Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью

Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Изобретение относится к соединению, полезному для лечения заболеваний или состояний, связанных с P2X рецептором, в частности с P2X₃ и/или P2X₂/₃ рецептором, и к фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом, эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей такое соединение.

Уровень техники

[0002]

Известно, что аденозинтрифосфат (АТФ) служит в качестве источника энергии в клетках и является субстратом фосфорилирования, а также внеклеточным мессенджером. Известно, что АТФ высвобождается из клетки в результате различных стимуляций, таких как клеточное повреждение, воспаление, ноцицептивный раздражитель, пониженный уровень кислорода в крови, а также известно, что он высвобождается вместе с другим мессенджером из первичного сенсорного нервного окончания. АТФ, высвобождаемый таким образом, опосредует различные внеклеточные сигнальные трансдукции через рецептор АТФ (Непатентный Документ 4, Непатентный Документ 5).

[0003]

Рецептор АТФ подразделяется на семейство ионотропных P2X и семейство связанных с G-белком P2Y. Что касается P2X семейства, были сообщения о семи подтипах, и член этого семейства образует гомо-тримерную структуру или гетеро-тримерную структуру вместе с другим членом этого подтипа и функционирует в качестве неспецифического катионного канала (Непатентный Документ 6).

[0004]

Известно, что АТФ вызывает боль, и исследования с P2X₃ “нокаутом” и методы с использованием “нокдауна” показали, что P2X₃ рецептор опосредует трансмиссию хронической боли. P2X₃ рецепторы экспрессируются специфическим образом на периферийном сенсорном нерве с образованием гомо-комплекса или гетеро-комплекса с P2X₂ (P2X₂/₃) (Непатентный Документ 1).

[0005]

Позднее было сообщение о соединении A-317491 в качестве специфического антагониста рецепторов P2X₃ и P2X₂/₃. A-317491 представляет собой три-замещенное-N-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил]бензамидное производное, представленное формулой:

[Химическая формула 1]

(Патентный документ 1). Сообщалось, что оно обладает антагонистической активностью в отношении P2X₃ и P2X₂/₃ рецепторов и анальгетическим действием в модели невропатической боли и в модели воспалительной боли (Непатентный Документ 7). Это говорит о том, что ощущение боли передается через P2X₃ или P2X₂/₃ рецептор, и что соединение, обладающее антагонистическим эффектом в отношении P2X₃ или P2X₂/₃ рецептора, является полезным в качестве анальгетика. Также, соединения, которые демонстрируют антагонистический эффект в отношении P2X₃ или P2X₂/₃ рецептора, описаны в Патентных Документах 2-7.

[0006]

Кроме того, недавно было сообщение о том, что рефлекс мочеиспускания сильно снижался у мышей с P2X₃ “нокаутом” (Непатентный Документ 2), из чего можно предположить, что соединение, обладающее антагонистическим эффектом в отношении P2X₃, является полезным для лечения заболеваний, вызванных гиперактивностью мочевого пузыря.

Патентные Документы 8, 9, 10 и 11 раскрывают соединения, имеющие структуру, подобную структуре соединений по настоящему изобретению, но они не раскрывают анальгетический эффект и антагонистический эффект в отношении P2X₃ или P2X_2/3 рецептора. Непатентный Документ 8 раскрывает соединения, имеющие структуру, подобную структуре соединений по настоящему изобретению, и обладающие анальгетическим эффектом, но он не раскрывает антагонистический эффект в отношении P2X₃ или P2X_2/3 рецептора. Патентный документ 12 раскрывает соединения, обладающие антагонистическим эффектом в отношении P2X₃ рецептора, но их структуры отличны от структуры соединений по настоящему изобретению. Патентный документ 13 раскрывает соединения, обладающие антагонистическим эффектом в отношении P2X₃ или P2X_2/3 рецептора, с триазиновой структурой, но в случае, когда кольцо, соответствующее кольцу B настоящей заявки, представляет собой циклопентановое кольцо, бензольное кольцо, тетрагидропирановое кольцо или пиперизиновое кольцо, тогда такое кольцо является незамещенным, и поэтому эти структуры отличны от структур соединений по настоящему изобретению.

Патентный документ 14 раскрывает соединения, содержащие пиразолил-замещенное триазиновое кольцо, но имеющие структуры, которые отличаются от структуры соединения формулы (XII) по настоящему изобретению. Патентный документ 14 не раскрывает способ преобразования пиразолильной группы на триазиновом кольце в анилиногруппу с использованием пиразолильной группы в качестве удаляемой группы.

Непатентные Документы 9, 10, 11 и 12 раскрывают способ преобразования пиразолильной группы в анилиногруппу с использованием пиразолильной группы в качестве удаляемой группы, но не раскрывают способ преобразования пиразолильной группы на триазиновом кольце в анилиногруппу.

Ссылочные документы известного уровня техники

[Патентные документы]

[0007]

[Патентный Документ 1] WO 02/094767

[Патентный Документ 2] WO 2005/095359

[Патентный Документ 3] US 20070037974

[Патентный Документ 4] US 20070049758

[Патентный Документ 5] US 20070049610

[Патентный Документ 6] US 20070049609

[Патентный Документ 7] US 20070049534

[Патентный Документ 8] JP 12-072757A

[Патентный Документ 9] WO 2006/104713

[Патентный Документ 10] WO 2006/104715

[Патентный Документ 11] WO 2006/102112

[Патентный Документ 12] WO 2010/051188

[Патентный Документ 13] WO 2010/092966

[Патентный Документ 14] EP 547461A

[Непатентный Документ]

[0008]

[Непатентный Документ 1] Neuroscientist 11 (2005) pp.345-356

[Непатентный Документ 2] J. Physiol. 567.2 (2005) pp.621-639

[Непатентный Документ 3] Expert Opin. Ther. Patens (2006) 16(8), p.113-1127

[Непатентный Документ 4] J. Physiology (2003), 554(2), p.301-308

[Непатентный Документ 5] J. Physiology (2003), 553(3), p.683-694

[Непатентный Документ 6] Pflungers Arch Eur J physiol (2006), p.452, 513-537

[Непатентный Документ 7] PNAS (2002), 99(26), p.17179-17184

[Непатентный Документ 8] Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(23), p.7635-7639

[Непатентный Документ 9] J. Org. Chem. (1992), 57, p.2497-2502

[Непатентный Документ 10] Tetrahedron Lett. (2007), 48, p.2357-2359

[Непатентный Документ 11] Tetrahedron Lett. (2002), 43, p.1401-1403

[Непатентный Документ 12] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(23), p.6895-6898

Краткое описание изобретения

[Задачи, решаемые настоящим изобретением]

[0009]

Настоящее изобретение обеспечивает новое соединение, обладающее антагонистическим эффектом в отношении P2X₃ и/или P2X₂/₃ рецептора. Оно также обеспечивает фармацевтическую композицию, обладающую антагонистическим эффектом в отношении P2X₃ и/или P2X_2/3 рецептора и обладающую анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания. Кроме того, оно обеспечивает способы получения указанного выше соединения или фармацевтической композиции и промежуточных соединений, являющихся важными для способов получения.

[Средства решения задачи]

[0010]

Путем осуществления глубоких исследований для решения указанных выше задач, авторами настоящего изобретения были обнаружены новые соединения, которые связываются специфическим образом с P2X₃ и/или P2X₂/₃ рецептором и демонстрируют антагонистический эффект, и новые соединения, которые связываются специфическим образом с P2X₃ и/или P2X_2/3 рецептором. Кроме того, были обнаружены фармацевтические композиции, которые обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X₃ и/или P2X_2/3, и обладающие анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания. Кроме того, были обнаружены способы получения указанного выше соединения или фармацевтической композиции и промежуточных соединений, являющихся важными для способов получения.

Соединения и фармацевтические композиции, охватываемые настоящим изобретением, показали отличные результаты, демонстрируя эффект ингибирования P2X₃ рецептора, эффект ингибирования P2X₃ рецептора в присутствии крысиного сывороточного альбумина (далее в настоящем описании указан как RSA) и подобные. Соединения, охватываемые настоящим изобретением, или фармацевтические композиции, охватываемые настоящим изобретением, также показали отличные результаты в анализе ингибирования CYP фермента, FAT анализе, анализе растворимости, анализе метаболической стабильности, анализе активности ингибирования hERG, анализе биодоступности и/или анализе связывания с белком и подобных. Соединения, охватываемые настоящим изобретением, или фармацевтическая композиция, охватываемая настоящим изобретением, показали сильное анальгетическое действие или эффект улучшения расстройства мочеиспускания.

Настоящее изобретение относится к

[0011]

(1) Соединению формулы (VIII):

[Химическая формула 2]

где

Z¹ и Z², каждый независимо, представляют собой атом кислорода, атом серы или =N-R^x;

R^x представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R^c представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R^4a и R^4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R^4a и R^4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R⁵)- или -(CR^5aR^5b)-;

-L- представляет собой -O-, -S-, -N(R^5')- или -(CR^5a'R^5b')-;

R⁵ и R^5', каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;

R^5a, R^5b, R^5a' и R^5b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси;

кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;

атом углерода a и атом углерода b являются атомами углерода, которые образуют кольцо D;

кольцо B представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, неароматическое карбоциклическое кольцо, ароматическое гетероциклическое кольцо или неароматическое гетероциклическое кольцо;

s и s', каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и

R⁹ и R^9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил, замещенный сульфинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси;

при условии, что s' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, когда кольцо B представляет собой циклопентановое кольцо, бензольное кольцо, тетрагидропирановое кольцо или пиперидиновое кольцо,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0012]

(2) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (1), где -L- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(3) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (1) или (2), где кольцо B представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(4) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(3), где кольцо B представляет собой тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, триазиновое кольцо или бензоксазольное кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(5) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(4), где кольцо B представляет собой тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(6) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(5), где s' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2, и по меньшей мере один из R^9' представляет собой гидрокси, карбокси, циано, замещенный алкил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(7) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(6), где s' имеет значение 1, и R^9' представляет собой карбокси или замещенный или незамещенный карбамоил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0013]

(8) Соединению формулы (IX):

[Химическая формула 3]

где

Z¹ и Z², каждый независимо, представляют собой атом кислорода, атом серы или =N-R^x;

R^x представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R^c представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R^4a и R^4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R^4a и R^4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R⁵)- или -(CR^5aR^5b)-;

R⁵ представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;

R^5a и R^5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси;

кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;

атом углерода a и атом углерода b являются атомами углерода, которые образуют кольцо D;

R^13a и R^13b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси, или R^13a и R^13b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

кольцо E представляет собой циклоалкановое кольцо или циклоалкеновое кольцо;

s и s', каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и

R⁹ и R^9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил, замещенный сульфинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0014]

(9) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (8), где R^13a и R^13b оба представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(10) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (8) или (9), где кольцо E представляет собой циклопропановое кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(11) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(10), где кольцо D представляет собой бензольное кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(12) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(11), где атом углерода a расположен на кольце D в 1,4-положении относительно атома углерода b, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(13) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(12), где s и s', каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и R⁹ и R^9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0015]

(14) Соединению формулы (VII):

[Химическая формула 4]

где

Z¹ и Z², каждый независимо, представляют собой атом кислорода, атом серы или =N-R^x;

R^x представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R^c представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R^4a и R^4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R^4a и R^4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R⁵)- или -(CR^5aR^5b)-;

R⁵ представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;

R^5a и R^5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси;

s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и

R⁹, каждый независимо, представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил, замещенный сульфинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0016]

(15) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (14), где s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и R⁹, каждый независимо, представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(16) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(15), где Z¹ и Z² оба представляют собой атомы кислорода или оба представляют собой атомы серы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(17) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(16), где Z¹ и Z² оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(18) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(17), где R^c представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо, и тиоксо), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, незамещенный алкинил или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0017]

(19) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(18), где R^c представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B'' (Группа Заместителей B'': гидрокси, карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B'', незамещенный алкинил или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B'', или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(20) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), где R^c представляет собой незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(21) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), где R^c представляет собой -(CR^11aR^11b)m-OH; R^11a и R^11b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R^11a и R^11b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо; и m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(22) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19) и (21), где R^c представляет собой -(CR^11aR^11b)m-OH; R^11a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; R^11b представляет собой -(CR^12aR^12b)u-OH; R^12a и R^12b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; u представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0018]

(23) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), (21) и (22), где R^c представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 5]

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(24) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), где R^c представляет собой -(CR^14aR^14b)t-N(R^15a)(R^15b); R^14a и R^14b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R^14a и R^14b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо; t представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4; и R^15a и R^15b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил; или -(CR^14a'R^14b')t'-C(=O)N(R^15a')(R^15b'); R^14a' и R^14b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R^14a' и R^14b' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо; t' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; и R^15a' и R^15b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0019]

(25) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19) и (24), где R^c представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 6]

где R^15a, R^15b, R^15a' и R^15b' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (24), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(26) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(25), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(27) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(26), где R^4a и R^4b оба представляют собой атомы водорода, или R^4a и R^4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(28) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(27), где n имеет значение 1, и R^4a и R^4b оба представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(29) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(28), где R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0020]

(30) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(29), где R² представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(31) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(30), где -X- представляет собой -N(R⁵)-, и R⁵ имеет значение, определенное в описанном выше пункте (1), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(32) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(31), где -X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0021]

(33) Соединению формулы (IV):

[Химическая формула 7]

где

Z¹, Z² и Z³, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы;

R^c1 представляет