Лечение остеоартрита и боли

Лечение остеоартрита и боли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки США № 61/440853, поданной 8 февраля 2011 года, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к лечению остеоартрита и боли и, более конкретно, к применению белков, связывающихся с ИЛ-1α и/или ИЛ-1β, для лечения остеоартрита и боли.

Предпосылки изобретения

Суставной хрящ или "гиалиновый хрящ" здоровых позвоночных (включая человека и других млекопитающих) представляет собой полупрозрачную опалесцирующую соединительную ткань, отличающуюся цилиндрическим характером роста хондроцитов во внеклеточном матриксе (ECM), преимущественно состоящем из протеогликанов, коллагена типа II и воды. Суставной хрящ обеспечивает эффективную опору для весовой нагрузки для предотвращения контакта между противоположными костями в суставе и, таким образом, является критичным для нормального функционирования сустава. Суставной хрящ не только восприимчив к повреждению при травме сустава, но также и к постепенному процессу эрозии. Исходно, такая эрозия может являться просто бессимптомным "поверхностным повреждением", при котором область уменьшенного гиалинового хряща не проникает полностью в субхондральную кость. Такие поверхностные повреждения, как правило, не являются болезненными, и, как правило, их определяют только при артроскопическом обследовании. Однако если процесс эрозии не подвергать лечению, основание поверхностного повреждения может продолжать стираться и диаметр повреждения может увеличиваться таким образом, что в конечном итоге повреждение прогрессирует до "глубокого повреждения", проникающего в подлежащую кость. Такие глубокие повреждения могут становиться достаточно большими, чтобы поверхности противоположных костей в суставе могли контактировать и начинать разрушать друг друга, приводя к воспалению, боли и другим дегенеративным изменениям, т.е. классическим симптомам остеоартрита (OA). Таким образом, остеоартрит является дегенеративным, прогрессирующим и калечащим заболеванием, приводящим к деформации сустава, потери устойчивости, нарушениям и боли. В конечном итоге, хирургическое вмешательство по замене сустава может являться единственным практическим выходом для восстановления, по меньшей мере, частично, некоторого уровня подвижности индивидуума.

Суперсемейство ИЛ-1 состоит из медиаторов воспалительного процесса с широким диапазоном биологических и физиологических эффектов, включая лихорадку, синтез простагландинов (например, в фибробластах, мышечных клетках и эндотелиальных клетках), активацию T-лимфоцитов и продукцию интерлейкина-2. Исходными членами суперсемейства ИЛ-1 являются ИЛ-1α, ИЛ-1β и антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1Ra, ИЛ-1RA, ИЛ-1ra, ИЛ-1Rα). ИЛ-1α и ИЛ-1β являются провоспалительными цитокинами, участвующими в иммунной защите против инфекций. IL-1Rα конкурирует за связывание рецептора с ИЛ-1α и ИЛ-1β, блокируя их действие в активации иммунитета. Другие члены суперсемейства ИЛ-1 включают ИЛ-18 (см. Dinarello (1994) FASEB J. 8(15): 1314-1325; Huising et al. (2004) Dev. Comp. Immunol. 28(5):395-413)) и шесть дополнительных генов со структурной гомологией с ИЛ-1α, ИЛ-1β, или IL-1RA, названных IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9 и IL1F10. Соответственно, ИЛ-1α, ИЛ-1β и IL-1RA переименовывали в IL-1F1, IL-1F2 и IL-1F3, соответственно (см. Sims et al. (2001) Trends Immunol. 22(10):536-537; Dunn et al. (2001) Trends Immunol. 22(10):533-536). Дополнительного описанного предполагаемого члена семейства ИЛ-1 назвали ИЛ-33 или IL-1F11, хотя это название не принято официально в базе данных номенклатуры названий семейств генов HGNC.

И ИЛ-1α, и ИЛ-1β продуцируют макрофаги, моноциты и дендритные клетки. Они формируют важную часть воспалительного ответа организма на инфекцию. Эти цитокины повышают экспрессию факторов адгезии на эндотелиальных клетках, делая возможной трансмиграцию лейкоцитов в очаги инфекции и возвращение в исходное состояние терморегуляторного центра гипоталамуса, что приводит к повышению температуры тела, что проявляется в лихорадке. В связи с этим, ИЛ-1 называют эндогенным пирогеном. Повышенная температура тела помогает иммунной системе организма бороться с инфекцией. ИЛ-1 также важен в регуляции гемопоэза. Продукция ИЛ-1β в периферических тканях также связана с гипералгезией (повышенной чувствительности к боли), связанной с лихорадкой (Morgan et al. (2004) Brain Res. 1022(1-2):96-100). ИЛ-1 регулирует повышением экспрессию циклооксигеназы-2 (COX-2), связанную с болью. Преимущественно, ИЛ-1α и ИЛ-1β связываются с одним и тем же клеточным рецептором. Этот рецептор состоит из двух родственных, но неидентичных субъединиц, передающих внутриклеточные сигналы через путь, являющийся, по большей части, общим с конкретными другими рецепторами. Они включают семейство Толл-подобных рецепторов и рецептор ИЛ-18. ИЛ-1α и ИЛ-1β также обладают схожими биологическими свойствами, включая стимуляцию лихорадки, медленного сна и нейтрофилии, активацию T- и B-лимфоцитов, пролиферацию фибробластов, цитотоксичность для конкретных клеток, стимуляцию коллагеназ, синтез печеночных белков острой фазы и повышенную продукцию колониестимулирующих факторов и коллагена.

Выделяли и экспрессировали кДНК, кодирующие ИЛ-1α и ИЛ-1β; эти кДНК представляют два разных продукта генов, обозначаемых как ИЛ-1α (Lomedico et al. (1984) Nature 312:458) и ИЛ-1β (Auron et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:7909). Восемь генов семейства интерлейкина-1 образуют кластер генов цитокинов на хромосоме 2. ИЛ-1β является преобладающей формой, продуцируемой моноцитами человека, на уровнях мРНК и белка. Две формы ИЛ-1 человека имеют только 26% гомологии аминокислот. Несмотря на их отличающиеся полипептидные последовательности, две формы ИЛ-1 обладают структурной схожестью (Auron et al. (1985) J. Mol. Cell Immunol. 2: 169) в том, что гомология аминокислот ограничивается отдельными областями молекулы ИЛ-1.

ИЛ-1α и ИЛ-1β продуцируются в виде пептидов-предшественников. Другими словами, они продуцируются в виде длинного белка, который затем процессируется для высвобождения более короткой активной молекулы, называемой зрелым белком. ИЛ-1α продуцируется в виде пробелка, протеолитически процессируемого кальпаином, и высвобождается посредством еще недостаточно изученного механизма. Например, зрелый ИЛ-1β высвобождается из про-ИЛ-1β после расщепления конкретным членом семейства белков каспаз, называемым каспаза-1 или интерлейкин-1-превращающий фермент (ICE). Трехмерная структура зрелых форм каждого члена суперсемейства ИЛ-1 человека состоит из 12-14 β-складок, образующих бочкообразный белок.

Исходно ИЛ-1α называли "катаболин" из-за его эффекта в повышении резорбции хряща, а также "моноцитарный клеточный фактор" (MCF) из-за его стимуляторного действия на коллагеназу и простагландин в синовиальных клетках, и "лейкоцитарный эндогенный фактор" (LEM), оказывающий стимуляторный эффект на реакции острой фазы. ИЛ-1α обладает широким спектром биологической активности, т.к. ИЛ-1α синтезируется многими различными клетками, такими как моноциты, макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки и лимфоциты, и многие клетки имеют специфичные рецепторы для ИЛ-1α. ИЛ-1α стимулирует пролиферацию тимоцитов посредством стимуляции высвобождения ИЛ-2, созревания и пролиферации B-клеток и активности фактора роста фибробластов. Белки ИЛ-1α определяли как эндогенные пирогены и сообщали, что они стимулируют высвобождение простагландинов и коллагеназы из синовиальных клеток. Таким образом, ИЛ-1α также занимает центральное положение в качестве триггера для различных нарушений и симптомов нарушений. Эти нарушения часто являются, главным образом, серьезными нарушениями, для которых почти не существует или не существует лечения. Предполагают, что полиморфизм этих генов ассоциирован с ревматоидным артритом и болезнью Альцгеймера. В основном, ИЛ-1 вовлечен во многие заболевания человека, включая артрит, легочный фиброз, заболевания центральной нервной системы, сахарный диабет и конкретные сердечно-сосудистые заболевания. Нежелательные эффекты ИЛ-1α описывают, например, в Oppenheim et al. (1986) Immunol. Today 7:45-56, Durum et al. (1985) Ann. Rev. Immunol. 3:263-287 и Symons et al. (1989) Lymphokine Res. 8:365-372.

Инициация, поддержание и прогрессирование OA опосредованы сложным каскадом механических и биохимических путей, в которых ИЛ-1 играет ключевую роль. ИЛ-1α и ИЛ-1β продуцируют не только моноциты, макрофаги и нейтрофилы, но и клетки в тканях сустава, например, хондроциты, синовиальные фибробласты и остеокласты (см., например, Dinarello et al. (2009) Ann. Rev. Immunol. 27: 519-550). In vitro ИЛ-1 может стимулировать продукцию хондроцитами и синовиоцитами протеиназ, участвующих в разрушении хряща, приводящем к OA (см., например, Dayer et al. (1977) Science 195: 181-183; Dayer et al. (1984) Biochem. Pharmacol. 33: 2893-2899; McGuire-Goldring et al. (1984) Arthritis Rheum. 27: 654-662), а также ингибирует синтез протеогликанов и коллагена типа II, основных компонентов внеклеточного матрикса (ECM) нормального гиалинового хряща (см., например, Goldring et al. (1987) J. Biol. Chem. 262: 16724-16729; Goldring et al. (1988) J. Clin. Investig. 82: 2026-2037). С помощью доклинических и клинических исследований получали дополнительные доказательства участия ИЛ-1 в патогенезе OA. Например, внутрисуставная (i.a.) инъекция ИЛ-1 в колени животного приводила к лейкоцитарной инфильтрации и потери хряща (Pettiphar et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 8749-8753). Наоборот, инъекция i.a. антагониста ИЛ-1 приводила к значительному снижению прогрессирования экспериментального OA (см., например, Pelletier et al. (1997) Arthritis Rheum. 40: 1012-1019; Caron et al. (1996) Arthritis Rheum. 39: 1535-1544); Fernandes et al. (1999) Am. J. Pathol. 154: 11590-11690); Zhang et al. (2006) Biochem. Biophys. Res. Commun. 341: 202-208). Кроме того, обнаруживали, что нокаутные (KO) по ИЛ-1 мыши устойчивы к хирургически индуцированному повреждению хряща по сравнению с аналогичными мышами дикого типа (Glasson et al. (2009) Osteoarthritis Cartilage, 18: 572-580).

И ИЛ-1α, и ИЛ-1β экспрессируются в синовиальных мембранах, хряще и синовиальной жидкости пациента-человека с OA (см., например, Farahat et al. (1993) Ann. Rheum. Dis. 52: 870-875). Антагонист ИЛ-1 анакинра, являющийся антагонистом рецептора ИЛ-1, и AMG-108, являющийся моноклональным антителом к рецептору ИЛ-1, демонстрировали некоторую эффективность в исследованиях OA в отношении симптомов и хондропротекции ("Results from a Randomized Controlled Trial of AMG 108 (a fully human monoclonal antibody to IL-1R type I) in Patients With Osteoarthritis of the Knee" Cohen et al., ACR2007). Обоим этим предложенным терапевтическим средствам предстоят дополнительные исследования для демонстрации четкой и надежной клинической эффективности.

Сохраняется потребность в новых и эффективных способах и композициях для лечения индивидуумов, страдающих остеоартритом.

Сущность изобретения

Изобретение относится к способам лечения остеоартрита (OA) и боли. Такие способы включают введение индивидууму (человеку или другому млекопитающему) одного или нескольких связывающих белков, связывающихся с ИЛ-1α и ИЛ-1β.

В одном из аспектов изобретения способ лечения остеоартрита у индивидуума (человека или другого млекопитающего) включает стадию введения индивидууму связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α в комбинации (например, в смеси, путем последовательного введения или одновременного введения) со связывающим белком, связывающимся с ИЛ-1β, или введения индивидууму связывающего белка, связывающегося и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β.

В варианте осуществления способ лечения остеоартрита у индивидуума включает введение индивидууму связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, где связывающий белок является антителом к ИЛ-1α, например, моноклональным антителом к ИЛ-1α. В другом варианте осуществления способ лечения остеоартрита у индивидуума включает введение индивидууму связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, где связывающий белок является антителом, связывающимся с ИЛ-1β, например, моноклональным антителом, связывающимся с ИЛ-1β.

В другом аспекте изобретения способ лечения остеоартрита у индивидуума (человека или другого млекопитающего) включает стадию введения индивидууму связывающего белка, связывающегося и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β. Предпочтительно, связывающий белок является иммуноглобулиновым связывающим белком с двойным вариабельным доменом (также обозначаемым в рамках изобретения как связывающий белок или молекула "DVD-Ig™" или "DVD-Ig"), содержащим по меньшей мере один участок связывания, связывающийся с ИЛ-1α, и по меньшей мере один участок связывания, связывающийся с ИЛ-1β. Более предпочтительно, связывающий белок DVD-Ig содержит два участка связывания, связывающихся с ИЛ-1α, и два участка связывания, связывающихся с ИЛ-1β.

В другом варианте осуществления способ лечения остеоартрита по изобретению у индивидуума включает введение индивидууму фармацевтической композиции, содержащей связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1α, связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1β, комбинацию связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, или связывающий белок, связывающийся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β; и фармацевтически приемлемый носитель.

В варианте осуществления изобретения способ лечения остеоартрита включает введение индивидууму кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, или кристаллизованного связывающего белка, связывающегося и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β. Такие применимые по изобретению кристаллизованные связывающие белки включают, в качестве неограничивающих примеров, кристаллизованное антитело к ИЛ-1α, кристаллизованное антитело к ИЛ-1β, и кристаллизованный связывающий белок DVD-Ig, связывающийся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β.

Композиции, применимые в способах по изобретению для лечения остеоартрита у индивидуума, включают композицию для высвобождения кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, комбинацию кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, или кристаллизованного связывающего белка, связывающегося и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β.

В варианте осуществления композиция, применимая в способе лечения остеоартрита по изобретению, содержит:

(a) состав, где указанный состав содержит кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1α, кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1β, комбинацию кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, или кристаллизованный связывающий белок, связывающийся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β; и, необязательно, ингредиент; и

(b) по меньшей мере один полимерный носитель.

В варианте осуществления описываемая выше композиция содержит комбинацию кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β. В другом варианте осуществления кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1α, является кристаллизованным антителом, например, кристаллизованным моноклональным антителом, связывающимся с ИЛ-1α, и кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1β, является кристаллизованным антителом, например, моноклональным антителом, связывающимся с ИЛ-1β.

В варианте осуществления описываемая выше композиция содержит кристаллизованный связывающий белок, связывающийся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β. В другом варианте осуществления кристаллизованный связывающий белок является кристаллизованным связывающим белком с двойным вариабельным доменом (DVD-Ig), связывающимся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β. В другом варианте осуществления способ лечения остеоартрита у индивидуума включает введение индивидууму композиции, содержащей кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1α, кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1β, комбинацию кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, или кристаллизованный связывающий белок, связывающийся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β; где по меньшей мере один указанный полимерный носитель является полимером, выбранным из одного или нескольких из группы, состоящей из поли(акриловой кислоты), поли(цианоакрилатов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(депсипептида), сложных полиэфиров, поли(молочной кислоты), сополимеров молочной и гликолевой кислот или PLGA, поли(b-гидроксибутирата), поли(капролактона), поли(диоксанона); полиэтиленгликоля, поли(гидроксипропил)метакриламида, поли[(органо)фосфазена], сложных поли(ортоэфиров), поли(винилового спирта), поливинилпирролидона, сополимеров малеинового ангидрида и алкилвинилового простого эфира, полиолов-плюроников, альбумина, альгината, целлюлозы и производных целлюлозы, коллагена, фибрина, желатина, гиалуроновой кислоты, олигосахаридов, гликозаминогликанов, сульфатированных полисахаридов, их смесей и сополимеров.

В варианте осуществления в случае наличия необязательного ингредиента в описываемой выше композиции, ингредиент выбран из группы, состоящей из альбумина, сахарозы, трегалозы, лактита, желатина, гидроксипропил-β-циклодекстрина, метоксиполиэтиленгликоля и полиэтиленгликоля.

В варианте осуществления описываемый выше способ лечения остеоартрита дополнительно включает введение индивидууму второго средства, где второе средство придает дополнительное желательное свойство способу или композиции, используемому в способе. Такое второе средство может являться одной или несколькими молекулами в группе, состоящей из будезонида, эпидермального фактора роста, кортикостероидов, циклоспорина, сульфасалазина, аминосалицилатов, 6-меркаптопуринов, азатиоприна, метронидазола, ингибиторов липоксигеназы, месалазина, олсалазина, балсалазида, антиоксидантов, ингибиторов тромбоксана, антагонистов рецептора ИЛ-1, моноклональных антител к ИЛ-1β, моноклональных антител к ИЛ-6, факторов роста, ингибиторов эластазы, пиридинил-имидазольных соединений, антител к ФНО, LT, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-23, EMAP-II, ГМ-КСФ, FGF и PDGF, антител к CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 или их лигандам, метотрексата, циклоспорина, FK506, рапамицина, микофенолата мофетила, лефлуномида, NSAID, ибупрофена, преднизолона, ингибиторов фосфодиэстеразы, агонистов аденозиновых рецепторов, антитромботических средств, ингибиторов компонентов комплемента, адренергических средств, IRAK, NIK, IKK, p38, ингибиторов MAP-киназ, ингибиторов ИЛ-1β-превращающего фермента, ингибиторов ФНО-превращающего фермента, ингибиторов передачи сигнала Т-клеток, ингибиторов металлопротеиназы, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, растворимых рецепторов цитокинов, растворимого рецептора ФНО p55, растворимого рецептора ФНО p75, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, противовоспалительных цитокинов, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13 и TGFβ.

В другом аспекте изобретения способ лечения остеоартрита, представленный в рамках изобретения, включает введение индивидууму одного или нескольких связывающих белков, представленных в рамках изобретения, или композиции, представленной в рамках изобретения, по меньшей мере одним способом, выбранным из парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, внутрибронхиального, внутрибрюшного, внутрикапсульного, внутрихрящевого, внутриполостного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутритолстокишечного, интрацервикального, внутрижелудочного, внутрипеченочного, интрамиокардиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, интраперитонеального, внутриплеврального, внутрипростатического, внутрилегочного, ректального, внутрипочечного, интраретинального, интраспинального, интрасиновиального, интраторакального, внутриматочного, интравезикального, болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального и трансдермального способа.

В одном из аспектов изобретения способ лечения боли у индивидуума (человека или другого млекопитающего) включает стадию введения индивидууму связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, в комбинации (например, в смеси, путем последовательного введения или одновременного введения) со связывающим белком, связывающимся с ИЛ-1β, или введения индивидууму связывающего белка, связывающегося и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β.

Способы и композиции по изобретению можно использовать для лечения боли у индивидуума, имеющего любую форму боли, включая боль при злокачественном новообразовании, нейропатическую боль, мышечную боль, суставную боль, боль при переломе кости, боль при ранах, боль от хирургического вмешательства, головную боль, мигрень, а также болевые состояния, такие как аллодиния (аллодиническая боль), гипералгезия и комбинация аллодинии и гипералгезии.

В варианте осуществления способ лечения боли у индивидуума включает введение индивидууму связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, где связывающий белок является антителом к ИЛ-1α, например, моноклональным антителом к ИЛ-1α. В другом варианте осуществления способ лечения боли у индивидуума включает введение индивидууму связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, где связывающий белок является антителом, связывающимся с ИЛ-1β, например, моноклональным антителом, связывающимся с ИЛ-1β.

В другом аспекте изобретения способ лечения боли у индивидуума включает стадию введения индивидууму связывающего белка, связывающегося и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β.

Предпочтительно, связывающий белок является иммуноглобулиновым связывающим белком с двойным вариабельным доменом (также обозначаемым в рамках изобретения как связывающий белок или молекула "DVD-Ig™" или "DVD-Ig"), содержащим по меньшей мере один участок связывания, связывающийся с ИЛ-1α, и по меньшей мере один участок связывания, связывающийся с ИЛ-1β. Предпочтительно, связывающий белок DVD-Ig содержит два участка связывания, связывающихся с ИЛ-1α, и два участка связывания, связывающихся с ИЛ-1β.

В другом варианте осуществления способ по изобретению для лечения боли у индивидуума включает введение индивидууму фармацевтической композиции, содержащей связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1α, связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1β, комбинацию связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, или связывающий белок, связывающийся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β; и фармацевтически приемлемый носитель.

В варианте осуществления изобретения способ лечения боли включает введение индивидууму кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, или кристаллизованного связывающего белка, связывающегося и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β. Такие кристаллизованные связывающие белки, применимые в изобретении, включают, в качестве неограничивающих примеров, кристаллизованное антитело ИЛ-1α, кристаллизованное антитело к ИЛ-1β и кристаллизованный связывающий белок DVD-Ig, связывающийся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β.

Композиции, применимые в способах по изобретению для лечения боли у индивидуума, включают композицию для высвобождения кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, комбинации кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, или кристаллизованного связывающего белка, связывающегося и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β.

В варианте осуществления композиция, применимая в способе лечения боли по изобретению, содержит:

(a) состав, где указанный состав содержит кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1α, кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1β, комбинацию кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, или кристаллизованный связывающий белок, связывающийся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β; и, необязательно, ингредиент; и

(b) по меньшей мере один полимерный носитель.

В варианте осуществления описываемая выше композиция содержит комбинацию кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β. В другом варианте осуществления кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1α, является кристаллизованным антителом, например, кристаллизованным моноклональным антителом, связывающимся с ИЛ-1α, и кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1β, является кристаллизованным антителом, например, моноклональным антителом, связывающимся с ИЛ-1β.

В варианте осуществления описываемая выше композиция содержит кристаллизованный связывающий белок, связывающийся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β. В другом варианте осуществления кристаллизованный связывающий белок является кристаллизованным связывающим белком с двойным вариабельным доменом (DVD-Ig), связывающимся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β-Ig.

В другом варианте осуществления способ лечения боли у индивидуума включает введение индивидууму композиции, содержащей кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1α, кристаллизованный связывающий белок, связывающийся с ИЛ-1β, комбинацию кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1α, и кристаллизованного связывающего белка, связывающегося с ИЛ-1β, или кристаллизованный связывающий белок, связывающийся и с ИЛ-1α, и с ИЛ-1β; где указанный по меньшей мере один полимерный носитель является полимером, выбранным из одного или нескольких из группы, состоящей из поли(акриловой кислоты), поли(цианоакрилатов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(депсипептида), сложных полиэфиров, поли(молочной кислоты), сополимеров молочной и гликолевой кислот или PLGA, поли(b-гидроксибутирата), поли(капролактона), поли(диоксанона); полиэтиленгликоля, поли(гидроксипропил)метакриламида, поли[(органо)фосфазена], сложных поли(ортоэфиров), поли(винилового спирта), поливинилпирролидона, сополимеров малеинового ангидрида и алкилвинилового простого эфира, полиолов-плюроников, альбумина, альгината, целлюлозы и производных целлюлозы, коллагена, фибрина, желатина, гиалуроновой кислоты, олигосахаридов, гликозаминогликанов, сульфатированных полисахаридов, их смесей и сополимеров.

В варианте осуществления при наличии необязательного ингредиента в описываемой выше композиции ингредиент выбран из группы, состоящей из альбумина, сахарозы, трегалозы, лактита, желатина, гидроксипропил-β-циклодекстрина, метоксиполиэтиленгликоля и полиэтиленгликоля.

В варианте осуществления описываемый выше способ лечения боли дополнительно включает введение индивидууму второго средства, где второе средство придает дополнительное желательное свойство способу или композиции, используемой в способе. Такое второе средство может являться одной или несколькими молекулами в группе, состоящей из будезонида, эпидермального фактора роста, кортикостероидов, циклоспорина, сульфасалазина, аминосалицилатов, 6-меркаптопурина, азатиоприна, метронидазола, ингибиторов липоксигеназы, месалазина, олсалазина, балсалазида, антиоксидантов, ингибиторов тромбоксана, антагонистов рецептора ИЛ-1, моноклональных антител к ИЛ-1β, моноклональных антител к ИЛ-6, факторов роста, ингибиторов эластазы, пиридинил-имидазольных соединений, антител к ФНО, LT, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-23, EMAP-II, ГМ-КСФ, FGF и PDGF, антител к CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 или их лигандам, метотрексата, циклоспорина, FK506, рапамицина, микофенолата мофетила, лефлуномида, NSAID, ибупрофена, преднизолона, ингибиторов фосфодиэстеразы, агонистов аденозиновых рецепторов, антитромботических средств, ингибиторов компонентов комплемента, адренергических средств, IRAK, NIK, IKK, p38, ингибиторов MAP-киназ, ингибиторов ИЛ-1β-превращающего фермента, ингибиторов ФНО-превращающего фермента, ингибиторов передачи сигнала Т-клеток, ингибиторов металлопротеиназы, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, растворимых рецепторов цитокинов, растворимого рецептора ФНО p55, растворимого рецептора ФНО p75, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, противовоспалительных цитокинов, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13 и TGFβ.

В другом аспекте изобретения, способ лечения боли, представленный в рамках изобретения, включает введение индивидууму одного или нескольких связывающих белков, представленных в рамках изобретения, или композиции, представленной в рамках изобретения, по меньшей мере одним способом, выбранным из парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, внутрибронхиального, внутрибрюшного, внутрикапсульного, внутрихрящевого, внутриполостного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутритолстокишечного, интрацервикального, внутрижелудочного, внутрипеченочного, интрамиокардиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, интраперитонеального, внутриплеврального, внутрипростатического, внутрилегочного, ректального, внутрипочечного, интраретинального, интраспинального, интрасиновиального, интраторакального, внутриматочного, интравезикального, болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального и трансдермального способа.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения боли у индивидуума, страдающего заболеванием или нарушением, связанным с экспрессией ИЛ-1. Такая экспрессия ИЛ-1 у индивидуума может приводить к повышению уровней ИЛ-1 в плазме и/или периферической ткани индивидуума.

В варианте осуществления способы и композиции, представленные в рамках изобретения, используют для лечения боли у индивидуума, страдающего заболеванием или нарушением, выбранным из группы, включающей остеоартрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит, реактивный артрит, спондилоартропатию, системную красную волчанку, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, инсулинозависимый сахарный диабет, тиреоидит, астму, аллергические заболевания, псориаз, дерматит, склеродермию, реакцию "трансплантат против хозяина", отторжение трансплантата органа, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, саркоидоз, атеросклероз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром Кавасаки, болезнь Грейвса, нефротический синдром, синдром хронической усталости, гранулематоз Вегенера, пурпуру Шенлейн-Геноха, микроскопический васкулит почек, хронический активный гепатит, увеит, септический шок, синдром токсического шока, сепсис, кахексию, инфекционные заболевания, паразитические заболевания, острый поперечный миелит, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, инсульт, первичный биллиарный цирроз, гемолитическую анемию, злокачественные новообразования, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, болезнь Аддисона, спорадическую полигландулярную недостаточность типа I, полигландулярную недостаточность типа Π (синдром Шмидта), острый респираторный дистресс-синдром взрослых, алопецию, гнездную алопецию, серонегативную артропатию, артропатию, болезнь Рейтера, псориатическую артропатию, артропатию при язвенном колите, энтеропатический синовит, Chlamydia-ассоциированную артропатию, Yersinia-ассоциированную артропатию, Salmonella-ассоциированную артропатию, спондилоартропатию, атероматозное заболевание/артериосклероз, атопическую аллергию, буллезные аутоиммунные дерматозы, обыкновенную пузырчатку, эксфолиативную пузырчатку, пемфигоид, IgA-зависимый линейный дерматоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, гемолитическую анемию с положительной реакцией Кумбса, приобретенную пернициозную анемию, ювенильную пернициозную анемию, миалгический энцефалит/Синдром хронической усталости, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек, гигантоклеточный артериит, первичный склерозирующий гепатит, криптогенный аутоиммунный гепатит, синдром приобретенного иммунодефицита, связанные с синдромом приобретенного иммунодефицита заболевания, гепатит B, гепатит C, вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (неклассифицируемую вариабельную гипогаммаглобулинемию), дилатационную кардиомиопатию, женское бесплодие, недостаточность яичников, преждевременную недостаточность яичников, фиброз легких, криптогенный фиброзирующий альвеолит, поствоспалительную интерстициальную болезнь легких, интерстициальный пневмонит, интерстициальную болезнь легких, связанную с диффузной болезнью легких, интерстициальную болезнь легких, связанную со смешанной болезнью соединительной ткани, интерстициальную болезнь легких, связанную с системной склеродермией, интерстициальную болезнь легких, связанную с ревматоидным артритом, болезнь легких, связанную с системной красной волчанкой, болезнь легких, связанную с дерматомиозитом/полимиозитом, болезнь легких, связанную с болезнью Шегрена, болезнь легких, связанную с анкилозирующим спондилитом, диффузную болезнь легких при васкулитах, болезнь легких, связанную с гемосидерозом, лекарственную интерстициальную болезнь легких, фиброз, лучевой фиброз, облитерирующий бронхиолит, хроническую эозинофильную пневмонию, болезнь легких с лимфоцитарной инфильтрацией, постинфекционную интерстициальную болезнь легких, подагрический артрит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа 1 (классический аутоиммунный или волчаночный гепатит), аутоиммунный гепатит типа 2 (гепатит с антителами против LKM), аутоиммунную гипогликемию, резистентность к инсулину типа B с акантозом, гипопаратиреоз, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, остеоартроз, первичный склерозирующий холангит, псориаз типа 1, псориаз типа 2, идиопатическую лейкопению, аутоиммунную нейтропению, неуточненную нефропатию, гломерулонефрит, микроскопический васкулит почек, болезнь Лайма, дискоидную красную волчанку, идиопатическое или неуточненное мужское бесплодие, аутоиммунную реакцию на сперму, рассеянный склероз (все подтипы), симпатическую офтальмию, легочную гипертензию, вторичную относительно болезни соединительной ткани, синдром Гудпасчера, легочное проявление узелкового полиартериита, острую ревматическую лихорадку, ревматоидный спондилит, болезнь Стилла, системную склеродермию, синдром Шегрена, синдром Такаясу/артериит, аутоиммунную тромбоцитопению, идиопатическую тромбоцитопению, аутоиммунный тиреоидит, гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хашимото), атрофический аутоиммунный гипотиреоз, первичную микседему, факогенный увеит, первичный васкулит, витилиго, острую печеночную недостаточность, хронические заболевания печени, алкогольный цирроз, алкогольное поражение печени, холестаз, идиосинкразический гепатит, лекарственный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, аллергию, инфекцию стрептококками группы B (GBS), психические расстройства (например, депрессию и шизофрению), Th2-и Th1-опосредованные заболевания, острую и хроническую боль (различные формы боли), злокачественные новообразования, такие как рак легких, молочной железы, желудка, мочевого пузыря, толстого кишечника, поджелудочной железы, яичника, предстательной железы и прямой кишки и гематопоэтические злокачественные новообразования (лейкоз и лимфому), абеталипопротеинемию, акроцианоз, острые и хронические паразитические или инфекционные процессы, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелолейкоз (AML), острую или хроническую бактериальную инфекцию, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, аденокарциномы, предсердные эктопические ритмы, комплекс СПИД-деменция, алкогольный гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, отторжение аллотрансплантата, недостаточность альфа-1-антитрипсина, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, дегенерацию клеток передних рогов, терапию к CD3, антифосфолипидный синдром, антирецепторные реакции гиперчувствительности, аневризмы аорты и периферические аневризмы, расслоение аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозный анастомоз, атаксию, фибрилляцию предсердий (длительную или пароксизмальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, B-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), блокаду ножки пучка Гиса, лимфому Беркитта, ожоги, сердечные аритмии, синдром остановки сердца, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительный ответ на сердечно-легочн