Азабициклосоединение и его соль

Азабициклосоединение и его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к азабициклосоединению или его соли и к содержащей их фармацевтической композиции, в частности к профилактическому и/или терапевтическому средству против ракового заболевания и т.д. на основе ингибирующей HSP90 активности.

Предшествующий изобретению уровень техники

Группа белков, называемых молекулярными шаперонами, представляют собой полифункциональные белки, обеспечивающие формирование функциональных структур других белков или поддерживающие эти структуры, обеспечивающие корректную ассоциацию, ингибирующие излишнюю агрегацию, защищающие другие белки от разрушения и обеспечивающие секрецию (непатентный документ 1). HSP90 представляет собой молекулярный шаперон, составляющий приблизительно от 1 до 2% всех внутриклеточных растворимых белков и, однако, не нужный для биосинтеза большинства полипептидов, в отличие от других шапероновых белков (непатентный документ 1). В качестве основных клиентских белков, формирование структуры которых и чью стабильность регулирует HSP90 посредством взаимодействия с ними, известны связанные с передачей сигналов факторы (например, ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC и AKT), регуляторы клеточного цикла (например, CDK4, CDK6, циклин D, PLK1 и BIRC5) и регуляторы транскрипции (например, HIF-1α, p53, рецепторы андрогенов, рецепторы эстрогенов и рецепторы прогестерона) (непатентные документы 2 и 3). HSP90 в значительной степени участвует в клеточной пролиферации или сохранении жизнеспособности, поддерживая нормальное функционирование этих белков. Кроме того, HSP90 необходим для нормального функционирования мутантных или химерных факторов (например, BCR-ABL и NPM-ALK), вызывающих канцерогенез или обострение ракового заболевания. Это указывает на важность HSP90 особенно для таких процессов, как канцерогенез, выживаемость, рост, обострение и метастазирование ракового заболевания (непатентный документ 2).

Ингибирование функционирования шаперона HSP90 специфическими ингибиторами, такими как гелданамицин, вызывает инактивацию, дестабилизацию и разрушение клиентских белков, приводя к индукции остановки клеточной пролиферации или апоптоза (непатентный документ 4). В отношении физиологических функций HSP90, ингибиторы HSP90 характеризуется тем, что они могут одновременно ингибировать множество путей передачи сигнала, вовлеченных в жизнеспособность/рост раковых заболеваний. Таким образом, ингибиторы HSP90 могут служить в качестве лекарственных средств с обширной и эффективной противораковой активностью. Кроме того, на основе полученных данных о том, что полученный из раковых клеток HSP90 обладает большей активностью и большей аффинностью к АТФ или ингибиторам, чем HSP90, полученный из нормальных клеток, полагают, что ингибиторы HSP90 могут служить в качестве лекарственных средств с высокой селективностью в отношении раковых заболеваний (непатентный документ 5). В настоящее время продолжается клиническая разработка множества ингибиторов HSP90 в качестве средств против раковых заболеваний. Наиболее передовое производное гелданамицина 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG) находится в разработке в качестве отдельных средств, а также в тестировании для комбинированного применения с различными средствами против раковых заболеваний (непатентные документы 3 и 4). Однако также указаны проблемы 17-AAG, такие как плохая растворимость, нестабильность в растворах, низкая пероральная всасываемость и токсичность для печени (непатентные документы 4 и 5). Таким образом, описан новый тип ингибитора HSP90. Также описано, что ингибиторы HSP90 не только обладают противораковой активностью, но также могут служить в качестве терапевтических средств при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях, заболеваниях центральной нервной системы (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона), вирусных инфекциях, сердечно-сосудистых заболеваниях и т.д. (непатентные документы 2 и 6).

ДОКУМЕНТЫ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Патентные документы

Патентный документ 1: международная публикация № WO 2007035620

Патентный документ 2: международная публикация № WO 2008024978

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Nature Reviews Cancer 5, 761-772 (2005)

Непатентный документ 2: TRENDS in Molecular Medicine 6, 283-290 (2004)

Непатентный документ 3: Clin Can Res 15, 9-14 (2009)

Непатентный документ 4: Current Opinion in Pharmacology 8, 370-374 (2008)

Непатентный документ 5: Drug Resistance Updates 12, 17-27 (2009)

Непатентный документ 6: BMC Neuroscience 9 (Suppl 2), 2008

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, подлежащие решению посредством изобретения

Целью настоящего изобретения является предоставление нового азабициклосоединения, которое обладает ингибирующей HSP90 активностью и ингибирующим клеточную пролиферацию действием. Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтического продукта, пригодного для предотвращения и/или лечения заболевания с участием HSP90, в частности ракового заболевания, на основе ингибирующей HSP90 активности.

Средства решения задач

Авторы настоящего изобретения тщательно изучали различные соединения с ингибирующей HSP90 активностью и, таким образом, реализовали настоящее изобретение, выявив, что новое соединение, представленное общей формулой (I), представленной ниже, с ненасыщенной гетероциклической группой в положении 4 (R¹ в общей формуле (I)) азабициклосоединения, демонстрирует чрезвычайно высокую ингибирующую активность против HSP90 и дополнительно демонстрирует превосходное ингибирующее клеточную пролиферацию действие в линиях раковых клеток.

Конкретно настоящее изобретение относится к соединению, представленному приведенной ниже общей формулой (I), или его соли:

где X¹ представляет собой CH или N;

один из X², X³ и X⁴ представляет собой N, а другие представляют собой CH;

один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другие являются одинаковыми или различными и представляют собой CH или N;

R¹ представляет собой необязательно замещенную моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O;

R² представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;

R³ представляет собой цианогруппу или -CO-R⁵;

R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, ароматическую углеводородную группу, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ или -CO-R⁹;

R⁵ представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, необязательно содержащую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную аралкильную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную насыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную ненасыщенную гетероциклическую группу, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют насыщенную гетероциклическую группу;

R⁸ представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, или необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу; и

R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу, необязательно содержащую гидроксильную группу, или необязательно замещенную моно- или диалкиламиногруппу.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту, содержащему соединение, представленное общей формулой (I), или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой (I), или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его соли для применения при лечении ракового заболевания.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения ракового заболевания, включая введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), или его соль.

Эффекты изобретения

Настоящее изобретение относится к новому соединению, представленному общей формулой (I), или его соли, которые пригодны в качестве ингибитора HSP90.

Показано, что соединение по настоящему изобретению или его соль демонстрируют высокую ингибирующую HSP90 активность и демонстрируют ингибирующее пролиферацию действие в линиях раковых клеток. Таким образом, соединение по настоящему изобретению или его соль пригодны в качестве профилактического и/или терапевтического средства для заболевания с участием HSP90, например ракового заболевания, на основе его высокой ингибирующей HSP90 активности.

Подробное описание изобретения

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), представляет собой азабициклосоединение, характеризуемое наличием ненасыщенной гетероциклической группы, такой как азаиндол или азаиндазол, в положении 4 каркаса, и представляет собой новое соединение, которое не описано в каком-либо из документов в списке цитирования и т.д.

В настоящем описании примеры "заместителей" включают атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, аралкильную группу, гидроксиалкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, циклоалкоксигруппу, циклоалкилалкоксигруппу, аралкилоксигруппу, аралкилоксиалкильную группу, алкилтиогруппу, циклоалкилалкилтиогруппу, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, циклоалкилалкиламиногруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, оксогруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу и насыщенную гетероциклическую оксигруппу. Количество заместителей, если они присутствуют, как правило, составляет от 1 до 3.

Примеры атома галогена, включаемого в заместители, включают атомы хлора, брома, фтора и йода.

Алкильная или галогеналкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или группе, в которой один или все атомы водорода такой алкильной группы заменены на атомы галогенов, проиллюстрированных выше. Их примеры включают: алкильные группы, такие как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная и гексильная группы; и галогеналкильные группы, такие как трифторметильная группа.

Циклоалкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Их примеры включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и циклогептильную группы.

Циклоалкилалкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода. Их примеры включают циклопропилметильную, циклопропилэтильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную и циклогексилметильную группы.

Аралкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, замещенной ароматической углеводородной группой, содержащей от 6 до 14 атомов углерода. Их примеры включают бензильную, фенилэтильную, фенилпропильную, нафтилметильную и нафтилэтильную группы.

Гидроксиалкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, которая содержит гидроксигруппу. Их примеры включают гидроксиметильную и гидроксиэтильную группы.

Алкенильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, содержащей двойную связь углерод-углерод. Их примеры включают винильную, аллильную, метилвинильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную и гексенильную группы.

Алкинильная группа, включаем в заместители, предпочтительно относится к алкинильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, содержащей тройную связь углерод-углерод. Их примеры включают этинильную и пропаргильную группы.

Алкокси- или галогеналкоксигруппа, включаемые в заместители, предпочтительно относятся к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или группе, в которой такая алкоксигруппа замещена атомом галогена, проиллюстрированным выше. Их примеры включают группы метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, пентан-2-илокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, перфторэтокси, 3-фтор-2-(фторметил)-пропокси, 1,3-дифторпропан-2-илокси и 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропокси.

Циклоалкоксигруппа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой циклоалкоксигруппу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Их примеры включают группы циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.

Алкоксиалкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, замещенной линейной или разветвленной алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше. Их примеры включают метоксиметильную и этоксиметильную группы.

Циклоалкилалкоксигруппа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода. Их примеры включают группы циклопропилметокси, циклопропилэтокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси и циклогексилметокси.

Аралкилоксигруппа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к оксигруппе, содержащей аралкильную группу, проиллюстрированную выше. Их примеры включают группы бензилокси, фенэтилокси, фенилпропилокси, нафтилметилокси и нафтилэтилокси.

Аралкилоксиалкильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, содержащей аралкилоксигруппу, проиллюстрированную выше. Их примеры включают бензилоксиметильную и бензилоксиэтильную группы.

Алкилтиогруппа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой (C₁-C₆)-алкилтиогруппу, которая обозначает линейную или разветвленную алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Их примеры включают группы метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.

Циклоалкилалкилтиогруппа, включаемая в заместители, предпочтительно представляет собой алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода. Их примеры включают группы циклопропилметилтио, циклопропилэтилтио, циклобутилметилтио, циклопентилметилтио и циклогексилметилтио.

Моно- или диалкиламиногруппа, включаемая в заместители, представляет собой моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу, которая обозначает аминогруппу, которая однократно или дважды замещена линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше. Их примеры включают группы метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино и метилэтиламино.

Циклоалкилалкиламиногруппа, включаемая в заместители, относится к алкиламиногруппе, замещенной циклоалкильной группой, проиллюстрированной выше. Их примеры включают группы циклопропилметиламино, циклобутилметиламино и циклопентилметиламино.

Примеры ацильной группы, включаемой в заместители, включают: линейные или разветвленные ацильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, н-бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная и пивалоильная группы; и бензоильная группа.

Примеры ацилоксигруппы, включаемой в заместители, включает: линейные или разветвленные ацилоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы формилокси, ацетокси, пропионилокси, н-бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изоварелилокси и пивалоилокси; бензоилоксигруппа; и полученные из аминокислот ацилоксигруппы, такие как группы глицилокси, аланилокси и лейцилокси.

Алкоксикарбонильная группа, включаемая в заместители, относится к карбонильной группе, замещенной алкоксигруппой, проиллюстрированной выше. Их примеры включают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, н-пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, 1-метилпропоксикарбонильную, н-бутоксикарбонильную, изобутоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, 2-метилбутоксикарбонильную, неопентилоксикарбонильную и пентан-2-илоксикарбонильную группы.

Аралкилоксикарбонильная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к карбонильной группе, замещенной аралкилоксигруппой, проиллюстрированной выше. Их примеры включают бензилоксикарбонильную, фенэтилоксикарбонильную, фенилпропилоксикарбонильную, нафтилметилоксикарбонильную и нафтилэтилоксикарбонильную группы.

Примеры карбамоильной группы, включаемой в заместители, включают -CONH₂, (моно- или диалкил)карбамоильную, (моно- или диарил)карбамоильную, (N-алкил-N-арил)карбамоильную, пирролидинокарбамоильную, пиперидинокарбамоильную, пиперазинокарбамоильную и морфолинокарбамоильную группы.

Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, включаемая в заместители, относится к моноциклической или бициклической 5-10-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей предпочтительно от 1 до 4 любых гетероатомов, выбранных из N, S и O. Их примеры включают пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, гексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, имидазолильную, тиенильную, фурильную, пирролильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, триазолильную, тетразолильную, пиридильную, пиразильную, пиримидинильную, пиридазинильную, индолильную, изоиндолильную, индазолильную, метилендиоксифенильную, этилендиоксифенильную, бензофуранильную, дигидробензофуранильную, бензоимидазолильную, бензоксазолильную, бензотиазолильную, пуринильную, хинолильную, изохинолильную, хиназолинильную и хиноксалильную группы.

Ароматическая углеводородная группа, включаемая в заместители, предпочтительно относится к ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода. Их примеры включают фенильную и нафтильную группы.

Насыщенная гетероциклическая оксигруппа, включаемая в заместители, относится к моноциклической 5-7-членной насыщенной гетероциклической группе, содержащей один или два гетероатома, выбранных из N, S и O, например, к оксигруппе, содержащей пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, гексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинильную группу или т.п. Их примеры включают группы тетрагидрофуранилокси и тетрагидропиранилокси.

В общей формуле (I) X¹ представляет собой CH или N. Кроме того, в общей формуле (I) один из X², X³ и X⁴ представляет собой N, а другие представляют собой CH. На основе этих определений от X¹ до X⁴, примеры азабициклокаркаса в общей формуле (I) включают следующие структуры:

где R¹ и R² являются такими, как определено выше.

Из этих каркасов особенно предпочтительными являются (A-3) и (A-6).

В общей формуле (I) "моноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O" в "необязательно замещенной моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O", представленной R¹, предпочтительно представляет собой моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O, более предпочтительно моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O, или бициклическую 9-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и O. Гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой группу, включающую имидазол, пиразол, тиофен, фуран, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазол, тетразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индол, изоиндол, пирролопиридин, индазол, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, бензофуран, дигидробензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, пурин, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, хиназолин или хиноксалин, более предпочтительно группу, включающую имидазол, пиразол, тиофен, фуран, пиридин, индол, пирролопиридин, бензофуран, хинолин или тетрагидрохинолин, в частности, предпочтительно группу, включающую имидазол, пиридин или хинолин.

Их конкретные примеры включают 1H-имидазол-1-ильную, 1H-имидазол-2-ильную, 1H-имидазол-4-ильную, 1H-пиразол-1-ильную, 1H-пиразол-3-ильную, 1H-пиразол-4-ильную, тиофен-2-ильную, тиофен-3-ильную, фуран-2-ильную, фуран-3-ильную, пиррол-1-ильную, пиррол-2-ильную, пиррол-3-ильную, оксазол-2-ильную, оксазол-4-ильную, оксазол-5-ильную, изоксазол-3-ильную, изоксазол-4-ильную, изоксазол-5-ильную, тиазол-2-ильную, тиазол-3-ильную, тиазол-4-ильную, тиазол-5-ильную, изотиазол-2-ильную, изотиазол-4-ильную, изотиазол-5-ильную, пиразол-1-ильную, пиразол-3-ильную, пиразол-4-ильную, 1,2,3-триазол-1-ильную, 1,2,3-триазол-4-ильную, 1,2,4-триазол-1-ильную, 1,2,4-триазол-3-ильную, 1,2,4-триазол-4-ильную, тетразол-1-ильную, тетразол-5-ильную, пиридин-2-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, пиразин-2-ильную, пиразин-3-ильную, пиримидин-2-ильную, пиримидин-4-ильную, пиримидин-5-ильную, пиримидин-6-ильную, пиридазин-3-ильную, пиридазин-4-ильную, индол-1-ильную, индол-2-ильную, индол-3-ильную, индол-4-ильную, индол-5-ильную, индол-6-ильную, индол-7-ильную, изоиндол-1-ильную, изоиндол-2-ильную, изоиндол-4-ильную, изоиндол-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ильную, 1H-индазол-1-ильную, 1H-индазол-3-ильную, 1H-индазол-4-ильную, 1H-индазол-5-ильную, 1H-индазол-6-ильную, 1H-индазол-7-ильную, метилендиоксифенильную, этилендиоксифенильную, бензофуран-2-ильную, бензофуран-3-ильную, бензофуран-4-ильную, бензофуран-5-ильную, бензофуран-6-ильную, бензофуран-7-ильную, 2,3-дигидробензофуран-2-ильную, 2,3-дигидробензофуран-3-ильную, бензимидазол-1-ильную, бензимидазол-2-ильную, бензимидазол-4-ильную, бензимидазол-5-ильную, бензоксазол-2-ильную, бензоксазол-4-ильную, бензоксазол-5-ильную, бензотиазол-2-ильную, бензотиазол-4-ильную, бензотиазол-5-ильную, пурин-2-ильную, пурин-6-ильную, пурин-7-ильную, пурин-8-ильную, хинолин-2-ильную, хинолин-3-ильную, хинолин-4-ильную, хинолин-5-ильную, хинолин-6-ильную, хинолин-7-ильную, хинолин-8-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ильную, изохинолин-1-ильную, изохинолин-3-ильную, изохинолин-4-ильную, изохинолин-5-ильную, изохинолин-6-ильную, изохинолин-7-ильную, изохинолин-8-ильную, хиназолин-4-ильную, хиноксалин-2-ильную, хиноксалин-5-ильную и хиноксалин-6-ильную группы. Гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 1H-имидазол-1-ильную, пиразол-4-ильную, тиофен-3-ильную, фуран-2-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, индол-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, бензофуран-2-ильную, хинолин-3-ил или 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильная группа, более предпочтительно 1H-имидазол-1-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, индол-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, бензофуран-2-ильную, хинолин-3-ильную или 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильную группу, особенно предпочтительно 1H-имидазол-1-ильную, пиридин-3-ильную или хинолин-3-ильную группы.

В общей формуле (I) примеры "заместителя(ей)" в ненасыщенной гетероциклической группе, представленной R¹, включают заместители, проиллюстрированные выше. Заместитель(и) предпочтительно представляют собой от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкильной группы, алкоксигруппы, алкоксиалкильной группы, аралкильной группы, аралкилоксиалкильной группы, атома галогена, галогеналкильной группы, ацильной группы, необязательно замещенной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой и необязательно замещенной ароматической углеводородной группой, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из: алкильной группы; алкоксигруппы; ненасыщенной гетероциклической группы, необязательно содержащей алкильную группу, галогеналкильную группу, аралкильную группу или гидроксиалкильную группу; и ароматической углеводородной группы, необязательно содержащей алкильную группу, алкоксигруппу или карбамоильную группу. В данном случае примеры ненасыщенной гетероциклической группы, которая может являться заместителем на ненасыщенном гетероциклическом кольце, представленном R¹, включают пиразол, имидазол, пиридин, пиримидин, фуран и тиофен. Кроме того, примеры ароматической углеводородной группы включают фенил и нафтил.

Конкретные примеры "заместителя(ей)" в ненасыщенной гетероциклической группе, представленной R¹, могут включать метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, 1H-пиразол-4-ильную, 1-метил-1H-пиразол-4-ильную, 1-этил-1H-пиразол-4-ильную, 1-изопропил-1H-пиразол-4-ильную, 1-бензил-1H-пиразол-4-ильную, 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ильную, 1-(гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ильную, 1H-имидазол-1-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, пиримидин-5-ильную, фуран-2-ильную, фуран-3-ильную, тиофен-3-ильную, фенильную, 4-метоксифенильную, 4-карбамоилфенильную, 4-изопропилкарбамоилфенильную и 4-диметилкарбамоилфенильную группы.

Конкретные примеры предпочтительного R¹ включают 1H-имидазол-1-ильную, 4-фенил-1H-имидазол-1-ильную, 4-(4-карбамоилфенил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(тиофен-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 5-метил-4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиримидин-5-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(фуран-2-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(фуран-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-гидроксиметил)-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-(бензилоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 1'H-1,4'-биимидазол-1'-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, 5-метоксипиридин-3-ильную, 6-метоксипиридин-3-ильную, 1-бензил-1H-пиразол-4-ильную, 1-метил-1H-индол-5-ильную, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 1-метоксиметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ильную, хинолин-3-ильную, тиофен-3-ильную, фуран-2-ил и бензофуран-2-ильную группы. Более предпочтительно R¹ представляет собой 1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, хинолин-3-ильную или 4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную группу, особенно предпочтительно 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-1-ильную, 4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ильную или хинолин-3-ильную группу.

В общей формуле (I) "алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R², относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например, к метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной, н-бутильной, изобутильной, втор-бутильной, трет-бутильной, пентильной или гексильной группе и предпочтительно представляет собой метильную, этильную, н-пропильную или изопропильную группу.

Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R², включают заместители, проиллюстрированные выше. Из них заместитель(и) предпочтительно представляет собой атом галогена.

Замещенная атомом галогена алкильная группа предпочтительно представляет собой галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно трифторметильную группу.

"Алкенильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода", представленная R², относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой винильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в алкенильной группе включают заместители, проиллюстрированные выше.

R² более предпочтительно представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, даже более предпочтительно алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит атом галогена, или алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, особенно предпочтительно алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая необязательно содержит атом галогена.

Один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другие являются одинаковыми или различными и представляют собой CH или N. Предпочтительно из них один или два из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другие представляют собой CH. Более предпочтительно Y¹ и Y³ представляют собой CH, один или два из Y² и Y⁴ представляют собой C-R⁴, а другой представляет собой CH. Эти предпочтительные аспекты представлены следующими структурными формулами:

где R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

Из них особенно предпочтительными являются (b1) и (b2).

В общей формуле (I) R³ представляет собой цианогруппу или -CO-R⁵. Из них особенно предпочтительным является -CO-R⁵.

В общей формуле (I) R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, ароматическую углеводородную группу, -N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ или -CO-R⁹. Из них R⁴ предпочтительно представляет собой атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно содержит моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу или моноциклическую 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, S и O, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, -N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ или -CO-R⁹, более предпочтительно атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или -N(R⁶)(R⁷).

В общей формуле (I) "атом галогена", представленный R⁴, относится к атому галогена, проиллюстрированному выше, и предпочтительно представляет собой атом хлора.

В общей формуле (I) "алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R⁴, относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой метильную, этильную, н-пропильную или изопропильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R⁴, включают заместители, проиллюстрированные выше. "Заместитель(и)" предпочтительно представляет собой моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппы (например, группы этиламино и диметиламино) или моноциклические 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два гетероатома, выбранных из N, S и O (например, пирролидильную и морфолино группы).

В общей формуле (I) "циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 7 атомов углерода", представленная R⁴, относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

В общей формуле (I) "алкенильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода", представленная R⁴, относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой винильную или проп-1-ен-2-ильную группу.

В общей формуле (I) "алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода", представленная R⁴, относится к алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой метоксигруппу.

В общей формуле (I) "моно- или диалкиламиногруппа" в "необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппе", представленной R⁵, относится к моно- или диалкиламиногруппе, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой моно- или ди(C₁-C₆-алкил)аминогруппу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппа", представленной R⁵, включают заместители, проиллюстрированные выше.

R⁵ более предпочтительно представляет собой группу амино, гидроксиламино или моно- или ди(C₁-C₆-алкил)амино, особенно предпочтительно аминогруппу.

В общей формуле (I) "алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R⁶ или R⁷, относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, проиллюстрированной выше, и предпочтительно представляет собой этильную, н-пропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную или пентильную группу. Примеры "заместителя(ей)" в "необязательно замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода", представленной R⁶ или R⁷, включают заместители, проиллюстрированные выше. "Заместитель(и)" предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода (например, циклогексильную группу), насыщенные гетероциклические группы