Новый агонист ер4

Новый агонист ер4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к 7,7-дифторпроизводному простагландина I₂, в котором карбоксигруппа в положении C-1 простагландина (далее по тексту именуемого PG) заменена на тетразольную группу, и в положении C-7 PG находятся два атома фтора, или к его фармацевтически приемлемой соли, его фармацевтической композиции и их применению в качестве лекарственных средств. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производному 7,7-дифторпростагландина I₂, которое является агонистом EP4, применимому для профилактики или лечения иммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, сердечных заболеваний, заболеваний дыхательных путей, глазных заболеваний, почечных заболеваний, заболеваний печени, заболеваний костей, заболеваний пищеварительного тракта, неврологических заболеваний, кожных заболеваний и т.п.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Каждый из природных PG связывается со своими специфическими рецепторами и демонстрирует характерные эффекты. Рецепторы для каждого из простагландинов PGI₂, PGE₂, PGD₂, PGF₂α и тромбоксана A₂ (TXA₂) именуются, соответственно, IP, EP, DP, FP и TP. Кроме того рецептор EP дополнительно имеет четыре подтипа, а именно EP1, EP2, EP3 и EP4. Перечисленные рецепторы PG демонстрируют различные модели экспрессии в органах и клетках, и даже если разные рецепторы экспрессируются в одной и той же клетке, оказываемые ими действия различаются.

Хотя производные природных PG испытывают влияние исходного углеродного скелета, они связываются с различными рецепторами, в соответствии с изменениями в их структурах (непатентные документы 1 и 2).

Производные PG, включающие тетразольную группу вместо карбоксигруппы в положении C1 простагландина, были описаны в указанных ниже патентных документах 1-4, непатентном документе 2 и т.п. Кроме того, были описаны 7,7-дифторсодержащие аналоги PGI₂ и способы их получения (патентные документы 5 и 6). Помимо этого, сообщалось, что 7,7-дифторсодержащие аналоги PGI₂ применимы в качестве профилактических или терапевтических агентов при сердечно-сосудистых заболеваниях (патентный документ 5). 7,7-Дифторсодержащие аналоги PGI₂ не только прочно связываются с IP, но также слабо связываются с EP1-4 (непатентные документы 4 и 5). Однако не были опубликованы сообщения о селективном агонисте EP4, который является одним из 7,7-дифторсодержащих аналогов PGI₂, демонстрирует слабое сродство к связыванию с IP, EP1, EP2 и EP3, и прочно и селективно связывается только с EP4.

EP4 экспрессируется в иммунных клетках, воспалительных клетках, органах пищеварения, кровеносных сосудах, нейронах, глазах, почках, костях и т.п., и агонисты EP4 выявлены и исследованы в качестве лекарственных средств для лечения иммунных заболеваний, заболеваний пищеварительного тракта, сердечно-сосудистых заболеваний, сердечных заболеваний, неврологических заболеваний, глазных заболеваний, почечных заболеваний, заболеваний печени, заболеваний костей и т.п.

Агонисты EP4 ингибируют выработку TNF-α, содействуют выработке IL-10, подавляют воспаление и иммунную реакцию, и, как считается, подходят для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, а именно аутоиммунных заболеваний (например, бокового амиотрофического склероза, множественного склероза, синдрома Шегрена, ревматоидного артрита, системной красной волчанки), отторжения трансплантата после пересадки и подобных состояний, астмы, гибели нервных клеток, артрита, поражений легких, легочного фиброза, эмфиземы, бронхита, хронической обструктивной болезни легких, гепатопатии, острого гепатита, нефритов (острого нефрита, хронического нефрита), почечной недостаточности, синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса, гемофагоцитарного синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системной гранулемы, язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, множественного отказа органов, шока и псориаза.

Считается, что агонисты EP4 применимы для профилактики и/или лечения артериосклероза, поскольку они подавляют активацию макрофагов (непатентный документ 6).

Считается, что агонисты EP4 применимы в качестве агентов для профилактики и/или лечения стенокардии или инфаркта миокарда, поскольку они оказывают защитное действие против поражения сердца вследствие ишемии-реперфузии (непатентный документ 7).

Считается, что агонисты EP4 применимы также в качестве агентов для профилактики и/или лечения расстройств мозга, вызванных кровоизлиянием в мозг, инфарктом мозга, субарахноидальным кровоизлиянием и т.п., поскольку они также оказывают защитное действие против поражения мозга, вызванного ишемией-реперфузией (непатентный документ 8).

Считается, что агонисты EP4 применимы также в качестве агентов для профилактики и/или лечения поражения печени, вызванного ишемией-реперфузией (непатентный документ 9).

Считается, что агонисты EP4 применимы в качестве агентов для профилактики и/или лечения глаукомы, поскольку они обладают способностью снижать внутриглазное давление (непатентный документ 10).

Считается, что агонисты EP4 применимы также для профилактики и/или лечения гломерулонефрита и диабетического нефрита, поскольку EP4 в большом количестве экспрессируется в почечных клубочках (непатентный документ 11).

Считается, что агонисты EP4 применимы также для профилактики и/или лечения облысения, алопеции и т.п., поскольку EP4 принимает участие в росте и восстановлении волос (непатентный документ 12).

Считается, что агонисты EP4 применимы в качестве агентов, содействующих созреванию шейки матки, поскольку EP4 вовлечен также в созревание шейки матки (непатентный документ 13).

Считается, что агонисты EP4 применимы в качестве агентов для профилактики и/или лечения остеопороза, или в качестве средства, способствующего заживлению перелома костей, поскольку EP4 вовлечен также в процесс формирования костей (непатентные документы 14 и 15).

Поскольку EP4 экспрессируется в кровеносных сосудах, и агонисты EP4 расслабляют кровеносные сосуды и способствуют увеличению кровотока, считается что эти агонисты применимы для профилактики и/или лечения легочной артериальной гипертензии, сужения периферических артерий (облитерирующего артериосклероза и облитерирующего тромбоангиита) и различных симптомов (перемежающейся хромоты с поясничным спинальным стенозом, онемения ног, синдрома Рейно, эректильной дисфункции, геморроя и т.д.), относящихся к нарушениям периферического кровообращения (непатентные документы 16-20).

EP4 экспрессируется в фибробластах, и считается, что агонист EP4 способствует экспрессии основного фактора роста фибробластов и применим для содействия заживлению пролежней и ран (непатентный документ 21).

Сообщалось, что EP4 экспрессируется в улитке уха, и агонист EP4 применим также для профилактики и/или лечения расстройств слуха, вызванных шумом (непатентный документ 22).

Воспалительные явления в пищеварительном тракте наблюдаются в ротовой полости, пищеводе, желудке, тонком кишечнике, толстом кишечнике и анусе, и включают острое и хроническое воспаление. Если слизистый эпителий подвергается физическому или химическому воздействию, или инфицируется бактериями или вирусами, появляется воспаление и возникают эрозии или язвенные поражения в зависимости от масштаба воспаления. Избыточная секреция желудочной кислоты вследствие стресса вызывает гастрит, язву желудка или язву двенадцатиперстной кишки. Кроме того, избыточное потребление алкоголя вызывает застой крови в слизистых оболочках или рефлюкс желудочной кислоты вследствие уменьшения двигательной функции желудка, что приводит к гастриту, язве желудка, язве двенадцатиперстной кишки или воспалению пищевода. Ортопедические пациенты, пациенты с ревматоидным артритом и подобными заболеваниями, которым осуществляется продолжительное введение нестероидных противовоспалительных средств, страдают от медикаментозной язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, у раковых больных под действием радиационной терапии развивается радиационный энтерит или медикаментозный энтерит в результате введения противораковых лекарственных средств. Помимо этого, у пациентов, инфицированных туберкулезом, амебной дизентерией и т.п. развиваются инфекционные энтерогастриты, например, кишечный туберкулез и амебный колит. Кроме того, вследствие ишемии, возникающей из-за затруднения кровотока, развивается ишемический энтерит и подобные заболевания. В случае нарушения иммунитета у пациентов с воспалительным заболеванием пищеварительного тракта, даже при устранении причины, нарушается восстановление пораженного органа и состояние становится хроническим. Из числа указанных воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, воспалительными заболеваниями кишечника в широком смысле именуются заболевания, включающие воспаление кишечника.

С другой стороны, существуют воспалительные заболевания кишечника неизвестной природы. Язвенный колит и болезнь Крона являются двумя хорошо известными заболеваниями, которые представляют собой воспалительные заболевания кишечника в узком смысле. Кроме того, эта группа заболеваний включают аналогичные заболевания, например, кишечную болезнь Бехчета и простую язву. Они представляют собой трудноизлечимые хронические желудочно-кишечные заболевания, сопровождающиеся многократными ремиссиями и рецидивами, причем основной причиной этих заболеваний считается ослабление защиты кишечного эпителия или аномальная иммунная реакция кишечника против кишечных бактерий, проникающих в ткани кишечника.

Язвенный колит представляет собой хроническое заболевание толстой кишки, при котором непрерывно образуются эрозии и язвы слизистой оболочки толстого кишечника, начиная от прямой кишки, и симптомы этого заболевания включают боль в животе, диарею, кровянистый стул, повышенную температуру и т.п. С другой стороны, при болезни Крона поражение может возникать на любом участке пищеварительного тракта от полости рта до толстого кишечника и ануса. Это заболевание характеризуется дискретными продольными язвами и синдромом «булыжной мостовой» в желудочно-кишечном тракте, и его симптомы включают боль в животе, диарею, повышенную температуру, плохое усвоение питательных веществ из-за нарушения всасывания питательных веществ в кишечнике, анемию и т.п.

Для профилактики и/или лечения воспаления при воспалительных заболеваниях пищеварительного тракта, если его причина известна, эту причину устраняют или подавляют. Например, против воспаления при гастрите, язве желудка, язве двенадцатиперстной кишки и т.п. применяют антациды, антихолинергические агенты, антагонисты гистаминового рецептора H2, ингибиторы протонного насоса и т.п. с целью подавления секреции и действия желудочной кислоты. В других случаях, производные PGE и подобные средства применяются для пополнения PGE₂ при воспалении, вызванном нестероидными противовоспалительными средствами, которые ингибируют выработку PGE₂. Однако производные PGI₂ не применяются.

С другой стороны профилактика или лечение воспалительных заболеваний кишечника в узком смысле включает лекарственную терапию, пищевую терапию (диету) и хирургическое лечение. Для лекарственной терапии применяются препараты 5-аминосалициловой кислоты (пентаза, салазопирин), стероиды (преднизолон), иммунодепрессанты (азатиопурин, меркаптопурин и такролимус), антитела против TNF-α (инфликсимаб) и т.п. Недавно появилось сообщение, что агонисты EP4 эффективны при воспалительных заболеваниях кишечника (непатентные документы 23-25).

Кроме того, поскольку EP4 также принимает участие в механизме защиты слизистой оболочки, считается, что агонисты EP4 применимы для профилактики и/или лечения поражений желудочно-кишечного тракта, например, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки и т.п., а также стоматита (непатентный документ 26).

Документы известного уровня техники

Патентные документы:

Патентный документ 1: DE 2405255

Патентный документ 2: WO 03/103664

Патентный документ 3: WO 00/24727

Патентный документ 4: USP No.7402605

Патентный документ 5: JP-A-7-330752

Патентный документ 6: JP-A-2004-256547

Непатентные документы:

Непатентный документ 1: Biochim. Biophys. Acta, 1483: 285-293 (2000).

Непатентный документ 2: Br. J. Pharmacol., 122: 217-224 (1997).

Непатентный документ 3: J. Med. Chem., 22: 1340-1346 (1979).

Непатентный документ 4: Prostaglandins, 53: 83-90 (1997).

Непатентный документ 5: Br. J. Pharmacol., 134: 313-324 (2001).

Непатентный документ 6: J. Biol. Chem., 283: 9692-9703 (2008).

Непатентный документ 7: Cardiovasc. Res., 81: 123-132 (2009).

Непатентный документ 8: Neurosci. Lett., 438: 210-215 (2008).

Непатентный документ 9: Transplant. Proc., 37: 422-424 (2005).

Непатентный документ 10: Exp. Eye Res., 89: 608-617 (2009).

Непатентный документ 11: Kidney Int., 70: 1099-1106 (2006).

Непатентный документ 12: Biochem. Biophys. Res. Commun., 290: 696-700 (2002).

Непатентный документ 13: Biol. Reprod., 75: 297-305 (2006).

Непатентный документ 14: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 99: 4580-4585 (2002).

Непатентный документ 15: Expert Opin. Investig Drugs., 18: 746-766 (2009).

Непатентный документ 16: Hypertension, 50: 525-530 (2007).

Непатентный документ 17: Br. J. Pharmacol., 154: 1631-1639 (2008)

Непатентный документ 18: Am. J. Respir. Crit. Care Med., 178: 188-196 (2008).

Непатентный документ 19: Spine, 31: 869-872 (2006).

Непатентный документ 20: Br. J. Pharmacol., 136: 23-30 (2002)

Непатентный документ 21: Kobe J. Med. Sci., 47: 35-45 (2001).

Непатентный документ 22: Neuroscience, 160: 813-819 (2009).

Непатентный документ 23: J. Clin Invest., 109: 883-893 (2002).

Непатентный документ 24: Scand. J. Immunol., 56: 66-75 (2002).

Непатентный документ 25: J. Pharmacol. Exp. Ther., 320: 22-28 (2007).

Непатентный документ 26: World J. Gastroenterol., 15: 5149-5156 (2009).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, которые предполагалось решить настоящим изобретением

Цель настоящего изобретения заключалась в разработке соединения, которое является новым производным простагландина I₂, обладает превосходной метаболической устойчивостью и селективно связывается с определенным рецептором простагландина.

Средства решения указанных проблем

В попытке решить указанные проблемы, авторы настоящего изобретения синтезировали новые аналоги PG с особыми свойствами, вызванными наличием атомов фтора, и провели исследования для выяснения свойств и физиологической активности этих соединений. В результате авторы изобретения обнаружили, что новые 7,7-дифторпроизводные PGI₂, в молекуле которых содержатся два атома фтора, и карбоксигруппа в положении C-1 скелета простаноевой кислоты заменена тетразольной группой, обладают отличным фармакологическим действием и свойствами селективных агонистов EP4, что является неожиданным, даже несмотря на то, что указанные соединения являются производными PGI₂, при значительно сниженной агонистической активности в отношении IP, которая наблюдается у соединений с карбоксильной группой в положении C-1, и что указанные соединения, благодаря описанным свойствам являются отличными лекарственными средствами, причем обнаружение перечисленных фактов позволило завершить работу над настоящим изобретением. Селективный агонист EP4 может являться активным ингредиентом лекарственного средства с пониженными побочными эффектами, вызванными действием на другие рецепторы.

Насколько известно авторам настоящего изобретения, до сих пор отсутствовали публикации, освещающие примеры синтеза, свойства, физиологическую активность и т.п. аналогов PGI₂, в которых атом C-1 PG замещен тетразольной группой, и в положении C-7 PG имеются два атома фтора.

Таким образом, в настоящем изобретении разработаны 7,7-дифторпроизводные PGI₂, представленные приведенной ниже формулой (1), которые являются селективными агонистами EP4 (далее по тексту иногда сокращенно именуемые соединениями формулы (1) по настоящему изобретению), их фармацевтически приемлемые соли и лекарственные средства, содержащие упомянутые соединения и их соли в качестве действующего ингредиента, и сущность изобретения можно выразить следующими пунктами.

[1] Соединение, представленное формулой (1):

где каждый из заместителей R¹ и R² независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу с прямой цепью, включающую от 1 до 3 атомов углерода, и R³ означает атом водорода, алкильную группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильную группу, арильную группу, атом галогена или галогеналкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

[2] Соединение по п. [1], где R¹ означает метильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

[3] Соединение по п. [1] или [2], где R³ означает метильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

[4] Соединение по любому из пп. [1]-[3], где R² является атомом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[5] Соединение по любому из пп. [1]-[4], где R¹ является метильной группой, и R² является атомом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[6] Соединение по любому из пп. [1]-[5], где R³ является м-метильной группой, или его фармацевтически приемлемая соль.

[7] Соединение по п. [1], где R¹ является метильной группой, R² означает атом водорода, и R³ является метильной группой, или его фармацевтически приемлемая соль.

[8] Соединение по п. [1], где R¹ является атомом водорода, R² означает метильную группу, и R³ является метильной группой, или его фармацевтически приемлемая соль.

[9] 4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4RS)-3-гидрокси-4-(м-толил)-1-пентенил]-7-гидрокси-2-окса-4,4-дифторбицикло[3.3.0]октан-3-илиден]-1-(тетразол-5-ил)бутан или его фармацевтически приемлемая соль.

[10] 4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-гидрокси-4-(м-толил)-1-пентенил]-7-гидрокси-2-окса-4,4-дифторбицикло[3.3.0]октан-3-илиден]-1-(тетразол-5-ил)бутан или его фармацевтически приемлемая соль.

[11] 4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4S)-3-гидрокси-4-(м-толил)-1-пентенил]-7-гидрокси-2-окса-4,4-дифторбицикло[3.3.0]октан-3-илиден]-1-(тетразол-5-ил)бутан или его фармацевтически приемлемая соль.

[12] Лекарственное средство, содержащее в качестве действующего ингредиента соединение по любому из пп.[1]-[11] или его фармацевтически приемлемую соль.

[13] Лекарственное средство для профилактики или лечения заболевания пищеварительного тракта, содержащее в качестве действующего ингредиента соединение по любому из пп. [1]-[11] или его фармацевтически приемлемую соль.

[14] Лекарственное средство по п. [13], где заболевание пищеварительного тракта является воспалительным заболеванием или язвенной болезнью пищеварительного тракта.

[15] Лекарственное средство по п. [14], где воспалительное заболевание пищеварительного тракта является воспалительным заболеванием кишечника.

[16] Лекарственное средство по п. [15], где воспалительное заболевание кишечника является язвенным колитом или болезнью Крона.

[17] Лекарственное средство по п. [15], где воспалительное заболевание кишечника является кишечной болезнью Бехчета или простой язвой.

[18] Лекарственное средство по п. [14], где язвенное заболевание пищеварительного тракта представляет собой эзофагит, язву пищевода, гастрит или язву желудка.

[19] Лекарственное средство по п. [18], где гастрит или язва желудка представляют собой медикаментозный гастрит или язву желудка.

[20] Лекарственное средство по п. [19], где медикаментозный гастрит или язва желудка вызваны нестероидным противовоспалительным средством.

[21] Лекарственное средство по п. [18], где гастрит или язва желудка вызваны алкоголем.

[22] Лекарственное средство по п. [14], где язвенное заболевание пищеварительного тракта представляет собой язву тонкого кишечника.

[23] Лекарственное средство по п. [22], где язва тонкого кишечника представляет собой медикаментозную язву тонкого кишечника.

[24] Лекарственное средство по п. [23], где медикаментозная язва тонкого кишечника вызвана нестероидным противовоспалительным средством.

[25] Лекарственное средство по п. [22], где язва тонкого кишечника вызвана алкоголем.

[26] Агонист EP4, содержащий соединение по любому из пп. [1]-[11] или его фармацевтически приемлемую соль.

[27] Лекарственное средство, содержащее агонист EP4 по п.[26] в качестве действующего ингредиента.

[28] Лекарственное средство по п. [27] для профилактики или лечения заболевания, в которое вовлечен EP4.

[29] Лекарственное средство по п. [28] для профилактики или лечения заболевания, симптомы которого могут быть ослаблены действием селективного агониста EP4.

[30] Лекарственное средство по п. [29], где заболевание, симптомы которого могут быть ослаблены действием селективного агониста EP4, представляет собой иммунное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, сердечное заболевание, респираторное заболевание, глазное заболевание, почечное заболевание, заболевание печени, заболевание костей, заболевание пищеварительного тракта, неврологическое заболевание или кожное заболевание.

[31] Лекарственное средство по п. [30], где иммунное заболевание представляет собой боковой амиотрофический склероз, множественный склероз, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, отторжение трансплантата после пересадки, артрит, синдром системной воспалительной реакции, сепсис, гемофагоцитарный синдром, синдром активации макрофагов, болезнь Стилла, болезнь Кавасаки, гиперцитокинемию при диализе, множественный отказ органов, шок или псориаз.

[32] Лекарственное средство по п. [30], где сердечно-сосудистое или сердечное заболевание представляет собой артериосклероз, стенокардию, инфаркт миокарда, расстройство мозга, вызванное кровоизлиянием в мозг, расстройство мозга, вызванное инфарктом мозга, расстройство мозга, вызванное субарахноидальным кровоизлиянием, легочную артериальную гипертензию, сужение периферических артерий (облитерирующий артериосклероз и облитерирующий тромбоангиит) или различные симптомы, относящиеся к затруднениям периферического кровообращения (перемежающуюся хромоту или онемение ног, вызванные поясничным спинальным стенозом, синдром Рейно, эректильную дисфункцию, геморрой и т.д.).

[33] Лекарственное средство по п. [30], где респираторное заболевание представляет собой астму, травму легких, легочный фиброз, эмфизему, бронхит или хроническую обструктивную болезнь легких.

[34] Лекарственное средство по п. [30], где глазное заболевание представляет собой глаукому или глазную гипертензию.

[35] Лекарственное средство по п. [30], где почечное заболевание представляет собой гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, IgA нефропатию или поражение почек, вызванное ишемией-реперфузией.

[36] Лекарственное средство по п. [30], где заболевание печени представляет собой гепатит, гепатопатию или поражение печени, вызванное ишемией-реперфузией.

[37] Лекарственное средство по п. [30], где заболевание костей представляет собой остеопороз, перелом кости или фазу послеоперационного восстановления после остеотомии.

[38] Лекарственное средство по п. [30], где неврологическое заболевание представляет собой гибель нервных клеток.

[39] Лекарственное средство по п. [30], где заболевание кожи представляет собой пролежень или рану.

[40] Лекарственное средство по п. [28], где заболевание, в которое вовлечен EP4, представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из облысения, алопеции, нарушения созревания шейки матки и расстройств слуха.

Эффекты настоящего изобретения

Новые 7,7-дифторпроизводные PGI₂, разработанные в настоящем изобретении, позволяют получать лекарственное средство, концентрация которого в крови сохраняется в течение длительного времени, которое демонстрирует фармакологическое действие при парентеральном или пероральном введении, и которое предназначено для профилактики или лечения воспаления пищеварительного тракта или появления диареи или кровянистого стула при воспалительном заболевании кишечника, или для профилактики или лечения гастрита или язвы при язве желудка, язвы тонкого кишечника и т.п. Кроме того, благодаря проявлению агонизма в отношении EP4, можно получить лекарственное средство для профилактики или лечения иммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, сердечных заболеваний, респираторных заболеваний, глазных заболеваний, почечных заболеваний, заболеваний печени, заболеваний костей, заболеваний пищеварительного тракта, неврологических заболеваний, заболеваний кожи и т.п. Также ожидается, что в клинических случаях соединение по настоящему изобретению проявит эффективность против группы заболеваний, при которых могут иметь эффект агонисты EP4, при том, что снижается опасность побочных эффектов, например, кровотечения, гипотензии, сильного сердцебиения и прилива крови к лицу, благодаря ослаблению свойств агониста IP в кровеносной системе. В частности, соединения по настоящему изобретению благодаря проявлению агонизма в отношении EP4, эффективны при воспалениях пищеварительного тракта, связанных с иммунитетом, медикаментозных поражениях слизистой оболочки пищеварительного тракта, поражениях пищеварительного тракта и задержке выздоровления из-за нарушения регенеративных процессов в слизистой оболочке, при глазных заболеваниях, заболеваниях почек и заболеваниях печени. Конкретно, соединения по настоящему изобретению применимы для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит и болезнь Крона, алкогольного гастрита, язвы желудка и язвы тонкого кишечника, нефрита, глаукомы, глазной гипертензии, гепатита и т.п.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1A показано влияние на кровяное давление у мышей.

На фиг.1B показано влияние на частоту сердечных сокращений у мышей.

На фиг.2A показано влияние на аномальный стул в мышиной (BALB/c) модели колита, вызванного DSS.

На фиг.2B показано влияние на укорочение толстой кишки в мышиной (BALB/c) модели колита, вызванного DSS.

На фиг.3A показано влияние BPS на аномальный стул в мышиной (C57BL/6) модели колита, вызванного DSS.

На фиг.3B показано влияние на аномальный стул в мышиной (C57BL/6) модели колита, вызванного DSS.

На фиг.3C показано влияние BPS на укорочение толстой кишки в мышиной (C57BL/6) модели колита, вызванного DSS.

На фиг.3D показано влияние на укорочение толстой кишки в мышиной (C57BL/6) модели колита, вызванного DSS.

На фиг.4A показано влияние на аномальный стул в крысиной модели колита, вызванного DSS.

На фиг.4B показано влияние на укорочение толстой кишки в крысиной модели колита, вызванного DSS.

На фиг.4C показано влияние на поражение тканей толстой кишки в крысиной модели колита, вызванного DSS.

На фиг.5 показано влияние на аномальный стул в мышиной модели ремиссии/рецидива колита, вызванного DSS.

На фиг.6A показано влияние на показатели консистенции стула в мышиной модели колита, вызванного введением T-клеток.

На фиг.6B показано влияние на показатели скрытой крови в кале в мышиной модели колита, вызванного введением T-клеток.

На фиг.6C показано влияние на показатели уменьшения массы тела в мышиной модели колита, вызванного введением T-клеток.

На фиг.6D показано влияние на сумму баллов DAI в мышиной модели колита, вызванного введением T-клеток.

На фиг.7 показано влияние на язву желудка в крысиной модели поражения слизистой оболочки желудка, вызванного этанолом.

На фиг.8 показано влияние на язву тонкого кишечника в крысиной модели поражения тонкого кишечника, вызванного индометацином.

На фиг.9A показано влияние на объем мочи в крысиной модели гломерулонефрита, вызванного антителами против Thy-1.

На фиг.9B показано влияние на количество белка в моче в крысиной модели гломерулонефрита, вызванного антителами против Thy-1.

На фиг.9C показано влияние на относительную массу почек в крысиной модели гломерулонефрита, вызванного антителами против Thy-1.

На фиг.9D показано влияние на почечную гистопатологию (общее количество клубочковых клеток) в крысиной модели гломерулонефрита, вызванного антителами против Thy-1.

На фиг.9E показано влияние на почечную гистопатологию (мезангиальную область) в крысиной модели гломерулонефрита, вызванного антителами против Thy-1.

На фиг.9F показано влияние на почечную гистопатологию (количество PCNA-положительных клубочковых клеток) в крысиной модели гломерулонефрита, вызванного антителами против Thy-1.

На фиг.10 показано влияние на внутриглазное давление у кролика.

На фиг.11 показано профилактическое действие в мышиной модели гепатита, вызванного конканавалином A.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В настоящем описании термин «селективный агонист EP4» означает соединение, которое демонстрирует слабое агонистическое действие (фармакологическую активность) в отношении рецептора PGI₂ (IP) по отношению к агонистическому действию, как правило, обнаруживаемому аналогами PGI₂, и обладает значительно большим агонистическим действием в отношении рецептора PGE₂ подтипа EP4 по сравнению с действием в отношении IP. Агонистическое действие в отношении EP4 можно измерить способом определения агонистической активности, описанным ниже в примере 19. Агонистическое действие в отношении IP можно измерить согласно способу, описанному в примере 20. Произвести оценку того, является ли соединение селективным агонистом EP4, можно путем определения отношения значений констант ингибирования связывания K_i для EP4 и IP (отношения IP/EP4) для одних и тех же образцов в соответствии со способом, описанным в примере 18. Примеры селективных агонистов EP4 включают соединения, имеющие значение указанного соотношения не менее 5, предпочтительно, не менее 10, более предпочтительно, не менее 50, наиболее предпочтительно, не менее 100.

Термин «производное простагландина I₂» в настоящем описании означает соединение, имеющее основную структуру PGI₂ природного типа и подвергшееся структурной модификации в соответствии с известными способами органической химии. Далее по тексту будет подробно описано соединение по настоящему изобретению.

Определение соединения по настоящему изобретению

В системе обозначений для описания соединений по настоящей заявке, числа, используемые для указания положений в PG скелете, соответствуют номерам положений в скелете простаноевой кислоты. В настоящем описании группа, в которой замещен атом водорода алкильной группы также показана как замещенная алкильная группа. То же самое относится и к другим группам.

Кроме того «низшая» органическая группа, например, алкильная группа и т.п. означает, что число атомов углерода в этой группе составляет 1-6. Предпочтительно, число атомов углерода в «низшей» органической группе составляет 1-4.

«Алкильная группа» может иметь линейную или разветвленную цепь. Если не указано иное, алкильная группа, предпочтительно, является низшей алкильной группой, включающей 1-6 атомов углерода, и особенно предпочтительной является низшая алкильная группа, включающая 1-4 атомов углерода. Примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, терт-бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу и т.п.

«Алкоксигруппа», предпочтительно, представляет собой низшую алкоксигруппу, включающую от 1 до 6 атомов углерода, особенно предпочтительно, алкоксигруппу, включающую от 1 до 4 атомов углерода. Алкоксигруппа может иметь линейную или разветвленную цепь. Примеры алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу и т.п.

«Алкоксиалкильная группа» представляет собой алкильную группу, замещенную алкоксигруппой. Алкоксигруппа алкоксиалкильной группы, предпочтительно, представляет собой низшую алкоксигруппу, включающую от 1 до 4 атомов углерода, и алкильная группа алкоксиалкильной группы, предпочтительно, представляет собой низшую алкильную группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода. Алкоксиалкильная группа, предпочтительно, является низшей алкоксиалкильной группой (т.е. общее количество атомов углерода в алкоксиалкильной группе составляет от 1 до 6), более предпочтительно, низшей алкоксиалкильной группой, включающей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкоксиалкильной группы включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, этоксиэтильную группу и т.п.

«Арильная группа» представляет собой одновалентную ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и). В качестве арильной группы, не имеющей заместителей, предпочтительной является фенильная группа.

Под «замещенной арильной группой» (арильной группой, имеющей заместители), предпочтительно, подразумевается арильная группа, в которой один или несколько атомов водорода замещены низшей алкильной группой, атомом галогена, галогензамещенной (низшей алкильной) группой, низшей алкоксигруппой и т.п. Предпочтительные примеры замещенной арильной группы включают замещенную фенильную группу, конкретные примеры которой включают моногалогенфенильную группу (например, хлорфенильную группу, фторфенильную группу, бромфенильную группу и т.д.), фенильную группу, замещенную галогензамещенным низшим алкилом (например, трифторметилфенильную группу и т.д.), а также фенильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой (например, метоксифенильную группу, этоксифенильную группу и т.д.).

«Атом галогена» представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

«Галогеналкильная группа» является алкильной группой, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомами галогена, и предпочтительной является низшая галогеналкильная группа, включающая от 1 до 6 атомов углерода. Примеры галогеналкильной группы включают фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, трифторэтильную группу, пентафторэтильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу и т.п.

В качестве соединения формулы (1) по настоящему изобретению с точки зрения фармакологической активности и физических свойств предпочтительны соединения с описанными ниже заместителями.

Так, например, каждый из заместителей R¹ и R² независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной цепью с числом атомов углерода от 1 до 3, и каждый из них независимо, предпочтительно, представляет собой атом водорода или метильную группу. Особенно предпочтительно, один из заместителей R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой является метильной группой.

R³ является атомом водорода, алкильной группой с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксиалкильной группой, арильной группой, атомом галогена или галогеналкильной группой, и предпочтительными являются атом водорода, алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 4, низшая алкоксиалкильная группа, например, метоксиметильная группа и т.п., атом галогена, например, атом хлора, атом фтора и т.п., или низшая галогеналкильная группа, например, низшая фторалкильная группа и т.п. В частности, предпочтительными являются атом водорода, алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 4, атом хлора или галогеналкил с числом атомов углерода от 1 до 4. В качестве алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 4, предпочтительными являются метильная группа и этильная группа, и в качестве галогеналкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 4 предпочтительной является трифторметильная группа.

В качестве заместителя R³ наиболее предпочтительны атом водорода, метильная группа или трифторметильная группа.

Кроме того, группа R³ может быть замещена по любому из орто-(о), мета-(м) и пара-(п) положений, по отношению к точке замещения основной цепи простагландинового скелета бензольным циклом. R³, особенно предпочтительно, замещен по мета-(м) положению.

Варианты предпочтительных соединений по настоящему изобретению

Кроме того, предпочтительными являются следующие комбинации R¹, R² и R³ в соединении (1) по настоящему изобретению.

R¹ означает атом водорода, R² означает атом водорода и R³ означает атом водорода.

R¹ означает атом водорода, R² означает атом водорода и R³ означает метильную группу.

R¹ означает атом водорода, R² означает атом водорода и R³