфекция дополнительно включает грамположительные бактерии.

В некоторых вышеизложенных воплощениях легочная инфекция дополнительно включает одну или более бактерий, которые могут включать Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus milleri; Streptococcus (Группа G); Streptococcus (Группа C/F); Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp.hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis и Staphylococcus saccharolyticus.

В некоторых вышеизложенных воплощениях легочная инфекция дополнительно включает грамположительные анаэробные бактерии.

В некоторых вышеизложенных воплощениях легочная инфекция дополнительно включает одну или более бактерий, которые могут включать Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetini и Clostridium botulinum.

В некоторых вышеизложенных воплощениях легочная инфекция дополнительно включает кислотоустойчивые бактерии.

В некоторых вышеизложенных воплощениях легочная инфекция дополнительно включает одну или более бактерий, которые могут включать Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare и Mycobacterium leprae.

В некоторых вышеизложенных воплощениях легочная инфекция дополнительно включает атипичные бактерии.

В некоторых вышеизложенных воплощениях легочная инфекция дополнительно включает одну или более бактерий, которые могут включать Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг.1А и 1 В представлены графики соответственно с линейными осями и полулогарифмическими осями средних арифметических значений концентрации левофлоксацина в сыворотке после введения однократных доз 180 мг в виде раствора для ингаляции 50 мг/мл и 100 мг/мл и после введения 240 мг в виде раствора для ингаляции 100 мг/мл один раз в сутки в течение 7 суток пациенту с CF.

На Фиг.2А и 2В представлены графики соответственно с линейными осями и полулогарифмическими осями средних арифметических значений концентрации левофлоксацина в мокроте после введения однократных доз 180 мг в виде раствора для ингаляции 50 мг/мл и 100 мг/мл и после введения 240 мг в виде раствора для ингаляции 100 мг/мл один раз в сутки в течение 7 суток пациенту с CF.

На Фиг.3 представлен график среднего изменения плотности Р. aeruginosa log₁₀ КОЕ/г мокроты) с течением времени для различных групп лечения в популяции пациентов ЕЕ (оценка эффективности). Пациентам вводили: левофлоксацин 120 мг QD (один раз в сутки), левофлоксацин 240 мг QD, левофлоксацин 240 мг BID (два раза в сутки) или плацебо.

На Фиг.4 представлен график изменения плотности Р. aeruginosa (log₁₀ КОЕ/г мокроты) с течением времени для различных групп лечения в популяции пациентов MITT (оценка безопасности и модифицированного лечения). Пациентам вводили: левофлоксацин 120 мг QD, левофлоксацин 240 мг QD, левофлоксацин 240 мг BID или плацебо.

На Фиг.5 представлен график функции распределения выживаемости с течением времени для различных групп лечения в популяции ЕЕ.

На Фиг.6 представлен график функции распределения выживаемости с течением времени для различных групп лечения в популяции MITT.

На Фиг.7 представлен график процентного изменения FEV₁ (л) в День 28 для популяции ЕЕ, которую лечили введением плацебо, 120 мг QD, 240 мг QD или 240 мг BID.

На Фиг.8 представлен график процентного изменения FEV₁ (л) относительно плацебо в День 28 для популяции ЕЕ, которую лечили введением 120 мг QD, 240 мг QD или 240 мг BID. *p=0,0102.

На Фиг.9 представлен график категориального изменения FEV₁ в процентах от предсказанного значения в День 28 для популяции ЕЕ, которую лечили введением 120 мг QD, 240 мг QD или 240 мг BID. *p=0,0370, **р=0,0037.

На Фиг.10 представлен график зависимости приведенной к дозе сывороточной AUC (нг.ч/л/мг дозы) от массы тела педиатрических пациентов с CF (■ 180 мг (n=7); ◆ 240 мг (n=18)). Среднее значение показано для AUC для левофлоксацина в сыворотке у взрослых пациентов с CF, исследованных в другом клиническом испытании (не показано), и в расчете на среднюю массу тела 71 кг (А; +/- стандартное отклонение).

Фиг.11А представлен график зависимости приведенной к дозе сывороточной AUC (нг.ч/л/мг дозы) от возраста педиатрических пациентов с CF (■180 мг; ◆ 240 мг). На Фиг.11В представлен график зависимости приведенной к дозе сывороточной AUC (нг.ч/л/мг дозы) от BSA (площадь поверхности тела) (■ 180 мг; ◆ 240 мг). На Фиг.11С представлен график зависимости приведенной к дозе сывороточной C_max (мкг/л/мг введенной дозы) от массы тела педиатрических пациентов с CF (■ 180 мг; ■ 240 мг). На Фиг.11D представлен график зависимости приведенной к дозе сывороточной C_max (мкг/л/мг введенной дозы) от возраста педиатрических пациентов с CF (■ 180 мг; ◆ 240 мг). На Фиг.11Е представлен график зависимости приведенной к дозе сывороточной C_max (мкг/л/мг введенной дозы) от BSA (■ 180 мг; ◆ 240 мг).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению конкретных композиций на основе растворов левофлоксацина для ингаляции и конкретным дозировкам и режимам введения для лечения муковисцидоза. В некоторых воплощениях лечение муковисцидоза включает лечение легочных инфекций, связанных с муковисцидозом, таких как инфекции, вызываемые Р. aeruginosa, S. pneumoniae, H. influenzae, Burkholderia sp., Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas sp.и М. catarrhalis. Описанные в данной заявке способы лечения муковисцидоза могут включать введение композиций на основе левофлоксацина. В некоторых воплощениях способы лечения муковисцидоза могут также включать достижение снижения плотности конкретных патогенов в легких субъекта. В некоторых воплощениях способы лечения муковисцидоза могут также включать улучшение легочных показателей у субъекта, которые могут быть измерены такими параметрами, как FEV₁, FEF 25-72 и тому подобное.

Настоящее изобретение дает несколько преимуществ. Например, аэрозольный левофлоксацин доставляет высокие дозы лекарственного средства прямо в легкое. Высокие дозы предпочтительны для снижения развития устойчивых штаммов. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены композиции с пониженными вредными эффектами, обычно ассоциированными с фторхинолонами, такими как артралгия. Некоторые воплощения предусматривают способы лечения муковисцидоза, которые снижают риск острых обострений у пациентов с CF, имеющих риск обострений.

Дополнительно воплощения предусматривают способы увеличения воздушного потока в легких пациентов с CF. В различных воплощениях вышеуказанные способы осуществляют путем введения левофлоксацина или офлоксацина в форме аэрозоля в дозировках и по схемам введения, достаточных для достижения указанного результата.

Определения

Термин "введение" относится к способу введения дозы противомикробной фармацевтической композиции позвоночному животному. Предпочтительный способ введения может варьировать в зависимости от различных факторов, например от компонентов фармацевтической композиции, участка потенциальной или фактической бактериальной инфекции, вовлеченного микроорганизма и тяжести фактической микробной инфекции. В некоторых воплощениях введение может включать загрузку в инструмент для введения лекарственного средства субъекту. В некоторых таких воплощениях введение может включать загрузку в небулайзер лекарственного средства, которое необходимо ввести пациенту. Таким образом, введенная доза может представлять собой дозу, загруженную в инструмент (например небулайзер).

"Носитель" или "эксципиент" представляет собой соединение или вещество, используемое для облегчения введения соединения, например для увеличения растворимости соединения. Твердые носители включают, например, крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, сахарозу и каолин. Жидкие носители включают, например, стерильную воду, физиологический раствор, буферные агенты, неионные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как арахисовое масло и кунжутное масло. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, например адъюванты, обычно используемые в данной области. Эти и другие такие соединения описаны в литературе, например в Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Рекомендации по включению различных компонентов в фармацевтические композиции, даны, например, в Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Terapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.

Используемый здесь термин "диагностический" означает, что соединение, способ, система или устройство помогает идентифицировать и охарактеризовать состояние здоровья или заболевание. Диагностический объект может быть использован в стандартных анализах, известных в данной области.

Термин "млекопитающее" использован в его обычном биологическом смысле. Так, конкретно этот термин охватывает людей, крупный рогатый скот, лошадей, собак и кошек, но может также включать другие виды.

Термин "микробная инфекция" относится к нежелательной пролиферации или наличию инвазии патогенных микроорганизмов в организме-хозяине. Этот термин охватывает избыточный рост микроорганизмов, которые в норме присутствуют в или на теле млекопитающего или другого организма. В более общем смысле, микробная инфекция может представлять собой любую ситуацию, при которой популяция(и) микроорганизмов вредит(ят) млекопитающему-хозяину. Так, микробная инфекция имеет место, когда избыточные количества популяции микроорганизмов присутствуют в или на теле млекопитающего, или когда эффекты присутствия популяции(й) микроорганизмов повреждают клетки или другие ткани млекопитающего.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый эксципиент" охватывает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, задерживающие всасывание, и тому подобное. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ известно в данной области. В терапевтических композициях предусмотрено использование любых общепринятых сред или агентов, за исключением тех, которые несовместимы с активным ингредиентом. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть введены в композиции.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по данному изобретению, и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по данному изобретению способны образовывать соли с кислотами и/или основаниями благодаря наличию амино и/или карбоксильных групп или групп, подобным им. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, нафтойную кислоту, олеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую (эмбоновую) кислоту, стеариновую кислоту, гликолевую кислоту, пирувиновую кислоту, оксалиновую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюкуроновую кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, винную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, пара-толоуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, могут включать, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п.Особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соли с первичными, вторичными и третичными аминами, замещенными аминами, включая существующие в природе замещенные амины, циклическими аминами, основными ионообменными смолами и т.п., конкретно с такими, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, гистидин, аргинин, лизин, бенетамин, N-метил-глюкамин и этаноламин. Другие кислоты включают додецилсерную кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту и сахарин.

"Сольват" относится к соединению, образованному в результате взаимодействия растворителя и фторхинолонового противомикробного средства, метаболита или его соли. Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.

В контексте ответной реакции микроорганизма, такого как бактерия, на противомикробный агент, термин "чувствительность" относится к чувствительности микроорганизма к присутствию противомикробного средства. Так, увеличение чувствительности означает, что микроорганизм будет ингибироваться при более низкой концентрации противомикробного средства в среде, окружающей клетки микроорганизмов. Это эквивалентно тому, что микроорганизм является более чувствительным к противомикробному агенту. В большинстве случаев минимальная ингибирующая концентрация (MIC) этого противомикробного средства будет снижена. MIC₉₀ означает концентрацию, обеспечивающую ингибирование роста в 90% организмов.

Под "терапевтически эффективным количеством" или "фармацевтически эффективным количеством" подразумевается количество фторхинолонового противомикробного средства, раскрытого для данного изобретения, которое оказывает терапевтическое действие. Дозы фторхинолонового противомикробного средства, которые полезны в лечении, представляют собой терапевтически эффективные количества. Таким образом, в данном описании изобретения, терапевтически эффективное количество означает такие количества фторхинолонового противомикробного средства, которые вызывают желаемый терапевтический эффект по результатам клинических испытаний и/или исследований инфекции на животной модели. В конкретных воплощениях фторхинолоновый противомикробный агент вводят в предварительно определенной дозе, и поэтому терапевтически эффективным количеством может быть количество вводимой дозы. Это количество и количество фторхинолонового противомикробного средства может быть рутинно определено специалистом в данной области, и оно будет варьировать в зависимости от нескольких факторов, таких как конкретный вовлеченный микробный штамм. Это количество может также зависеть от роста, массы, пола, возраста и истории болезни пациента. Для профилактического лечения терапевтически эффективным количеством является именно то количество, которое эффективно для предупреждения микробной инфекции.

"Терапевтический эффект" ослабляет, до некоторой степени, один или более симптомов инфекции и включает излечение инфекции. "Излечение" означает, что симптомы активной инфекции устранены, включая общее или существенное устранение избыточных членов жизнеспособного микроорганизма из тех, которые вовлечены в инфекцию, до точки порога или ниже точки порога обнаружения традиционными методами измерений. Однако даже после достижения излечения могут иметь место некоторые долговременные или перманентные эффекты инфекции (такие как обширное повреждение ткани).

Используемый в данном описании термин "терапевтический эффект" определяют как статистически значимое снижение бактериальной нагрузки у хозяина, появление сопротивляемости организма или улучшение симптомов инфекции по результатам измерений в клинических исследованиях на людях или в исследованиях на животных.

"Лечить" или "лечение" в данном описании относится к введению фармацевтической композиции в профилактических и/или терапевтических целях. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению пациента, еще не инфицированного, но чувствительного к конкретной инфекции или, иначе, имеющего риск конкретной инфекции, при котором снижается вероятность начала инфекции. Термин "терапевтическое лечение" относится к лечению пациента, уже страдающего инфекцией. Таким образом, в предпочтительных воплощениях лечение представляет собой введение млекопитающему (либо в терапевтических целях, либо в профилактических целях) терапевтически эффективных количеств фторхинолонового противомикробного средства.

Фармакокинетика (РК) относится к периоду действия противомикробной концентрации в организме. Фармакодинамика (PD) относится к взаимосвязи между фармакокинетикой и противомикробной эффективностью in vivo. Параметры PK/PD коррелируют противомикробное воздействие с противомикробной активностью. Степень уничтожения микроорганизмов противомикробным агентом зависит от механизма действия противомикробного средства и определяется либо продолжительностью периода времени, необходимого для уничтожения (время-зависимое), либо эффектом увеличения концентраций (концентрация-зависимое). Для расчета терапевтической эффективности противомикробных средств с разными механизмами действия могут быть использованы разные параметры PK/PD. Параметры PK/PD могут быть использованы для определения биодоступности противомикробных композиций, например биодоступности композиции в легочной системе и/или биодоступности композиции в плазме/сыворотке крови.

Отношение "AUC/MIC" является одним примером параметра PK/PD. AUC определяют как площадь под кривой зависимости концентрации противомикробного средства в плазме/сыворотке крови или в участке локализации инфекции от времени in vivo (у животного или человека).

Например, участок локализации инфекции и/или участок, где измеряют концентрацию, может включать части легочной системы, такие как бронхиальная жидкость и/или мокрота. Соответственно, AUC может включать сывороточную AUC и легочную AUC. AUC_(0-t) может включать площадь под кривой за период времени от нуля до конкретного момента времени "t". AUC_(0-inf) может включать площадь под кривой от точки времени ноль до бесконечности. Отношение AUC/MIC определяют путем деления 24-часовой AUC для индивидуального противомикробного средства на MIC для того же самого противомикробного средства, определенную in vitro. Активность противомикробных средств с доза-зависимым уничтожением (таких как фторхинолоны) хорошо прогнозируется по величине отношения AUC/MIC.

Отношение "C_max:MIC" является еще одним параметром PK:PD. Оно описывает максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме или ткани по отношению к MIC. Фторхинолоны и аминогликозиды являются примерами, где C_max:MIC может прогнозировать уничтожение бактерий in vivo, тогда как резистентность может быть подавлена.

"Время превышения MIC" (T>MIC) является еще одним параметром PK/PD. Этот параметр выражается в процентах от дозировочного интервала, в котором уровень в плазме или в участке локализации инфекции превышает MIC. Активность противомикробных средств с время-зависимым уничтожением (таких как бета-лактамы или оксазолидиноны) хорошо прогнозируется по величине показателя Т>М1С.

Термин "дозировочный интервал" относится к времени между введениями двух последовательных доз фармацевтического средства в режимах введения многократных доз. Например, в случае ципрофлоксацина для перорального введения, который вводят два раза в сутки (традиционный режим 400 мг два раза в сутки), и в случае левофлоксацина для перорального введения, который вводят один раз в сутки (500 мг или 750 мг в сутки), дозировочные интервалы составляют 12 часов и 24 часа соответственно.

Используемый в данном описании термин "пиковый период" концентрации фармацевтического средства in vivo определяют как время интервала введения доз фармацевтического средства, когда концентрация фармацевтического средства сост