2563817 - Селективные антагонисты рецептора ep4 для лечения рака

Селективные антагонисты рецептора ep4 для лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение соединения, выбранного из группы, включающей: 3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину; 4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)-бензойную кислоту и 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для уменьшения размера рака, который связан с простагландином Е2 (PGE2) (например, гастроэнтерологический рак, рак простаты, рак легких и рак молочной железы), у человека или животного. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 ил., 9 пр.

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к применению соединения, которое обладает ингибирующим действием на рецептор простагландина Е2 (рецептор ЕР4) и представлено следующими общими формулами (I), (II), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли (далее, в некоторых случаях, называемого соединением в соответствии с данным изобретением), или фармацевтической композиции, содержащей соединение или соль, для производства лекарственного средства для лечения рака. Данное изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение соединения в соответствии с данным изобретением или содержащей его фармацевтической композиции человеку или животному. Далее, данное изобретение относится к фармацевтической композиции или набору, содержащему соединение в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемую соль.

Уровень техники

Простагландины представляют собой медиаторы, связанные с различными симптомами, такими как боль, лихорадка и воспаление. Особенно простагландин Е2 (PGE2) является преобладающим эйкозаноидом, определяемым при воспалительных состояниях. Кроме того, он также вовлечен в различные физиологические и/или патологические состояния, такие как гиперальгезия, маточное сокращение, перистальтика кишечника, бессонница, подавление секреции желудочной кислоты, кровяное давление, функция тромбоцитов, метаболизм костей, ангиогенез, инвазия и метастазы раковых клеток и подобные.

Существует четыре полтипа рецептора, ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4, которые демонстрируют различные фармакологические свойства. Рецептор ЕР4 принадлежит к подсемейству сопряженных с G белком рецепторов, и известен как рецептор с семью трансмембранами, и играет значительную роль в биологических событиях, которые связаны с PGE2 через стимулирование образования цАМФ. С точки зрения фармакологических исследований, изучение соединений, обладающих антагонистическим действием к рецептору ЕР4, проводилось, и селективные антагонисты также известны.

PGE2 является преобладающим эйкозаноидом, определенным при воспалительных состояниях, и, кроме того, он также вовлечен в различные и/или патологические состояния, такие как гиперальгезия, маточное сокращение, перистальтика кишечника, бессонница, подавление секреции желудочной кислоты, кровяное давление, функция тромбоцитов, метаболизм костей, ангиогенез, инвазия и метастазы раковых клеток и подобные. В непатентной литературе 1-3 описан характер рецептора простаноида, его взаимоотношения с терапией и наиболее часто применяемые его селективные агонисты и антагонисты.

С другой стороны, описано, что PGE2 в значительной степени экспрессируется в раковой ткани при различных типах рака, и также разъяснялось, что PGE2 относится к развитию рака и болезненного состояния. Известно, что PGE2 относится к активации пролиферации клеток и ингибированию смерти клеток (апоптоза) и играет важную роль в процессе развития рака и метастазов. Но из-за множества докладов, отличающихся в зависимости от различных статусов, таких как тип рака, развитие процесса и подобных, в настоящее время не будет достигнут медицинский консенсус относительно того, как рецептор PGE опосредует эти различные функции PGE2, связанные с раком.

Что касается взаимоотношений между ЕР4 и раком, на клеточном уровне, представлен доклад (непатентная литература 4), в котором показано ингибирование роста клеток рака толстой кишки (НСА-7) антагонистом рецептора ЕР4, L-161982. Что касается метастазов рака, представлен доклад (непатентная литература 5), в котором показано подавление метастазов клеток рака молочной железы антагонистом рецептора ЕР4, АН23848 или ONO-AE3-208, и подобными.

При этом, что касается экспериментов на животных, было описано, что антагонист рецептора ЕР4, ONO-АЕ2-227, показал уменьшенное образование вызванных азоксиметаном очагов аберрантных крипт в толстом кишечнике и уменьшенное образование кишечных полипов у мышей с нокаутированным геном АРС (непатентная литература 6).

Как указано выше, известно, что ЕР4 относится к развитию, росту и метастазам рака, и в дополнение, были представлены доклады, в которых предлагали профилактику, ингибирование роста и подавление метастазов рака антагонистами рецептора ЕР4. Но основой противораковой химиотерапии является «сокращение раковых тканей, которые уже образовались», и примеры антагонистов рецептора ЕР4, которые бы показывали сокращение раковых тканей, уже образовавшихся в органах животных, неизвестны, и существует острая необходимость в таких соединениях.

Список цитируемой литературы

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chapter 14, pp.137-154.

Непатентная литература 2: Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 14: 83-87(1996).

Непатентная литература 3: Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 69: 557-573 (2002).

Непатентная литература 4: Experimental Cell Research Volume 313, Issue 14, 15 August 2007, рр.2969-2979.

Непатентная литература 5: Cancer Research, Volume 66, Issue 6, March 15, 2006.

Непатентная литература 6: Cancer Science Volume 94, Issue 7, 1 July 2003, рр.618-621; Cancer Research Volume 62, Issue 1, 1 January 2002, рр.28-32.

Сущность изобретения

Техническая проблема

Целью данного изобретения является получение лекарственного средства для лечения рака посредством сокращения раковых тканей.

Решение проблемы

После проведения интенсивных исследований для решения указанной выше проблемы авторы данного изобретения обнаружили, что соединение формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемая соль в значительной степени способны сокращать раковые ткани, которые образуются в животных моделях рака, и тем самым осуществили данное изобретение.

А именно, данное изобретение основано на открытии, что соединения в соответствии с данным изобретением, обладающие селективным антагонистическим действием к ЕР4, сокращают массу опухоли, которое было сделано при определении действия селективных антагонистов ЕР4 на модель спонтанного рака желудка у мышей (К19-Wnt1/C2mE мыши, Gastroenterology Volume 131, Pages 1086-1095, 2006). Эта модель рака желудка включает опосредуемый PGE2 механизм развития опухоли, и указанные выше открытия впервые показали, что соединения в соответствии с данным изобретением могут быть эффективны для сокращения опосредованных PGE2 раковых тканей. Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением также показали действие в модели рака желудочно-кишечного тракта, рака простаты, рака легких и рака молочной железы.

Преимущества данного изобретения

Поэтому соединение в соответствии с данным изобретением может быть полезным для пациентов, которым необходимо получать лечение рака, к которому относится PGE2. «Рак, к которому относится PGE2» включает рак мозга, рак костей, неоплазмы, происходящие из эпителиальных клеток (рак эпителия), например, базальноклеточную карциному, аденокарциному, рак желудочно-кишечного тракта (например, рак губы, рак ротовой полости, рак пищевода, рак кишечника, рак толстого кишечника и рак желудка), рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи (например, плоскоклеточный рак или базальноклеточную карциному), рак простаты, рак почки и другие известные виды рака, которые действуют на клетки эпителия в теле. Рак предпочтительно выбирают из рака желудочно-кишечного тракта, рака простаты, рака легких и рака молочной железы.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показано изменение средней площади опухоли в поперечном сечении в опухоли желудка, измеренное рентгеновским КТ срезом.

На фиг.2 показано сравнение относительного объема опухоли желудка у мышей, которым вводили лекарственное средство, и у мышей того же возраста, которым не вводили лекарственное средство.

На фиг.3 показано изменение средней площади опухоли в поперечном сечении в опухоли желудка, измеренное рентгеновским КТ срезом.

На фиг.4 показано сравнение относительной массы опухоли толстого кишечника у мышей, которым вводили лекарственное средство, и у мышей того же возраста, которым не вводили лекарственное средство.

На фиг.5 показано сравнение относительной массы опухоли легкого у мышей, которым вводили лекарственное средство, и у мышей того же возраста, которым не вводили лекарственное средство.

Описание вариантов

Соединения в соответствии с данным изобретением, которые применяются для лечения рака, включают соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения в соответствии с данным изобретением включают сольваты, комплексы, полиморфы, пролекарства, изомеры и меченные изотопами соединения.

(где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, СН и C(L);

R¹ является Н, С_1-8 алкилом, С_2-8 алкенилом, С_2-8 алкинилом, С_3-7 циклоалкилом, С_1-8 алкокси, замещенным галогеном С_1-8 алкокси, С_1-8 алкил-S(O)_m-, Q¹-, пирролидинилом, пиперидином, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, амино, моно- или ди(С_1-8 алкил)амино, С_1-4алкилС(=О)-N(R³)- или С_1-4алкил-S(O)_m-N(R³)-; где указанный С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил и С_2-8 алкинил необязательно замещены галогеном, С_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, С_1-4 алкокси-, С_1-4 алкил-S(O)_m-, С_3-7 циклоалкилом-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)_m-, Q¹-С_1-4алкил-О-, Q¹-С_1-4алкил-S(O)_m-, Q¹-С_1-4алкил-C(O)-N(R³)-, Q¹-С_1-4алкил-N(R³)- или С_1-4алкил-C(O)-N(R³);

Q¹ является 5-12-членным моноциклическим или бициклическим ароматическим кольцом, необязательно содержащим вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещен галогеном, С_1-4 алкилом, замещенным галогеном С_1-4 алкилом, гидрокси, С_1-4 алкокси, замещенным галогеном С_1-4 алкокси, С_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С_1-4 алкил)амино, циано, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4алкилС(=О)-, НО(О=)С-, С_1-4 алкил-О(О=)С-, R³N(R⁴)C(=O)-, С_1-4 алкилсульфониламино, С_3-7 циклоалкилом, R³C(=O)N(R⁴)- или NH₂(NH=)C-;

А является 5-6-членным моноциклическим ароматическим кольцом, необязательно содержащим вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена, С_1-4 алкила, замещенного галогеном С_1-4 алкила, гидрокси, С_1-4 алкокси, замещенного галогеном С_1-4 алкокси, С_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С_1-4 алкил)амино, циано, НО-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_1-4 алкилсульфонила, аминосульфонила, ацетила, R³N(R⁴)C(=O)-, НО(О=)С-, С_1-4 алкил-О(О=)С-, С_1-4 алкилсульфониламино, С_3-7 циклоалкила, R³C(=O)N(R⁴)- или NH₂(NH=)C-;

В является замещенным галогеном С_1-6 алкиленом, С_3-7 циклоалкиленом, С_2-6 алкениленом, С_2-6 алкиниленом, -О-С_1-5 алкиленом, С_1-2 алкилен-О-С_1-2 алкиленом или С_1-6 алкиленом, необязательно замещенным оксогруппой или С_1-3 алкилом;

W является NH, N-С_1-4 алкилом, О, S, N-OR⁵ или ковалентной связью;

R² является Н, С_1-4 алкилом, ОН или С_1-4 алкокси;

Z является 5-12-членным моноциклическим или бициклическим ароматическим кольцом, необязательно содержащим вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, замещенным галогеном С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидрокси, С_1-4 алкокси, замещенным галогеном С_1-4 алкокси, С_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С_1-4 алкил)амино, циано, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-С(О=)-, R³C(=O)N(R⁴)-, НО(О=)С-, С_1-4 алкил-О(О=)С-, С_1-4 алкилсульфониламино, С_3-7 циклоалкилом, NH₂(NH=)C-, Q²-S(O)_m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- или Q²-;

L является галогеном, С_1-4 алкилом, замещенным галогеном С_1-4 алкилом, гидрокси, С_1-4 алкокси, замещенным галогеном С_1-4 алкокси, С_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С_1-4 алкил)амино, циано, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-С(О=)-, НО(О=)С-, С_1-4 алкил-О(О=)С-, С_1-4 алкилсульфониламино, С_3-7 циклоалкилом, R³C(=O)N(R⁴)-, NH₂(NH=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)C(O)_m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O- или Q²-С_1-4 алкил-О-, или две соседние группы L необязательно объединены вместе с получением алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, в которой один или два (не соседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;

m равно 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила;

R⁵ является Н, С_1-4 алкилом, С_1-4 алкил-(О=)С- или С_1-4 алкил-О-(О=)С-; и

Q² является 5-12-членным моноциклическим или бициклическим ароматическим кольцом или 5-12-членным трициклическим кольцом, необязательно содержащим вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, замещенным галогеном С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидроксилом, С_1-4 алкокси, замещенным галогеном С_1-4 алкокси, С_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С_1-4 алкил)амино, циано, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-, R³(R⁴)C(=O)N-, НО(О=)С-, С_1-4 алкил-О(О=)С-, С_1-4 алкилсульфониламино, С_3-7 циклоалкилом, С_1-4 алкил-C(=O)NH- или NH₂(NH=)C-; или

если формула (I) включает ОН и/или CO₂H, где указанные ОН и -СООН могут быть независимо этерифицированы с получением фармацевтически приемлемого сложного эфира);

(где

кольцо А является фенильной группой или пиридильной группой;

кольцо В является арильной группой или гетероарильной группой;

кольцо С является 1,4-фениленовой группой;

R¹ и R² независимо являются атомом водорода, атомом галогена, алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппой или аминокарбонильной группой;

R³ и R⁴ независимо являются атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода; или R³ и R⁴ группы могут быть объединены с получением алкиленовой цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода;

R⁵ является CO₂H, CO₂W,

или

;

R⁶ является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 7 атомов в кольце, арильной группой или гетероарильной группой;

Х является метиленовой группой, атомом кислорода или атомом серы;

указанная арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода;

указанная гетероарильная группа является 5-10-членной ароматической гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом серы, атом кислорода и атом азота;

указанная арильная группа и указанная гетероарильная группа в определении кольца В не замещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители альфа;

указанная 1,4-фениленовая группа в определении кольца С не замещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители бета;

указанная арильная группа и указанная гетероарильная группа в определениях R⁶ и альфа не замещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители бета;

указанные заместители альфа выбирают из группы, включающей атомы галогена, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппы, алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, алканоильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, гетероарильные группы, арильные группы, аралкоксигруппы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, арилкарбонильные группы, аминокарбонильные группы, алкенильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфинильные группы, аминосульфонильные группы, гидроксильные группы, гидроксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, нитрогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, алкоксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфонильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алканоиламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алканоил(алкил)аминогруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиноалкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной, так и в алкильной частях, алканоил(алкил)аминоалкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, в алканоильной и в каждой алкильной частях, алкилсульфониламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, моно- или диалкиламинокарбонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиносульфинильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиносульфонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, моно- или диалкиламиногруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиноалкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, аралкильные группы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, гетероарилалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, гетероарилалкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода в алкокси части, и алкилсульфониламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; или две соседние альфа группы могут быть объединены с получением алкиленовой и алкениленовой цепи, содержащие от 3 до 4 атомов углерода;

указанные заместители бета выбирают из группы, включающей атомы галогена, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и цианогруппы; и

W является фармацевтически приемлемым сложным эфирным пролекарством);

(где

Х является -СН- или атомом азота;

Y является -NR⁴, атомом кислорода или атомом серы;

R⁴ является атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода;

Z является атомом водорода или атомом галогена;

R¹ является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенной алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 7 атомов углерода; циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода; фенильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями альфа; или группой Het1, необязательно замещенной одним или более заместителями альфа;

Het1 является гетероциклической группой, содержащей от 4 до 7 атомов в кольце, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов азота в кольце, или от 0 до 2 гетероатомов азота в кольце, и 1 гетероатом кислорода или серы в кольце;

R² и R³ независимо являются атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода; или R² и R³ группы вместе образуют алкиленовую цепь, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и

указанный заместитель альфа выбирают из группы, включающей атомы галогена, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппы, гидроксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода в каждой из алкокси и алкильной группах, алкилсульфонильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алканоильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, алкинильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфонильные группы, алкоксикарбонильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфониламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, и моно- или диалкиламинокарбонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода; или

если формула (III) включает гидроксигруппу и/или карбоксигруппу, гидроксигруппа и карбоксигруппа могут быть независимо этерифицированы с получением фармацевтически приемлемого сложного эфира); и

(где

Х является -СН- или атомом азота;

Y является -NR⁴, атомом кислорода или атомом серы;

R⁴ является атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода;

Z является атомом водорода или атомом галогена;

R¹ является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенной от 1 до 2 группами, независимо выбранными из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, трифторметильной группы, алканоильной группы, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, фенильной группы, феноксигруппы, гетероциклической группы и гетероарильной группы; циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода; или гетероциклической группой;

указанная гетероарильная группа является 4-7-членной ароматической системой колец, содержащей от 1 до 4 гетероатомов азота в кольце, или от 0 до 2 гетероатомов азота и 1 гетероатом кислорода или серы в кольце;

указанная гетероциклическая группа является 4-7-членной насыщенной системой колец, содержащей от 1 до 4 гетероатомов азота в кольце, или от 0 до 2 гетероатомов азота и 1 гетероатом кислорода или серы в кольце;

указанные фенильная группа, феноксигруппа и гетероарильная группа в определении R¹ не замещены или замещены, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители альфа; и

указанный заместитель альфа выбирают из группы, включающей атомы галогена, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильные группы, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппы, гидроксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода в каждой из алкокси и алкильной группах, алкилсульфонильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алканоильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, алкинильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфонильные группы, алкоксикарбонильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфониламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, и моно- или диалкиламинокарбонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода; или

если формула (IV) включает ОН и/или СО₂Н, указанные ОН и СО₂Н могут быть независимо этерифицированы с получением фармацевтически приемлемого сложного эфира).

Предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением, которые применяются для лечения рака, в формуле (I) включают:

3-[2-(4-{2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 1-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)пропан-2-ила;

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этила;

3-{2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этила;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этила;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-третичный бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этила;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-амино-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этила;

3-{2-[4-(6-хлор-2-этил-5-метансульфонил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-[4-(5-карбамоил-6-хлор-2-этил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этила;

1-(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

1-(2-{4-[2-этил-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

1-(2-{4-[6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[1-(6-хлор-1-{4-[2-({[(4-метилбензол)сульфонил]карбамоил}амино)этил]фенил}-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-2-ил]этил]ацетамид;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилбензол)сульфонил]карбамоил})амино]этил}фенил)-1Н-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-{4-[6-хлор-2-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этила;

3-(2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]пиридин-2-ил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(2-хлорбензол)сульфонил]карбамат 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этила; или

3-(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

в формуле (II) включают:

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[(5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту; или

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

в формуле (III) включают:

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-метилфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,3-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,6-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту; или

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(циклогексилметокси)метил]бензоил}амино)этил}бензойную кислоту; и

в формуле (IV) включают:

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-хлорбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(2-метилфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(4-метилфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(циклобутилметокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(циклогексилокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-цианобензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(4-фторфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-метилбутокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(2-фторфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,5-дифторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[({5-хлор-2-[2-(2-метилфенил)этокси]бензоил}амино)метил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2-феноксиэтокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[2-(бензилокси)-5-хлорбензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(2-хлорбензил)окси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[2-(4-хлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту; или

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(2,6-дифторфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту; или

их фармацевтически приемлемую соль.

Более предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением, которые применяются для лечения рака, в формуле (I) включают:

3-[2-(4-{2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этила;

3-{2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этила;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-трет-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этила;