Гетероциклические аналоги пиримидина в качестве ингибиторов jak

Гетероциклические аналоги пиримидина в качестве ингибиторов jak

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому классу ингибиторов киназ, включая фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и метаболиты упомянутых ингибиторов, которые применимы для модулирования активности протеинкиназ, с целью регулирования различных функций клеток, например, сигнальной трансдукции, пролиферации и секреции цитокинов. Более конкретно, в изобретении разработаны соединения, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют активность киназ, в частности активность JAK3, и пути передачи сигнала, относящиеся к упомянутым выше видам клеточной активности. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, предназначенным, например, для лечения или профилактики иммунологических, воспалительных, аутоиммунных или аллергических расстройств или заболеваний, или отторжения трансплантата, или реакции «трансплантат против хозяина», а также к способам получения указанных соединений.

Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов, и играют ключевую роль во всех аспектах физиологии эукариотических клеток. Конкретно, протеинкиназы и липидкиназы принимают участие в актах передачи сигналов, которые регулируют активацию, рост, дифференцировку и выживание клеток в ответ на действие внеклеточных медиаторов или стимулов, например, факторов роста, цитокинов или хемокинов. Как правило, протеинкиназы подразделяют на две группы, а именно, протеинкиназы, которые преимущественно фосфорилируют тирозиновые остатки, и протеинкиназы, которые преимущественно фосфорилируют сериновые и/или треониновые остатки. Тирозин киназы включают трансмембранные рецепторы факторов роста, например, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), и цитозольные не рецепторные киназы, например, Янус-киназы (JAK).

Избыточно высокая активность протеинкиназ вовлечена во многие заболевания, в т.ч. рак, метаболические заболевания, аутоиммунные или воспалительные расстройства. Этот эффект может быть прямо или косвенно вызван нарушением управляющих механизмов вследствие мутации, избыточной экспрессии или неадекватной активации фермента. Ожидается, что во всех этих случаях, селективное ингибирование киназ окажет положительное действие.

Одной из групп киназ, на которой в последнее время сконцентрировано внимание специалистов по поиску новых лекарственных средств, является семейство не рецепторных тирозин киназ, именуемых Янус-киназами (JAK). У млекопитающих это семейство включает четыре белка, а именно JAK1, JAK2, JAK3 и тирозин киназу 2 (TYK2). Каждый из этих белков содержит киназный домен и каталитически неактивный псевдокиназный домен. Белки JAK связываются с рецепторами цитокинов через их амино-концевые домены FERM (домены группы белков-4.1, эзрина, радиксина, моэзина). После связывания цитокинов с соответствующими рецепторами, JAKs активируются и фосфорилируют рецепторы, в результате чего образуются участки, к которым прикрепляются сигнальные молекулы (сайты докинга), в особенности для членов семейств сигнальных белков и активаторов транскрипции (Stat) (Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12):253).

У млекопитающих белки JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются во всех тканях организма. В противоположность этому, экспрессия JAK3 происходит преимущественно в гематопоэтических клетках и жестко регулируется развитием и активацией клеток (Musso et al., 1995. 181(4):1425-31).

Исследование JAK-дефицитных линий клеток и мышей с направленными генетическими изменениями выявило основные, не дублируемые функции JAKs в передаче сигнала цитокинов. JAK1-нокаутированные мыши демонстрируют перинатальный летальный фенотип, вероятно связанный с неврологическими эффектами, которые мешают им осуществлять сосание (Rodig et al., 1998. Cell 93(3):373-83). Удаление гена JAK2 приводит к смерти эмбриона в возрасте 12,5 дней в результате нарушения эритропоэза (Neubauer et al., 1998. Cell 93(3):397-409). Интересно отметить, что дефицит JAK3 впервые был выявлен у людей в виде аутосомально рецессивного тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) (Macchi et al., 1995. Nature 377(6544):65-68). У JAK3-нокаутированных мышей также проявляется SCID, но они не демонстрируют других нарушений, кроме иммунных, и это дает основание предположить, что ингибитор JAK3 в качестве иммуносупрессора мог бы иметь ограниченное действие in vivo и, следовательно, он является интересным потенциальным средством для подавления иммунитета (Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62).

Активирующие мутации JAK3 наблюдались у пациентов с острым мегакариобластным лейкозом (AMKL) (Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75). Эти мутировавшие формы JAK3 могут трансформировать клетки Ba/F3, приводя к фактор-независимому росту, и вызывают признаки мегакариобластного лейкоза в мышиной модели.

Заболевания и расстройства, связанные с ингибированием JAK3, более подробно описаны, например, в WO 01/42246 и WO 2008/060301.

В литературе было описано несколько ингибиторов JAK3, которые могут найти применение в медицине (O'Shea et al., Nat.Rev.Drug Discov. 3(7):555-64). Сообщалось, что мощный ингибитор JAK3 (CP-690 550) продемонстрировал эффективность в животной модели трансплантации органа (Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888) и клинических испытаниях (см. обзор в: Pesu et al., 2008. Immunol. Rev. 223, 132-142). Ингибитор CP-690 550 не проявляет селективность в отношении JAK3 киназы и практически с такой же эффективностью ингибирует киназу JAK2 (Jiang et al., 2008, J. Med. Chem. 51(24):8012-8018). Ожидается, что селективный ингибитор JAK3, который ингибирует JAK3 сильнее, чем JAK2, может иметь более благоприятные терапевтические свойства, поскольку ингибирование JAK2 может вызывать анемию (Ghoreschi et al., 2009, Nature Immunol. 4, 356-360).

Производные пиримидина, демонстрирующие способность ингибировать киназы JAK3 и JAK2, описаны в WO-A 2008/009458. В WO-A 2008/118822 и WO-A 2008/118823 описано применение пиримидиновых соединений в лечении состояний, при которых полезно модулирование сигнального пути JAK или ингибирование киназ JAK, в т.ч. JAK3.

Фторзамещенные пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов JAK3 описаны в WO-A 2010/118986. Гетероциклильные аналоги пиразолопиримидина в качестве ингибиторов JAK описаны в WO-A 2011/048082.

Заявка WO-A 2008/129380 относится к производным сульфониламидов для лечения аномального роста клеток. В заявке WO-A 2006/117560 и работе J. of Molecular Graphics and Modelling (29) 2010, 309-320 описаны пиразолиламино-замещенные пиримидины и их применение в лечении рака. В EP 1054004 A1 описаны производные пиримидинов и их применение при воспалении.

Несмотря на то, что ингибиторы JAK известны в технике, существует потребность в разработке новых ингибиторв JAK, имеющих как минимум несколько более эффективные фармацевтические свойства, как, например, свойства, относящиеся к активности, селективности, особенно в отношении киназы JAK2, и ADME (всасывание, распределение, метаболизм и выведение).

Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в разработке нового класса соединений, являющихся ингибиторами JAK, которые предпочтительно, проявляют селективность в отношении JAK2 и могут быть эффективными при лечении или профилактике расстройств, связанных с JAK.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

или их фармацевтически приемлемым солям или изотопным производным, где

R представляет собой H; F; Cl; Br; CN; CH₃; CF₃ или C(O)NH₂;

цикл A представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, в котором Z¹, Z² и Z³ независимо выбраны из группы, состоящей из C(R¹); N и N(R¹), при условии, что, как минимум, одна из Z¹, Z², Z³ представляет собой N или N(R¹);

каждый из R¹ независимо представляет собой H, галоген; CN; C(O)OR²; OR²; C(O)R²; C(O)N(R²R^2a); S(O)₂N(R²R^2a); S(O) N(R²R^2a); S(O)₂R²; S(O)R²; N(R²)S(O)₂N(R^2aR^2b); N(R²)S(O)N(R^2aR^2b); SR²; N(R²R^2a); NO₂; OC(O)R²; N(R²)C(O)R^2a; N(R²)S(O)₂R^2a; N(R²)S(O) R^2a; N(R²)C(O)N(R^2aR^2b); N(R²)C(O)OR^2a; OC(O)N(R²R^2a); T¹; C_1-6алкил; C_2-6алкенил; или C_2-6алкинил, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R³, которые являются одинаковыми или различными;

R², R^2a, R^2b независимо выбраны из группы, состоящей из H; T¹; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R³, которые являются одинаковыми или различными;

R³ представляет собой галоген; CN; C(O)OR⁴; OR⁴; C(O)R⁴; C(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂N(R⁴R^4a); S(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂R⁴; S(O)R⁴; N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b); N(R⁴)S(O)N(R^4aR^4b); SR⁴; N(R⁴R^4a); NO₂; OC(O)R⁴; N(R⁴)C(O)R^4a; N(R⁴)S(O)₂R^4a; N(R⁴)S(O)R^4a; N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b); N(R⁴)C(O)OR^4a; OC(O)N(R⁴R^4a); или T¹;

R⁴, R^4a, R^4b независимо выбраны из группы, состоящей из H; T¹; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R⁵, которые являются одинаковыми или различными;

R⁵ представляет собой галоген; CN; C(O)OR^5a; OR^5a; C(O)R^5a; C(O)N(R^5aR^5b); S(O)₂N(R^5aR^5b); S(O)N(R^5aR^5b); S(O)₂R^5a; S(O)R^5a; N(R^5a)S(O)₂N(R^5bR^5c); N(R^5a)S(O)N(R^5bR^5c); SR^5a; N(R^5aR^5b); NO₂; OC(O)R^5a; N(R^5a)C(O)R^5a; N(R^5a)S(O)₂R^5b; N(R^5a)S(O)R^5b; N(R^5a)C(O)N(R^5bR^5c); N(R^5a)C(O)OR^5b; или OC(O)N(R^5aR^5b);

R^5a, R^5b, R^5c независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогенов, которые являются одинаковыми или различными;

T¹ представляет собой C_3-7циклоалкил; насыщенный 4-7-членный гетероциклил; или 7-11-членный гетеробициклил; где T¹ необязательно замещен одним или несколькими R¹⁰, которые являются одинаковыми или различными;

Y⁰ представляет собой (CR^Y3R^Y4)_n;

n означает 0; или 1;

один из R^Y1; R^Y2; R^Y3; R^Y4; представляет собой R^Y0, и другие выбраны из группы, состоящей из H; CH₃; и CF₃;

R^Y0 представляет собой незамещенный C_1-4алкил; CH₂CH₂OR^Y5; CH₂CH₂C(O)T^Y1; CH₂CH₂C(O)OR^Y5; CH₂CH₂OC(O)R^Y5; CH₂CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); CH₂OR^Y5; CH₂C(O)T^Y1; CH₂C(O)OR^Y5; CH₂OC(O)R^Y5; CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); C(O)T^Y1; C(O)OR^Y5; или C(O)N(R^Y5R^Y5a);

R^Y5, R^Y5a независимо выбраны из группы, состоящей из H; T^Y1; и C_1-4алкила, где C_1-4алкил необязательно замещен одним или несколькими R^Y6, которые являются одинаковыми или различными;

R^Y6 представляет собой галоген; OR^Y7; C(O)T^Y1; C(O)OR^Y7; OC(O)R^Y7; N(R^Y7R^Y7a); или N(R^Y7)C(O)R^Y7a;

R^Y7; RY^7a независимо выбраны из группы, состоящей из H, C_1-4алкила; или T^Y1, где C_1-4алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными;

T^Y1 представляет собой незамещенный C_3-7циклоалкил; незамещенный насыщенный 4-7-членный гетероциклил; или насыщенный 7-11-членный гетеробициклил;

X¹ представляет собой C(R^6a) или N; X² означает C(R^6b) или N; X³ означает CH, CF, COH или N; X⁴ означает C(R^6c) или N; X⁵ означает C(R^6d) или N; при условии, что не более чем два из числа X¹, X², X⁴, X⁵ являются атомами N;

R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена; CN; C(O)OR⁷; OR⁷; C(O)R⁷; C(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂N(R⁷R^7a); S(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂R⁷; S(O)R⁷; N(R⁷)S(O)₂N(R^7aR^7b); N(R⁷)S(O)N(R^7aR^7b); SR⁷; N(R⁷R^7a); NO₂; OC(O)R⁷; N(R⁷)C(O)R^7a; N(R⁷)S(O)₂R^7a; N(R⁷)S(O)R^7a; N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b); N(R⁷)C(O)OR^7a; OC(O)N(R⁷R^7a); T²; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R¹¹, которые являются одинаковыми или различными;

пара R^6a/R^6b необязательно объединена с образованием циклического фрагмента T³;

R⁷, R^7a, R^7b независимо выбраны из группы, состоящей из H; CN; T²; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R⁸, которые являются одинаковыми или различными;

R⁸ представляет собой галоген; CN; C(O)OR⁹; OR⁹; C(O)R⁹; C(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂N(R⁹R^9a); S(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂R⁹; S(O)R⁹; N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b); N(R⁹)S(O)N(R^9aR^9b); SR⁹; N(R⁹R^9a); NO₂; OC(O)R⁹; N(R⁹)C(O)R^9a; N(R⁹)S(O)₂R^9a; N(R⁹)S(O)R^9a; N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b); N(R⁹)C(O)OR^9a; OC(O)N(R⁹R^9a); или T²;

R⁹, R^9a, R^9b независимо выбраны из группы, состоящей из H; T²; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R¹², которые являются одинаковыми или различными;

R¹⁰ представляет собой галоген; CN; C(O)OR¹³; OR¹³; оксо (=O), где цикл является по крайней мере частично насыщенным; C(O)R¹³; C(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂N(R¹³R^13a); S(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂R¹³; S(O)R¹³; N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b); N(R¹³)S(O)N(R^13aR^13b); SR¹³; N(R¹³R^13a); NO₂; OC(O)R¹³; N(R¹³)C(O)R^13a; N(R¹³)S(O)₂R^13a; N(R¹³)S(O)R^13a; N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b); N(R¹³)C(O)OR^13a; OC(O)N(R¹³R^13a); C_1-6алкил; C_2-6алкенил; или C_2-6алкинил, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R¹⁴, которые являются одинаковыми или различными;

R¹³, R^13a, R^13b независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R¹⁴, которые являются одинаковыми или различными;

R¹¹, R¹² независимо выбраны из группы, состоящей из галогена; CN; C(O)OR¹⁵; OR¹⁵; C(O)R¹⁵; C(O)N(R¹⁵R^15a); S(O)₂N(R¹⁵R^15a); S(O)N(R¹⁵R^15a); S(O)₂R¹⁵; S(O)R¹⁵; N(R¹⁵)S(O)₂N(R^15aR^15b); N(R¹⁵)S(O)N(R^15aR^15b); SR¹⁵; N(R¹⁵R^15a); NO₂; OC(O)R¹⁵; N(R¹⁵)C(O)R^15a; N(R¹⁵)S(O)₂R^15a; N(R¹⁵)S(O)R^15a; N(R¹⁵)C(O)N(R^15aR^15b); N(R¹⁵)C(O)OR^15a; OC(O)N(R¹⁵R^15a); или T²;

R¹⁵, R^15a, R^15b независимо выбраны из группы, состоящей из H; T²; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

R¹⁴ представляет собой галоген; CN; C(O)OR¹⁶; OR¹⁶; C(O)R¹⁶; C(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂N(R¹⁶R^16a); S(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂R¹⁶; S(O)R¹⁶; N(R¹⁶)S(O)₂N(R^16aR^16b); N(R¹⁶)S(O)N(R^16aR^16b); SR¹⁶; N(R¹⁶R^16a); NO₂; OC(O)R¹⁶; N(R¹⁶)C(O)R^16a; N(R¹⁶)S(O)₂R^16a; N(R¹⁶)S(O)R^16a; N(R¹⁶)C(O)N(R^16aR^16b); N(R¹⁶)C(O)OR^16a; или OC(O)N(R¹⁶R^16a);

R¹⁶, R^16a, R^16b независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

T² представляет собой фенил; нафтил; инденил; инданил; C_3-7циклоалкил; 4-7-членный гетероциклил; или 7-11-членный гетеробициклил, где T² необязательно замещен одним или несколькими R¹⁷, которые являются одинаковыми или различными;

T³ представляет собой фенил; C_3-7циклоалкил; 4-7-членный гетероциклил; или 7-11-членный гетеробициклил, где T³ необязательно замещен одним или несколькими R¹⁸, которые являются одинаковыми или различными;

R¹⁷, R¹⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена; CN; C(O)OR¹⁹; OR¹⁹; оксо (=O), где цикл является по крайней мере частично насыщенным; C(O)R¹⁹; C(O)N(R¹⁹R^19a); S(O)₂N(R¹⁹R^19a); S(O)N(R¹⁹R^19a); S(O)₂R¹⁹; S(O)R¹⁹; N(R¹⁹)S(O)₂N(R^19aR^19b); N(R¹⁹)S(O)N(R^19aR^19b); SR¹⁹; N(R¹⁹R^19a); NO₂; OC(O)R¹⁹; N(R¹⁹)C(O)R^19a; N(R¹⁹)S(O)₂R^19a; N(R¹⁹)S(O)R^19a; N(R¹⁹)C(O)N(R^19aR^19b); N(R¹⁹)C(O)OR^19a; OC(O)N(R¹⁹R^19a); C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R²⁰, которые являются одинаковыми или различными;

R¹⁹, R^19a, R^19b независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R²⁰, которые являются одинаковыми или различными;

R²⁰ представляет собой галоген; CN; C(O)OR²¹; OR²¹; C(O)R²¹; C(O)N(R²¹R^21a); S(O)₂N(R²¹R^21a); S(O)N(R²¹R^21a); S(O)₂R²¹; S(O)R²¹; N(R²¹)S(O)₂N(R^21aR^21b); N(R²¹)S(O)N(R^21aR^21b); SR²¹; N(R²¹R^21a); NO₂; OC(O)R²¹; N(R²¹)C(O)R^21a; N(R²¹)S(O)₂R^21a; N(R²¹)S(O)R^21a; N(R²¹)C(O)N(R^21aR^21b); N(R²¹)C(O)OR^21a; или OC(O)N(R²¹R^21a);

R²¹, R^21a, R^21b независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными;

при условии, что из этого определения исключены следующие соединения:

.

Соединения, исключенные из объема формулы (I), раскрыты в WO 2006/117560A в примерах на стр.27-29.

В случае, если переменный фрагмент или заместитель можно выбрать из группы различных вариантов, и этот переменный фрагмент или заместитель встречается в соединении более одного раза, варианты этого переменного фрагмента или заместителя могут быть одинаковыми или различными.

В рамках настоящего изобретения, следующие термины имеют указанные ниже значения:

Термин «необязательно замещенный» означает незамещенный или замещенный. Обычно, но не ограничиваясь этим, термин «один или несколько заместителей» означает один, два или три, предпочтительно, один или два и, более предпочтительно, один. Как правило, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

Термин «алкил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь. Каждый водород у атома углерода алкила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки.

Термин «алкенил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, которая включает как минимум одну двойную углерод-углеродную связь. Каждый водород у атома углерода алкенила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки.

Термин «алкинил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, которая включает как минимум одну тройную углерод-углеродную связь. Каждый водород у атома углерода алкенила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки.

Термин «C_1-4алкил» означает алкильную цепь, включающую 1-4 атома углерода, например, если алкильный радикал присутствует в концевой части молекулы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, или, если алкильная группа связывает две части молекулы, например, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂-. Каждый водород у атома углерода C_1-4алкила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки. Соответственно определяется и термин «C_2-4алкил».

Термин «C_1-6алкил» означает алкильную цепь, включающую 1-6 атомов углерода, например, если алкильный радикал присутствует в концевой части молекулы: C_1-4алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил или, если алкильная группа связывает две части молекулы, например, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂-. Каждый водород у атома углерода C_1-6алкила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки.

Термин «C_2-6алкенил» означает алкенильную цепь, включающую 2-6 атомов углерода, например, если алкенильный радикал присутствует в концевой части молекулы: -CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₂-CH₃, -CH=CH-CH=CH₂ или, если алкенильная группа связывает две части молекулы, например, -CH=CH-. Каждый водород у атома углерода C_2-6алкенила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки.

Термин «C_2-6алкинил» означает алкинильную цепь, включающую 2-6 атомов углерода, например, если алкинильный радикал присутствует в концевой части молекулы: -C≡CH, -CH₂-C≡CH, -CH₂-CH₂-C≡CH, -CH₂-C≡C-CH₃ или, если алкинильная группа связывает две части молекулы, например, -C≡C-. Каждый водород у атома углерода C_2-6алкинила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки.

Термин «C_3-7циклоалкил» означает циклический алкильный остаток, включающий 3-7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил. Предпочтительно, термин «циклоалкил» относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу или циклогептилу. Каждый водород у атома углерода C_2-6алкинила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки. Соответственно определяется и термин «C_3-5циклоалкил».

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. Как правило, предпочтительно, чтобы галоген представлял собой фтор или хлор.

Термин «4-7-членный гетероциклил» или «4-7-членный гетероцикл» означает цикл, включающий 4, 5, 6 или 7 циклических атомов, которые могут содержать двойные связи в количестве вплоть до максимального (ароматический или неароматический цикл, который является полностью или частично ненасыщенным или насыщенным), где как минимум один и вплоть до четырех атомов цикла заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из серы (включая фрагменты -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая фрагмент =N(O)-), и где указанный цикл связан с остальной частью молекулы через атомы углерода или азота. Примерами 4-7-членных гетероциклов являются азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Соответственно определяется и термин «5-6-членный гетероциклил» или «5-6-членный гетероцикл».

Термин «насыщенный 4-7-членный гетероциклил» или «насыщенный 4-7-членный гетероцикл» означает полностью насыщенный «4-7-членный гетероциклил» или «4-7-членный гетероцикл».

Термин «5-членный ароматический гетероциклил» или «5-членный ароматический гетероцикл» означает гетероцикл, являющийся производным циклопентадиенила, в котором как минимум один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая фрагменты -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая фрагмент =N(O)-). Примерами таких гетероциклов являются фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, триазол, тетразол.

Термин «7-11-членный гетеробициклил» или «7-11-членный гетеробицикл» означает гетероциклическую систему из двух циклов, включающую от 7 до 11 циклических атомов, где как минимум один циклический атом входит в оба цикла, которая может содержать двойные связи в количестве вплоть до максимального (ароматический или неароматический цикл, который является полностью или частично ненасыщенным или насыщенным), где как минимум один и вплоть до шести циклических атомов заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из серы (включая фрагменты -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая фрагмент =N(O)-), и где указанная циклическая система связана с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами 7-11-членных гетеробициклов являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин «7-11-членный гетеробицикл» охватывает также спиро-структуры из двух циклов, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, или мостиковые гетероциклы, такие как 8-азабицикло[3.2.1]октан или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил.

Термин «насыщенный 7-11-членный гетеробициклил» или «насыщенный 7-11-членный гетеробицикл» означает полностью насыщенный «7-11-членный гетеробициклил» или «7-11-членный гетеробицикл».

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие соединения, в которых один или несколько входящих в них фрагментов имеют указанные ниже значения, причем все комбинации предпочтительных значений заместителей входят в объем настоящего изобретения. Что касается всех предпочтительных соединений формулы (I), настоящее изобретение включает также все таутомерные и стереоизомерные формы, а также их смеси во всех соотношениях, и, кроме того, фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, упомянутые ниже заместители независимо друг от друга принимают указанные ниже значения. Следовательно, один или несколько из этих заместителей могут иметь приведенные ниже предпочтительные или более предпочтительные значения.

Предпочтительно, n означает 0.

Предпочтительно, в формуле (I) фрагменты R^Y1, R^Y2 и Y⁰ определяются таким образом, что формула (I) принимает вид формул (Ia), (Ib), (Ic) или (Id):

.

Предпочтительно, Z² в формулах (Ia)-(Id) означает N(R¹), где R¹ не является H. Еще более предпочтительной является формула (Ia).

Предпочтительно, R^Y0 означает незамещенный C_2-4алкил; CH₂CH₂OR^Y5; CH₂CH₂C(O)T^Y1; CH₂CH₂C(O)OR^Y5; CH₂CH₂OC(O)OR^Y5; CH₂CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); CH₂OR^Y5; CH₂C(O)T^Y1; CH₂C(O)OR^Y5; CH₂OC(O)R^Y5; CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); C(O)T^Y1; C(O)OR^Y5; или C(O)N(R^Y5R^Y5a). Более предпочтительно, R^Y0 представляет собой CH₂CH₃; CH₂OR^Y5; C(O)OR^Y5; C(O)N(R^Y5R^Y5a); или C(O)T^Y1. Еще более предпочтительно, R^Y0 представляет собой CH₂OR^Y5, в частности CH₂OH. Еще более предпочтительно, R^Y0 означает CH₂OH; CH₂CH₃; C(O)OH; C(O)CH₃; C(O)NHCH₃; C(O)N(CH₃)₂; C(O)NHCH₂CH₃; C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH₃; пирролидин-1-илкарбонил; или пиперидин-1-илкарбонил. Еще более предпочтительно, R^Y0 означает CH₂OCH₃; циклопентиламинокарбонил; CH₂CH₂OH; или 2,2,2-трифторэтиламинокарбонил.

Предпочтительно, цикл A представляет собой пирролильный или пиразолильный цикл; более предпочтительно пиразолильный цикл. Еще более предпочтительно, цикл выбран из группы, состоящей из:

Еще более предпочтительно, цикл представляет собой

Предпочтительно, цикл A является незамещенным. Более предпочтительно, цикл A замещен одним или двумя (предпочтительно, одним) фрагментами R¹, которые отличаются от H и являются одинаковыми или различными.

Предпочтительно, один из фрагментов Z¹, Z², Z³ представляет собой N(R¹), и R¹ не является H.

Предпочтительно, R¹ представляет собой C(O)OR²; C(O)R²; или C(O)N(R²R^2a) (предпочтительно C(O)NHR²). Предпочтительно, R¹ означает морфолин-4-илкарбонил. Предпочтительно, R¹ означает N-метилпирролидин-2-он-3-ил.

Предпочтительно, R¹ означает незамещенный C_1-4алкил (предпочтительно, метил); или C_1-4алкил, замещенный одним или двумя (предпочтительно, одним) фрагментами R³, которые являются одинаковыми или различными.

Предпочтительно, R³ означает галоген; OR⁴; C(O)OR⁴; C(O)T¹; или C(O)N(R⁴R^4a). Также предпочтительно, R³ представляет собой OR⁴; C(O)OR⁴; или C(O)N(R⁴R^4a). Более предпочтительно, R³ означает NH₂ или галоген. Более предпочтительно, R³ означает C(O)N(R⁴R^4a). Еще более предпочтительно, R³ означает OH; C(O)OC_1-4алкил (предпочтительно, этил или 2-пропил); C(O)NHC_1-4алкил (предпочтительно, метил); или C(O)N(C_1-4алкил)₂ (предпочтительно, диметил). Еще более предпочтительно, R³ означает C(O)NH₂.

Более предпочтительно, R¹ выбран из группы, включающей CH₂CH₂OH; CH₂CH(OH)CH₃; CH₂C(O)OH; CH₂C(O)OC_1-4алкил (предпочтительно, этил или 2-пропил); CH₂C(O)NHC_1-4алкил (предпочтительно, метил); или CH₂C(O)N(C_1-4алкил)₂ (предпочтительно, диметил). Еще более предпочтительно, R¹ означает CH₂C(CH₃)₂OH; (CH₂)₃OH; цикопропиламинокарбонилметил; CH₂C(O)N(CH₃)CH₂CN; C(CH₃)₂C(O)NH₂; CH₂C(O)NH(CH₂)₂N(CH₃)₂; CH₂C(O)NH(CH₂)₃N(CH₃)₂; морфолин-4-илкарбонилметил; 3-аминопропил; изопропилоксиэтил; CH₂C(O)NHCH(CH₃)₂; CH₂C(O)NHCH(CH₃)CH₂OH; или 2,2-дифторэтил. Еще более предпочтительно, R¹ означает CH₃ или CH₂CH₂OH. Еще более предпочтительно, R¹ означает CH₂C(O)NH₂ или CH₂C(O)NHCH₃.

Предпочтительно, R означает F; Cl; CF₃; или CH₃. Более предпочтительно, R означает Cl.

Предпочтительно, ни один из фрагментов X¹, X², X⁴, X⁵ не является N. Предпочтительно, X³ означает CH. Более предпочтительно, X¹, X², X⁴, X⁵ представляют собой фрагменты CH.

Предпочтительно, не более трех (предпочтительно, не более двух, еще более предпочтительно, не более одного) фрагментов из числа R^6a, R^6b, R^6c, R^6d отличаются от H. Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления, ни один из фрагментов R^6a, R^6b, R^6c, R^6d не отличается от H, и в другом предпочтительном варианте осуществления один из фрагментов R^6a, R^6b, R^6c, R^6d не является H.

Предпочтительно, фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена; CN; C(O)OR⁷; OR⁷; C(O)R⁷; C(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂N(R⁷R^7a); S(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂R⁷; S(O)R⁷; SR⁷; N(R⁷R^7a); NO₂; OC(O)R⁷; N(R⁷)C(O)R^7a; N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b); N(R⁷)C(O)OR^7a; OC(O)N(R⁷R^7a); T²; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одной или несколькими группами R¹¹, которые являются одинаковыми или различными.

Предпочтительно, фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена (предпочтительно, F); или T², например, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ила, N-метилпиразол-4-ила. Предпочтительно, фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из H; галогена; CF₃; OR⁷, например, OCH₃; или T², например, N-метилпиразол-4-ила или морфолин-3-он-4-ила. Более предпочтительно, фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из H; и галогена (предпочтительно, F).

Соединения формулы (I), в которых некоторые или все из упомянутых выше групп имеют предпочтительные значения, также являются предметом настоящего изобретения.

Еще более предпочтительные соединения по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из:

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;

2-((5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;

(S)-2-((5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;

(R)-5-хлор-N2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N4-(1-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамина;

(S)-2-((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилпропан-1-ола;

2-((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилпропан-1-ола;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;

(S)-2-((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;

2-((2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;

(S)-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиррол-2-ил)(морфолино)метанона;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-3-фенилпропан-1-ола;

метил 2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилацетата;

метил 2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилацетата;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилуксусной кислоты;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилуксусной кислоты;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-3-фенилпропан-1-ола;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-метил-2-фенилацетамида;

(S)-изопропил 2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетата;

(S)-этил 2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетата;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N,N-диметил-2-фенилацетамида;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N,N-диметил-2-фенилацетамида;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-этил-2-фенилацетамида;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-этил-2-фенилацетамида;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2-метоксиэтил)-2-фенилацетамида;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамида;

2-(4-((5-хлор-4-((1-(2,6-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-ме