Производное циклопентилакриламида

Производное циклопентилакриламида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область технического применения

Настоящее изобретение касается активатора глюкокиназы (которому может быть присвоена аббревиатура GK). Настоящее изобретение касается также фармацевтического состава для лечения или предотвращения диабета, ожирения и подобных состояний, который содержит указанный активатор глюкокиназы в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Согласно анкетированию пациентов Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии, проведенному в 2002 году, общее количество диабетиков в стране составляло 2,28 млн. Более того, по результатам анкетирования диабетиков в том же году, количество людей, «сильно подозревающих у себя диабет», а также людей, для которых «вероятность диабета не может быть исключена» выросло до 16,20 млн, и такое увеличение рассматривается как проблема.

Поскольку по генетическим факторам у японцев низкая способность к секреции инсулина, то внутренний рынок Японии в основном приспособлен к этому. Однако из-за вестернизации пищевого поведения японцев за последние годы количество пациентов с резистентностью к инсулину значительно выросло. Следовательно, существует потребность в лекарственных средствах, которые, как ожидают, будут эффективны как при нарушенной секреции инсулина, так и при резистентности к нему.

Глюкокиназа (GK), которая катализирует фосфорилирование глюкозы, в организме играет роль датчика глюкозы и увеличивает использование глюкозы в печени, а также секрецию инсулина в состоянии с высоким содержанием глюкозы. У диабетиков гомеостаз концентрации глюкозы в организме не поддерживается на нормальном уровне. Поэтому за счет активирования GK ускоряется зависящая от концентрации глюкозы секреция инсулина из поджелудочной железы. В печени активирование GK увеличивает потребление глюкозы и подавляет ее выброс. Такое двойное действие снижает уровень глюкозы в крови (непатентные документы 1-3). Поэтому желательно обеспечение такими активаторами GK, которые пригодны как диабетические лекарственные средства и одинаково эффективны как при нарушенной секреции инсулина (действие в поджелудочной железе), так и при резистентности к инсулину (действие в печени).

В качестве активаторов GK известны различные амидные соединения. Примеры таких амидных соединений включают: арилциклоалкилпропионамиды (патентный документ 1); 2,3-дизамещенные олефиновые N-гетероароматические или уреидопропионамиды (патентный документ 2); алкинилфенил гетероароматические амиды (патентный документ 3); гидантоины (патентный документ 4); замещенные фенилацетамиды (патентный документ 5); п-алкил, арил, циклогетероалкил или гетероарил (карбонил или сульфонил) аминозамещенные фениламиды (патентный документ 6); ацетамиды бензола, замещенные α-ацилом или α-гетероатомом (патентный документ 7); тетразолилфенилацетамиды (патентный документ 8); конденсированные гетероароматические соединения (патентный документ 9); фенилацетамиды, содержащие циклоалкан с одним замещенным атомом углерода или гетероцикл (патентный документ 10); а также другие амидные соединения (патентные документы 11-21). Однако в этих патентных документах не раскрываются акриламидные соединения, в которых два атома фтора присоединены к разным атомам углерода циклопентильной группы.

Предшествующие документы

Патентные документы

[Патентный документ 1] WO 2000/058293 брошюра

[Патентный документ 2] WO 2001/044216 брошюра

[Патентный документ 3] WO 2001/083465 брошюра

[Патентный документ 4] WO 2001/083478 брошюра

[Патентный документ 5] WO 2001/085706 брошюра

[Патентный документ 6] WO 2001/085707 брошюра

[Патентный документ 7] WO 2002/008209 брошюра

[Патентный документ 8] WO 2002/014312 брошюра

[Патентный документ 9] WO 2002/046173 брошюра

[Патентный документ 10] WO 2003/095438 брошюра

[Патентный документ 11] WO 2004/052869 брошюра

[Патентный документ 12] WO 2004/072031 брошюра

[Патентный документ 13] WO 2004/072066 брошюра

[Патентный документ 14] WO 2005/103021 брошюра

[Патентный документ 15] WO 2006/016174 брошюра

[Патентный документ 16] WO 2006/016178 брошюра

[Патентный документ 17] WO 2006/016194 брошюра

[Патентный документ 18] WO 2006/059163 брошюра

[Патентный документ 19] US Патентный № 6911545

[Патентный документ 20] WO 2007/026761 брошюра

[Патентный документ 21] WO 2008/012227 брошюра

Непатентные документы

[Непатентный документ 1] Diabetes 45, 223-241 (1996)

[Непатентный документ 2] Diabetes 41, 792-806 (1992)

[Непатентный документ 3] FASEB J. 10, 1213-1218 (1996)

Краткое изложение сущности изобретения

Задачи, которые должны быть решены настоящим изобретением

Цель настоящего изобретения - обеспечить соединения, обладающие очень высоким действием по активированию глюкокиназы или очень высоким гипогликемическим действием, а также сделать возможным применение этих соединений для лечения или предотвращения диабета, ожирения и подобных состояний.

Способы решения указанных задач

Заявителями была проведена интенсивная работа для решения указанных выше задач, и они установили, что из акриламидных соединений, имеющих 3,4-дифторциклопентильную группу в положении 3, для соединений, обладающих специфической стерической (пространственной) структурой, характерно очень высокое действие по активации GK, а также очень высокий гипогликемический эффект. Поэтому было осуществлено настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение касается следующего:

(1) соединения, представленного общей формулой (1) или его фармацевтически приемлемой солью

[Химическая формула 1]

(в которой R¹ и R² независимо представляют атом водорода, атом галогена, амино-группу, гидроксильнуную группу, гидроксиамино-группу, нитро-группу, циано-группу, сульфамоильную группу, С₁-С₆ алкильную группу, С₁-С₆ алкокси-группу, C₁-С₆ алкилсульфанильную группу, C₁-C₆ алкилсульфинильную группу, С₁-С₆ алкилсульфонильную группу или С₁-С₆ алкокси-С₁-С₆ алкилсульфонильную группу, а А - замещенную или незамещенную гетероарильную группу);

(2) соединения по формуле (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R¹ и R² независимо представляют атом водорода, атом галогена, или C₁-С₆ алкилсульфонильную группу;

(3) соединения по формуле (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена, a R² представляет собой С₁-С₆ алкилсульфонильную группу;

(4) соединения по формуле (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R¹ представляет собой атом водорода, a R² представляет собой С₁-С₆ алкилсульфонильную группу;

(5) соединения по формуле (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R¹ представляет собой атом водорода, a R² представляет собой циклопропилсульфонильную группу;

(6) соединения по формуле (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R¹ представляет собой атом водорода, a R² представляет собой метилсульфонильную группу;

(7) соединения по любому из пунктов (1)-(6) или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное соединение представлено общей формулой (1a)

[Химическая формула 2]

(в которой R¹ и R², а также А имеют значения, определенные в (1));

(8) соединения по любому из пунктов (1)-(6) или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное соединение представлено общей формулой (1b)

[Химическая формула 3]

(в которой R¹ и R², а также А имеют значения, определенные в (1));

(9) соединения по любому из пунктов (1)-(8) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой незамещенную гетероарильную группу или гетероарильную группу, которая имеет монозамещение атомом галогена, C₁-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гидроксильную группу, С₁-С₆ алкокси группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гидроксильную группу, нитро-группу, циано-группу, или группу, представленную общей формулой (O)_p(CH₂)_mC(O)OR³ (где R³ представляет собой атом галогена или С₁-С₆ алкильную группу, m - целое число от 0 до 2, а р равно 0 или 1);

(10) соединения по любому из пунктов (1)-(8) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой гетероарильную группу, которая имеет монозамещение атомом галогена, С₁-С₆ алкильную группу или С₁-С₆ гидроксиалкильную группу;

(11) соединения по любому из пунктов (1)-(8) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой гетероарильную группу, которая имеет монозамещение С₁-С₆ алкокси-группой, необязательно замещенной атомом галогена, или гидроксильной группой, или С₁-С₃алкокси-С₁-С₃ алкокси-группой;

(12) соединения по любому из пунктов (1)-(8) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой гетероарильную группу, которая имеет монозамещение С₁-С₆ алкилсульфанильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или гидроксильной группой;

(13) соединения по любому из пунктов (9)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой незамещенный или монозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, указанный гетероароматический цикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота, один из которых представляет собой атом азота, соседний с присоединенным к циклу атомом;

(14) соединения по любому из пунктов (9)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой незамещенный или монозамещенный конденсированный гетероцикл, содержащий пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, указанный гетероароматический цикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота, один из которых представляет собой атом азота, соседний с присоединенным к циклу атомом;

(15) соединения по любому из пунктов (9)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой незамещенный или замещенный гетероароматический цикл, выбранный из следующих циклов:

[Химическая формула 4]

(16) соединения по пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, включающей:

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фтортиазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-N-(5-хлортиазол-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-метилтиазол-2-ил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)акриламид,

(+)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(-)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(+)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(-)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-N-[4-трет-бутилтиазол-2-ил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-{4-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]тиазол-2-ил}акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-N,N-диметилсульфамоил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(3-метил-1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-этил-1,2,4-тридиазол-5-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-метокси-1,2,4-тридиазол-5-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиридин-2-ил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(E)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-[5-(метилтио)пиридин-2-ил]акриламид,

(Е)-N-(5-циклопропилпиридин-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(N,N-диметилсульфамоил)пиридин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиразин-2-ил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-этилпиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метилэтокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-этоксиэтокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-]-N-{5-[2-(метилтио)этокси]пиразин-2-ил}акриламид,

(Е)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-гидроксиэтилтио)пиразин-2-ил]акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-{5-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси)этокси]пиразин-2-ил}акрил амид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-(гидроэтокси)пиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}-2-(4-метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}-2-(4-метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2R)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

5-{(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)]акриламид}пиразин-2-ил)фосфона,

диэтил (5-{(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)]акриламид}пиразин-2-ил)метилфосфонат,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-метил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(изоксазол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[6-(дифтор-метокси)бензо[d]тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[-[5-(2-метоксиэтокси)тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид, и

этил (Е)-2-{2-[(R)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид]тиазол[5,4-b]пиридин-2-илокси}ацетат;

(17) соединения по пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, включающей:

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фтортиазол-2-ил)акриламид,

(E)-N-(5-бромтиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(4-метилтиазол-2-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)акриламид,

(+)-(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]акриламид,

(-)-(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]акриламид,

(Е)-N-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)тиазол-2-ил]акриламид,

Метил 3-{2-[(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид]тиазол-4-ил]пропионат,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-метил-1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-этил-1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-фенил-1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(пиридин-2-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(метилтио)пиридин-2-ил]акриламид,

(Е)-N-(5-циклопропилпиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(N,N-диметилсульфамоил)пиридин-2-ил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(пиразин-2-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-этилпиразин-2-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метоксипиразин-2-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(метилтио)пиразин-2-ил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метилэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-этоксиэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[2-(метилтио)этокси]пиразин-2-ил}акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси)этокси]пиразин-2-ил}акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-(гидроэтокси)пиразин-2-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-[(2R)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}акриламид,

диэтил 5-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}пиразин-2-ил-фосфонат,

диэтил (5-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}пиразин-2-ил-метилфосфонат,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(изоксазол-3-ил)акриламид,

(Е)-N-(бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[6-дифторметокси]бензо[d]тиазол-2-ил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)акриламид,

2-метилэтил 2-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}бензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил)акриламид,

(Е)-N-(5-бутокситиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,

(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил)акриламид, и

этил 2-{2-[(R)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид]тиазол[5,4-b]пиридин-5-ил-окси}ацетат;

(18) соединения по пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, включающей:

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-]-N-(тиазол-2-ил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)акриламид и

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид;

(19) соединения по пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, включающей:

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-метилпиразин-2-ил)акриламид и

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид;

(20) способа лечения или предотвращения диабета, включающего введение соединения по любому из пунктов (1)-(19) или его фармацевтически приемлемой соли;

(21) применения соединения по любому из пунктов (1)-(19) или его фармацевтически приемлемой соли в целях получения фармацевтического препарата для лечения или предотвращения диабета;

(22) фармацевтического состава, содержащего соединение по любому из пунктов (1)-(19) или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель;

(23) соединения, представленного общей формулой (2)

[Химическая формула 5]

(в которой R¹ и R² независимо представляют атом водорода, атом галогена, амино-группу, гидроксильную группу, гидроксиамино-группу, нитро-группу, циано-группу, сульфамоильную группу, С₁-С₆ алкильную группу, С₁-С₆ алкокси-группу; С₁-С₆ алкилсульфанильную группу, С₁-С₆ алкилсульфинильную группу, С₁-С₆ алкилсульфонильную группу или С₁-С₆алкоски-С₁-С₆ алкилсульфонильную группу).

(24) соединения по пункту (23), в котором R¹ представляет собой атом водорода, a R² представляет собой циклопропилсульфонильную группу.

(25) соединения по пункту (23), в котором R¹ представляет собой атом водорода, a R² представляет собой метилсульфонильную группу.

Преимущества настоящего изобретения

Согласно настоящему изобретению обеспечиваются соединения, обладающие очень высоким действием по активированию глюкокиназы (GK) или очень высоким гипогликемическим действием при незначительных побочных эффектах и, следовательно, обеспечиваются прекрасные фармацевтические препараты для лечения или предотвращения диабета, ожирения и подобных состояний.

Наилучший способ реализации настоящего изобретения

Термин «атом галогена» касается атома фтора, атома хлора, атома брома или атома йода.

Термин «C₁-С₆ алкильная группа» означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклическую алкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примеры С₁-С₆ алкильной группы включают: метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, вторичную бутильную группу, трет-бутильную группу, циклопропильную группу и циклобутильную группу.

Термин «С₁-С₆ алкоксильная группа» означает линейную или разветвленную алкоксильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклическую алкоксильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примеры C₁-С₆ алкоксильной группы включают метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, изопропокси-группу, бутокси-группу, вторичную бутокси-группу, трет-бутокси-группу, циклопропокси-группу, циклобутокси-группу.

Термин «С₁-С₆ алкилсульфанильная группа» означает линейную или разветвленную алкилсульфанильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклическую алкилсульфанильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примеры С₁-С₆ алкилсульфанильной группы включают метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, бутилсульфанильную группу, изобутилсульфанильную группу, втор-бутилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу, циклопропилсульфанильную группу, циклобутилсульфанильную группу, а также циклопентилсульфанильную группу.

Термин «С₁-С₆ алкилсульфинильная группа» означает линейную или разветвленную алкилсульфинильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклическую алкилсульфинильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примеры С₁-С₆ алкилсульфинильной группы включают метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, бутилсульфинильную группу, изобутилсульфинильную группу, втор-бутилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, циклопропилсульфинильную группу, циклобутилсульфинильную группу, а также циклопентилсульфинильную группу.

Термин «С₁-С₆ алкилсульфонильная группа» означает линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклическую алкилсульфонильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примеры С₁-С₆ алкилсульфонильной группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, циклопропилсульфонильную группу, циклобутилсульфонильную группу, а также циклопентилсульфонильную группу.

Термин «С₁-С₆алкокси-C₁ алкилсульфонильная группа» означает линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которые замещены линейной или разветвленной алкокси-группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или циклической алкокси-группой, имеющей 3-6 атомов углерода. Их примеры включают метоксиметилсульфонильную группу, метоксиэтилсульфонильную группу, метоксипропилсульфонильную группу, изопропоксиметилсульфонильную группу и циклопропоксиметилсульфонильную группу.

Термин «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членный гетероароматический цикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из атома серы, атома кислорода и атома азота в качестве атома, являющегося частью указанного цикла, а указанный гетероароматический цикл может (необязательно) образовывать конденсированный цикл с бензольным циклом или 5- или 6-членным гетероароматическим циклом. Предпочтительные примеры гетероарильной группы включают группу, в которой гетероароматический цикл содержит 1-3 гетероатома, выбранные из атома серы, атома кислорода и атома азота, в котором один из гетероатомов представляет собой атом азота, соседний с присоединенным к циклу атомом. Присоединенный к циклу атом представляет собой атом цикла, вовлеченный в химическую связь с атомом азота амидной группы, и в качестве присоединенного к циклу атома предпочтителен атом углерода.

Предпочтительные примеры гетероарильной группы включают тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, имидазолильную группу, триазинильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензимидазолильную группу, пиридотиазолильную группу, хинолинильную группу. Наиболее предпочтительной гетероарильной группой является тиазолильная группа, пиразолильная группа, пиридильная группа, тиазоло[5,4-b]пиридинильная группа, тиадиазолильная группа или пиридотиазолильная группа.

Предпочтительно «замещенная или незамещенная гетероарильная группа» в А представляет собой незамещенную или монозамещенную гетероарильную группу. Примеры заместителей включают: атом галогена, С₁-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксильной группой (типа метильной группы, трет-бутильной группы, циклопропильной группы, фторэтильной группы, дифторметильной группы и 1,2-дигидроэтильной группы); С₁-С₆ алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; С₁-С₃алкокси-C₁-С₃ алкоксильные группы; С₁-С₃ алкоксикарбонил-С₁-С₃ алкоксильные группы; С₁-С₃ алкоксикарбонил-С₁-С₆ алкилсульфанильные группы; С₁-С₆ алкилсульфанильные группы; С₁-С₆ амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную С₁-С₃ алкильной группой; С₁-С₆алкилсульфанил-С₁-С₆ алкоксильные группы; арильные группы (типа фенильной группы); гетероарильные группы; алифатические гетероциклические группы, необязательно замещенные С₁-С₆ алкильной группой (типа морфолино-группы или диоксолильной группы); алифатические гетероциклилкарбонильные группы; алифатические гетероциклилсульфонильные группы; алифатические гетероциклил-С₁-С₃ алкильные группы; алифатические гетероциклилокси-С₁-С₃ алкоксильные группы; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные С₁-С₃ алкильной группой; С₁-С₆ гидроксиалкилсульфанильные группы; нитро-группу; циано-группу; группы, представленные общей формулой (O)_p(CH₂)_mC(O)OR³ (где R³ представляет собой атом галогена или С₁-С₆ алкильную группу, или С₁-С₃ алкокси-C₁-C₃ алкильную группу; m - целое число от 0 до 2, а р равно 0 или 1); а также группы, представленные общей формулой (CH₂)_m P(O)R⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой гидроксильную группу, С₁-С₃ алкильную группу, или С₁-С₃ алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 2).

Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли неорганических и органических кислот, типа соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты.

Специфические примеры соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фтортиазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-N-(5-хлортиазол-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-метилтиазол-2-ил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)акриламид,

(+)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(-)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(+)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(-)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-N-[4-трет-бутилтиазол-2-ил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метил-сульфонил)фенил)-N-{4-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]тиазол-2-ил}акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(N,N-диметил-сульфамоил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиридин-2-ил)акриламид,

(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3