Способ лечения рака предстательной железы с диссеминацией в кости

Способ лечения рака предстательной железы с диссеминацией в кости

Реферат

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии и урологии, и может найти применение при лечении злокачественных новообразований.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся новообразований у мужчин во многих странах мира. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России в 2010 году он занял третье место после рака легкого и кожи с меланомой и составил 11%, а в 2012 году - уже перешел на второе место и составил 12,1% в структуре онкологической заболеваемости.

В России, в связи со слабо развитыми скрининговыми мероприятиями, более 50% больных РПЖ до сих пор обращаются за медицинской помощью уже в 3-4 стадии заболевания, а около 18% - при наличии метастазов. Кроме того, уже после проведенного лечения, учитывая «остеофильность» РПЖ, у части больных в дальнейшем наблюдается прогрессирование заболевания с диссеминацией в кости.

Стандартом лечения диссеминированного РПЖ в настоящее время считается гормонотерапия (ГТ). Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) при метастазах в кости обычно назначается только для симптоматического локального обезболивающего лечения костных метастазов у больных с гормонорефрактерной формой РПЖ.

Учитывая известную тропность диссеминации РПЖ к костной ткани и анатомические особенности венозного оттока от предстательной железы (ПЖ), способствующие оседанию метастазов преимущественно в костях таза, крестцово-поясничного отдела позвоночника и верхней трети бедренных костей (в 42-68% случаев), нами ранее для лечения этой тяжелой категории больных был предложен метод сегментарного облучения костей таза (СОТ) в сочетании с локорегионарным и локальным облучением ПЖ на фоне ГТ. Других исследований в этом направлении нам не удалось найти, и разработанный нами метод получил распространение в медицинской практике [Метелев В.В. и др. « Эффективность лучевой терапии больных генерализованным раком предстательной железы» // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2005. - Т.50 - №6 - С.41-46].

Этот способ взят нами в качестве прототипа [Метелев В.В. Место лучевой терапии в комбинированном лечении больных раком предстательной железы: Автореф. дис … докт. мед. наук - СПб, 2005 - 40 с.].

Согласно данному способу, с 1992 по 2005 год в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий (РНЦРХТ)» Минздрава РФ (ранее ЦНИРРИ) была проведена паллиативная ДЛТ 205 больным морфологически верифицированным РПЖ с множественными метастазами в кости (T1-4N0-1М1в), связанными с сильным болевым синдромом. Облучение осуществлялось в комбинации с ГТ. В зону лучевого воздействия кроме костей тазового пояса, как правило, попадают нижнепоясничный отдел позвоночника и верхняя треть бедренных костей, т.е те области, которые и являются источником неукротимой боли. Дистанционное облучение осуществлялось на линейных ускорителях электронов в режиме тормозного излучения с граничной энергией от 6 до 18 МэВ.

На первом этапе больным проводилось облучение сегмента тела с захватом всех костей таза (СОТ). СОТ осуществлялось через два открытых противолежащих поля (0° и 180°) от гребней подвздошных костей (с захватом L4 по показаниям) до уровня нижнего края седалищных бугров (или границы верхней и средней трети бедренных костей при их заинтересованности). При этом в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю сегментарно на таз подводилось 20 Гр. Затем объем облучения сокращался до локорегионарного (второй этап) с доведением суммарной очаговой дозы (СОД) на ПЖ и регионарные лимфоузлы до 44-46 Гр. При этом использовалось облучение через два противолежащих поля (переднее и заднее), размерами 15-16×16-20 см с границами: верхняя - L₅-S₁, нижняя - нижний край седалищных бугров, боковые - на 1,0-1,5 см кнаружи от тазового кольца с каждой стороны. При поражении крестцового отдела позвоночника, крестцово-подвздошных сочленений, лонных и седалищных костей, а также стадии N1, СОД локорегионарно доводилась до 50 Гр. Локальное облучение ПЖ осуществлялось третьим этапом средним фракционированием в РОД 3 Гр ежедневно 5 фракций в неделю в подвижном режиме до СОД изоэффективной 66-72 Гр обычного фракционирования.

При наличии болевого синдрома или угрозе патологических переломов в зоне костных метастазов вне таза их облучение проводилось параллельно с локорегионарным или локальным облучением укрупненными фракциями в РОД 3-6 Гр ежедневно до СОД изоэффективной 30-65 Гр в зависимости от локализации метастазов.

Облучение первичного очага до значительных терапевтических доз было оправдано для исключения в дальнейшем «подсевов» отдаленных метастазов в кости, профилактики местных рецидивов. Кроме того, это улучшало качество жизни больных, страдающих отягощающими местными проявлениями заболевания.

Эффективность методики СОТ у больных генерализованным РПЖ в сочетании с локорегионарным и локальным облучением ПЖ оценивалась путем изучения непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Непосредственный эффект оценивался сравнением потребности в анальгетических препаратах, данных УЗИ, уровня простатического специфического антигена (ПСА) и щелочной фосфатазы в крови до начала лечения и после его окончания. Для оценки отдаленных результатов лечения рассчитывалась погодовая прямая фактическая выживаемость больных и средняя продолжительность жизни умерших больных.

Непосредственный положительный эффект был достигнут у большинства (93,2%) больных. Он проявлялся выраженным уменьшением или исчезновением болей в костях, что привело к значительному снижению потребности у подавляющего большинства больных, в том числе к полной отмене анальгетических препаратов у 73,2% больных. Существенное уменьшение объема ПЖ в среднем на 34,7±2,43% по результатам УЗИ отмечено у 75,6% больных, стабилизация (объем существенно не изменился) - у 13,7% и увеличение объема железы зарегистрировано в 10,7% наблюдений.

При оценке объективного непосредственного эффекта по динамике уровня ПСА: ПСА нормализовался (полный ответ) в 107 (52,2%) случаях; значительно снизился (более чем на 50% - частичный ответ) в 76 (37,1%) случаях; снизился менее чем на 50% (частичный ответ) - у 12 больных (5,9%) и повысился по сравнению с исходным (прогрессирование) - в 10 (4,8%) случаях.

Таким образом, показатель ответа (биохимическая ремиссия) составил 95,2%. При этом полная ремиссия наблюдалась в 52,2% случаев.

Оценка отдаленных результатов, таким образом, показала, что при генерализации РПЖ проведение паллиативной и симптоматической ДЛТ не только улучшало качество жизни больных, но и увеличивало ее продолжительность.

Отдаленные показатели 3- и 5-летней выживаемости составили, соответственно, 61,5% и 31,7%. При этом 8-летняя выживаемость - 10,2%, а 10-летняя-3,9%.

Как показали наши наблюдения, переносимость СОТ в СОД 20 Гр в сочетании с локорегионарным и локальным облучением ПЖ была удовлетворительной.

Наши дальнейшие наблюдения за пролеченными данным способом больными показали, что при СОТ подведение СОД 20 Гр тем не менее не всегда приводило к полному купированию у больных болевого синдрома в костях, а именно в 73.2%.

Технический результат настоящего изобретения состоит в купировании болевого синдрома в костях у значительно большего числа некурабельных пациентов за счет увеличения суммарной очаговой дозы при их сегментарном облучении.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения рака предстательной железы с диссеминацией в кости, включающем сегментарное облучение и локорегионарную и локальную лучевую терапию на фоне гормонотерапии, а при наличии болевого синдрома или угрозе патологических переломов в зоне костных метастазов вне таза - их облучение параллельно с локорегионарным или локальным облучением укрупненными фракциями в РОД 3-6 Гр ежедневно до СОД изоэффективной 30-65 Гр обычного фракционирования в зависимости от локализации метастазов, согласно изобретению, сегментарное облучение осуществляют с достижением суммарной очаговой дозы 30-40 Гр с доведением СОД на ПЖ до изоэффективной 69-71 Гр обычного фракционирования.

Занимаясь профессионально лечением РПЖ, в том числе неоперабельных больных, имеющих метастазы в костях, и имея большой опыт сегментарного облучения таких больных и длительные сроки наблюдения за их состоянием, мы решили с целью возможно полного снятия болевого синдрома попробовать увеличить суммарные дозы при СОТ сначала до СОД 30 Гр, а в зависимости от переносимости больными и до 40 Гр. Увеличение СОД именно на этапе СОТ, на наш взгляд, оправдано тем, что, по нашим наблюдениям, дальнейшее прогрессирование заболевания почти всегда связано с метастатическим процессом в костях. И потому увеличение очаговой дозы на область костных метастазов в тазу приводит к более частой ликвидации болей в костях и более длительной стабилизации опухолевого процесса. При этом продолжительность лечения и общая лучевая нагрузка на больного не увеличиваются, т.к. локорегионарная и локальная зоны входят в объем СОТ.

Полученные нами результаты такой терапии превзошли наши ожидания. За истекшие 4 года (2011-2014 гг.) с применением СОД 30 Гр при выполнении СОТ нами было проведено лечение 33 больных, 2 пациента получили по 34 Гр на этом этапе, по 1 пациенту - 36 и 38 Гр и 3 больных - 40 Гр. Живы 33 из 40 пациентов. При этом увеличение СОД от 30 до 40 Гр в случае удовлетворительной переносимости такого облучения проводилось до полного купирования болевого синдрома. В связи с дифференцированным увеличением СОД на этапе СОТ до 30-40 Гр удалось купировать болевой синдром в костях таза у всех 40 больных. При оценке объективного непосредственного эффекта по динамике уровня ПСА полный ответ (ПСА нормализовался) достигнут в 27 (67,5%) случаях, частичный ответ (ПСА снизился) - в 7 (17,5%) случаях, а показатель ответа (биохимическая ремиссия) составил 85%. При этом полная ремиссия наблюдалась в 67,5% случаев (в прототипе - в 52.2%). Получение таких неожиданных для нас положительных результатов лечения и составило предмет настоящего изобретения.

Сущность способа заключается в следующем.

Больным РПЖ с диссеминацией в кости на первом этапе на фоне традиционной гормонотерапии выполняют облучение сегмента тела с захватом всех костей таза через два больших открытых противолежащих поля (0° и 180°) от гребней подвздошных костей (с захватом L4 по показаниям) до уровня нижнего края седалищных бугров (или границы верхней и средней трети бедренных костей при их заинтересованности), размерами 30-34×21-24 см в РОД 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю в зависимости от переносимости до СОД 30-40 Гр. На втором этапе объем облучения сокращается до локорегионарного с доведением СОД на ПЖ и регионарные лимфоузлы до 44-46 Гр. При этом используется облучение через два противолежащих поля (переднее и заднее), размерами 15-16×16-20 см с границами: верхняя - L₅-S₁, нижняя - нижний край седалищных бугров, боковые - на 1,0-1,5 см кнаружи от тазового кольца с каждой стороны. При поражении крестцового отдела позвоночника, крестцово-подвздошных сочленений, лонных и седалищных костей, а также стадии N1, СОД локорегионарно доводится до 50 Гр. Третьим этапом осуществляется локальное облучение ПЖ средним фракционированием в РОД 3 Гр ежедневно 5 фракций в неделю в подвижном режиме до СОД изоэффективной 69-71 Гр обычного фракционирования.

При наличии болевого синдрома или угрозе патологических переломов в зоне костных метастазов вне таза их облучение проводится параллельно с локорегионарным или локальным облучением укрупненными фракциями в РОД 3-6 Гр ежедневно до СОД изоэффективной 30-65 Гр в зависимости от локализации метастазов.

Сущность способа поясняется примерами.

ПРИМЕР 1. Больной Ф., 1956 г.р., наблюдается в ФГБУ РНЦРХТ с 18.01.2012 г. с диагнозом: Рак предстательной железы IV ст.

Из анамнеза: Считает себя больным с июля 2011 г., когда впервые появились боли в шейном отделе позвоночника, а затем в других отделах скелета. При обследовании в онкодиспасере по месту жительства на остеосцинтиграммах выявлена множественная патологическая гиперфиксация радиофармпрепарата в костях скелета, а на МРТ и КТ выявлены метастазы в грудном, пояснично-крестцовом отделах позвоночника, ребрах, костях таза. ПСА от 01.09.2011 г. - 23,43 нг/мл.

В 122 МСЧ (СПб) 15.09.2011 г. произведена биопсия ПЖ. Гистологическое заключение №111468: Аденокарцинома ПЖ. Показатель Глисона 9 (5+4). По результатам обследования (МРТ, УЗИ, ТРУЗИ, КТ, остеосцинтиграфия, рентгенография органов грудной клетки и костей) установлена стадия T3bNXM1b(oss) G3-4 - IV стадия с сильными болями в костях скелета.

С октября 2011 г. начата ГТ в режиме максимальной андрогенной блокады (Касодекс 50 мг - 1 табл. 1 раз ежедневно + элигард 45 мг подкожно), с 24.11.2011 г. - ингибиторы костной резорбции (золедроновая кислота 4 мг внутривенно ежемесячно) с рекомендацией обратиться на консультацию радиолога в РНЦ РХТ.

В клинике ФГБУ РНЦРХТ с 07.02.2012 г. по 19.03.2012 г. на фоне ГТ и ингибиторов костной резорбции проведен паллиативный курс ДЛТ в СОД на этапе СОТ - 30 Гр, локорегионарно - 40 Гр и локально на ПЖ в СОД изоэффективной 71 Гр. Лечение больной перенес удовлетворительно с полным купированием болевого синдрома и снижением уровня ПСА от 19.03.2012 г. до 1,66 нг/мл.

В настоящее время больной жив, жалоб не предъявляет, по результатам остеосцинтиграфии от 22.05.2014 г. - стабилизация множественных метастазов в костях скелета.

ПРИМЕР 2.

Больной Р., 1962 г.р., находится под наблюдением в ФГБУ РНЦРХТ с 09.04.2012 г. с диагнозом: Рак предстательной железы IV ст.

Из анамнеза: Считает себя больным с февраля 2012 г., когда появились сильные боли в спине, по поводу которых обратился к неврологу клиники «Скандинавия». По результатам МРТ грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника были выявлены множественные метастазы с признаками компрессии спинного мозга. Направлен к урологу. В связи с повышением ПСА до 300 нг/мл (от 03.03.12 г.) 13.03.2012 г. произведена биопсия ПЖ. Гистологическое заключение № К-310595-612: Аденокарцинома ПЖ в 16 из 18 микропрепаратов. Показатель Глисона 8(4+4). Сразу после биопсии у больного отнялись ноги, появились признаки нижнего парапареза, в связи с чем пациент был вынужден пользоваться каталкой. По результатам обследования (МРТ, УЗИ, ТРУЗИ, остеосцинтиграфия, рентгенография органов грудной клетки и костей) установлена стадия T4N1M1b(oss)G3 - IV стадия.

С 13.03.2012 г. начата ГТ в режиме максимальной андрогенной блокады (Касодекс 50 мг - 1 табл. 1 раз ежедневно + золадекс 3,6 мг подкожно) и ингибиторы костной резорбции (золедроновая кислота 4 мг внутривенно ежемесячно). Больному рекомендована консультация радиолога в РНЦРХТ.

В клинике ФГБУ РНЦРХТ с 10.04.2012 г. по 29.05.2012 г. на фоне ГТ и ингибиторов костной резорбции проведен паллиативный курс ДЛТ в СОД на этапе СОТ - 40 Гр, локорегионарно - 50 Гр и локально на ПЖ в СОД изоэффективной 69 Гр. Одновременно проведено локальное облучение метастазов в грудной отдел позвоночника (Th2-11 включительно) в СОД изоэффективной 34 Гр обычного фракционирования.

Лечение больной перенес удовлетворительно, с полным купированием болевого синдрома, обратным развитием явлений нижнего парапареза (начал ходить самостоятельно) и снижением уровня ПСА от 28.05.2012 г. до 0,11 нг/мл.

Больной наблюдается по настоящее время, в стабильном состоянии, жалоб не предъявляет.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 40 больных с диагнозом РПЖ с диссеминацией в кости ст. T2-4N0-1M1b(oss)G3-4 - IV стадия с выраженным болевым синдромом. Всем больным было выполнено СОТ, при этом 33 получили СОД 30 Гр, 2 - по 34 Гр на этом этапе, по 1- 36 и 38 Гр и 3 больных - 40 Гр. Живы 33 из 40 пациентов. Болевой синдром был купирован у всех пациентов. Во время наблюдения за ними в период 2011-2014 гг. из 33 оставшихся в живых по настоящее время лишь у трех больных появились боли вне зон облучения, по поводу которых дополнительно проводилась ДЛТ.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд преимуществ:

1. Полное и стойкое купирование болевого синдрома у всех пролеченных больных.

2. Способ не требует увеличения продолжительности курса лечения и СОД на ПЖ.

3. Значительно повышает качество жизни этой тяжелой категории больных с увеличением продолжительности жизни.

Способ разработан в группе лучевой терапии онкоурологических заболеваний ФГБУ РНЦРХТ и прошел клиническую апробацию у 40 больных с положительным результатом.

Способ лечения рака предстательной железы с диссеминацией в кости, включающий сегментарное облучение и локорегионарную и локальную лучевую терапию на фоне гормонотерапии, отличающийся тем, что сегментарное облучение выполняют в разовой очаговой дозе 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 30-40 Гр, далее сокращают объем облучения до локорегионарного с доведением суммарной очаговой дозы на предстательную железу и регионарные лимфатические узлы до 44-46 Гр, а при стадии опухоли N1, поражении крестцового отдела позвоночника, крестцово-подвздошных сочленений, лонных и седалищных костей, дополнительно доводят локорегионарно до суммарной очаговой дозы 50 Гр, далее осуществляют локальное облучение предстательной железы средним фракционированием в разовой очаговой дозе 3 Гр ежедневно 5 фракций в неделю в подвижном режиме до суммарной очаговой дозы изоэффективной 69-71 Гр обычного фракционирования.