Новые противовирусные соединения, подходящие для лечения или предотвращения эпидемического кератоконъюнктивата

Новые противовирусные соединения, подходящие для лечения или предотвращения эпидемического кератоконъюнктивата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым противовирусным соединениям, противовирусным агрегатам, содержащим такие соединения, фармацевтическим композициям, содержащим такие агрегаты, и способу лечения или предотвращения эпидемического кератоконъюнктивита и других глазных заболеваний, вызванных вирусом, который связывается с концевыми остатками сиаловой кислоты, присутствующими на поверхности клеток, путем применения указанных соединений.

Уровень техники

Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) представляет собой серьезное и контагиозное инфекционное заболевание глаз (конъюнктивы и роговицы), вызываемое аденовирусами HAdV-8, HAdV-19 и HAdV-37 вида HAdV-D и HAdV-4 вида Е.

Кроме того, также сообщалось, что HAdV-53 вида D вызывает ЭКК (PLoS One, 2009, 4(6), 1-14, doi:10,1371/joumal.pone, 0005635.g001). Кроме того, у пациентов, страдающих ЭКК, был выделен аденовирус, обозначенный как HAdV-22,37/H8.

Недавно сообщалось также, что вирус, обозначенный как HAdV-54, вызывает ЭКК (British Journal of Ophthalmology (2010) Hisatoshi Kaneko et al, "Epidemiological and virological features of epidemic keratoconjunctivitis due to new human adenovirus type 54 in Japan" published online June 8,2010, doi: 10.1136/bjo.2009.178772).

Симптомами ЭКК являются воспаление конъюнктивы (конъюнктивит) и роговицы (кератит), боль, отек, снижение остроты зрения, слезотечение, чувствительность к свету, ощущение присутствия инородного тела в глазу и образование псевдомембран. Во время острой фазы заболевания (приблизительно от двух до трех недель) вирусы присутствуют и воспроизводятся. Обычно сначала инфицируется один глаз, а затем в течение двух-трех дней инфекция распространяется на другой глаз. Обычно инфекция в первом глазу является более серьезной. Приблизительно в 30% случаев помутнение роговицы у пациентов, приводящее к ухудшению зрения, сохраняется в течение недель, месяцев или даже лет.

Так как заболевание часто носит эпидемический характер, оно называется эпидемическим кератоконъюнктивитом (ЭКК).

Пациент не способен (или ему не рекомендуется врачом) ходить на работу или в школу из-за симптомов и высокой контагиозности заболевания. Приблизительно 45% людей из близкого окружения пациента, например, члены семьи, подвергаются инфицированию. Частота рецидивов составляет 25% (в течение пяти лет) после первой инфекции и 50% - после второй.

ЭКК передается от человека к человеку посредством физического контакта, например, из глаза на руку, с руки на дверную ручку, с дверной ручки на руку другого человека и затем в неинфицированный глаз. Вирусы, вызывающие ЭКК, могут выживать, например, на дверных ручках, полотенцах и т.д. в течение месяцев. Для предотвращения и снижения частоты вспышек эпидемий должны быть приняты соответствующие меры инфекционного контроля.

Широкое распространение получило лечение острой фазы инфекции местно применяемыми стероидами. Однако по результатам недавних исследований было сделано заключение о том, что стероиды могут продлевать персистирование в роговице, и их частое применение может привести к продолжительным симптомам сухого глаза. Рекомендуется избегать применения стероидов как при острой, так и при хронической фазе заболевания.

Указанное высоко контагиозное заболевание встречается по всему миру, но наиболее часто в густонаселенных странах Азии. Аденовирусный конъюнктивит представляет собой особенную проблему в Японии, где ежегодно сообщается о примерно одном миллионе случаев ЭКК.

ЭКК возникает по всему миру в виде единичных случаев заболевания и в виде эпидемий и является эндемичным в Восточной Азии, включая Японию, Корею и Тайвань. Данное заболевание признано серьезной проблемой в области здравоохранения в указанных регионах. Экономические и социальные затраты, обусловленные такой локализованной эпидемией, также высоки. Рабочие места, государственные учреждения, такие как школы и центры дневного ухода за детьми, должны закрываться при вспышке эпидемии. Данное заболевание приводит к потере большого количества рабочего времени ежегодно.

Несмотря на то, что выздоровление от ЭКК обычно наступает в течение 2-3 недель, затраты в социальной сфере, как с точки зрения затрат на здравоохранение, так и с точки зрения производственных потерь, обусловленных высокой контагиозностью заболевания, являются очень существенными. Заболевание также имеет долгосрочные последствия, связанные с влиянием на остроту зрения и рецидивами.

Аденовирусы, вызывающие ЭКК, взаимодействуют с соответствующими клеточными рецепторами через фибриллярные белки, исходящие от вирусной частицы. Каждая частица имеет 12 гомотримерных фибриллярных белков, и, таким образом, домен связывания рецептора на фибрилле (головка) предоставляет три отдельных сайта связывания.

Было обнаружено, что клеточный рецептор HAdV-37 представляет собой гликоконъюгат, содержащий по меньшей мере одну концевую группу сиаловой кислоты, присоединенную через α-2,3-гликозидную связь к соседней углеводной цепи. Таким образом, указанная способность аденовирусов HAdV-8, HAdV-19, HAdV-37 и предположительно также других аденовирусов, вызывающих тяжелые формы ЭКК, таких как HAdV-53, HAdV-54 и HAdV-22,37/H8, тесно связана с их способностью связываться с сиаловой кислотой на поверхности клеток. Следовательно, противовирусное лекарственное средство на основе сиаловой кислоты может быть способно блокировать прикрепление вируса. Соответственно, такое лекарственное средство вероятно может применяться для лечения пациентов, страдающих ЭКК. Кроме того, указанное лекарственное средство вероятно может применяться для предотвращения ЭКК.

В международной публикации WO 01/037846 описано, что аденовирусные инфекции и, в частности, аденовирусные инфекции глаз, например, кератоконъюнктивит, можно лечить или ослаблять путем введения вещества, препятствующего взаимодействию вируса с рецептором сиаловой кислоты, такого как сиаловая кислота, в терапевтически эффективном количестве.

К сожалению, слабые взаимодействия между углеводами и белками ограничивают применение углеводов в качестве лекарственных средств. В попытке преодолеть указанные ограничения использовали гликоконъюгаты с различными производными сиаловой кислоты, связанные с сывороточным альбумином человека (SA-HSA) (Johansson, S. М. С., et al. Antiviral Research 73 (2007) 92-100).

Однако такие поливалентные гликоконъюгаты по некоторым причинам не подходят в качестве фармацевтических средств.

Точная структура и состав SA-HSA различны для разных молекул. Соответственно, SA-HSA представляет собой тип структуры, с трудом поддающийся определению. Кроме того, состав производных SA-HSA в разных партиях различается даже при одинаковом процессе производства, что является значительным недостатком с точки зрения безопасности и контроля.

Кроме того, применение белка, т.е. HSA, выделенного из плазмы человека, является большим недостатком. Сама природа HSA делает затруднительным получение больших количеств фармацевтических средств на основе HSA. Кроме того, при применении HSA, выделенного из плазмы крови человека, нельзя исключать вероятность заражения инфекционными агентами, такими как вирусы или прионы.

Соответственно, продукты на основе HSA не подходят в качестве фармацевтических продуктов, и существует необходимость в альтернативных поливалентных продуктах.

В настоящее время не существует клинически применимой специфической противовирусной терапии для сокращения срока течения инфекции, ослабления мучительных клинических симптомов, остановки репликации вирусов или предотвращения развития помутнения роговицы.

Соответственно, ЭКК является заболеванием, для которого отсутствует эффективное лечение и существует большая нереализованная потребность в медикаментозных средствах. Следовательно, фармацевтические средства, которые могли бы использоваться для лечения и предотвращения распространения ЭКК, были бы очень востребованы.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на снижение, ослабление, предотвращение или устранение по меньшей мере одного, например, одного или более, из вышеуказанных недостатков.

Соответственно, согласно одному аспекту изобретения, предложено соединение, которое может быть представлено общей формулой (I):

где R1 представляет собой метальную или этильную группу; R2 представляет собой R3, R4 или R8; Х представляет собой О, S или NH; и «А» представляет собой С3-7алкандиил, если R2 представляет собой R3, и С2-7алкандиил, если R2 представляет собой R4 или R8, где «X» и R2 связаны с разными атомами углерода указанного алкандиила, и где указанные разные атомы углерода представляют собой наиболее удаленные друг от друга атомы углерода в алкандииле; R3 выбран из группы, состоящей из N(C0-3алкил)С(O)R5, OC(O)R5, C(O)N(C0-3алкила)R5 и C(O)OR5, где R5 представляет собой линейную углеродную цепь, содержащую от 14 до 30 атомов углерода; причем указанная углеродная цепь является насыщенной или содержит одну или более двойных и/или тройных связей; кроме того, указанная углеродная цепь является незамещенной или содержит в качестве заместителя одну или более С1-С5 алкильных групп; R4 представляет собой заместитель согласно формуле (II):

где «D» связан с «А» и выбран из группы, состоящей из N(C0-3алкила)С(О), ОС(O), C(O)N(C0-3алкила) и С(O)O; целое число «m» представляет собой число от 0 (нуля) до 3; целое число «n» представляет собой от 1 до 15; целое число «p» представляет собой от 0 (нуля) до 3; «Е» выбран из группы, состоящей из N(C0-3алкила)С(О), ОС(O), C(O)N(C0-3алкила) и С(O)O; и

R7 выбран из группы, состоящей из R5, определенного выше, и R6, где R6 представляет собой заместитель согласно формуле (III):

где каждый R5 независимо является таким, как определено выше, и С2-5алкил присоединен к «Е»; a R8 выбран из группы, состоящей из N(C0-3алкила)С(O)R9, OC(O)R9, C(O)N(C0-3алкила)R9 и C(O)OR9, где R9 представляет собой заместитель согласно формуле (IV):

где каждый R5 независимо является таким, как определено выше;

в виде кислоты в незаряженной протонированной форме, фармацевтически приемлемой соли присоединения, сольвата указанного соединения или сольвата соли указанного соединения.

Согласно другому аспекту изобретения, предложен агрегат, содержащий множество молекул соединения согласно формуле (I) и множество амфифильных молекул, отделенных от указанного соединения и способных образовывать двойные слои в воде.

Согласно другому аспекту изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая агрегат, описанный выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Согласно другому аспекту изобретения, соединение согласно формуле (I), агрегат, описанный выше, или фармацевтическая композиция, описанная выше, можно применять в терапии.

Согласно другому аспекту изобретения, соединение согласно формуле (I), агрегат, описанный выше, или фармацевтическую композицию, описанные выше, можно применять для лечения и/или предотвращения глазной инфекции, такой как эпидемический кератоконъюнктивит, вызванный вирусом, который связывается с концевыми остатками сиаловой кислоты, присутствующими на поверхности клетки, подвергаемой инфицированию указанным вирусом. Примеры указанных вирусов включают HAdV-8, HAdV-19, HAdV-37, HAdV-53. HAdV-54 и HAdV-22,37/H8.

Более того, предпочтительные признаки различных вариантов реализации изобретения определены в зависимых пунктах формулы изобретения и в подробном описании изобретения, приведенном ниже.

Краткое описание чертежей

На Фигуре 1 показана способность агрегатов согласно настоящему изобретению вызывать агрегацию HAdV37.

На Фигурах 2 и 3 показана способность агрегатов согласно настоящему изобретению подавлять инфицирование вирусом HAdV37 клеток НСЕ при различных концентрациях.

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации изобретения

Термин «соль присоединения» означает соли, образованные путем присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, такой как органические или неорганические кислоты, или фармацевтически приемлемого основания. Органическая кислота может представлять собой (но не ограничивается указанными) уксусную, пропановую, метансульфоновую, бензолсульфоновую, молочную, яблочную, лимонную, винную, янтарную или малеиновую кислоту. Неорганическая кислота может представлять собой (но не ограничивается указанными) соляную, бромистоводородную, серную, азотную кислоту или фосфорную кислоту. Основание может представлять собой (но не ограничивается указанными) аммиак и гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов. Термин «соль присоединения» также включает гидраты и соли присоединения растворителя, такие как гидраты и алкоголяты.

При использовании в настоящей заявке отдельно или в качестве суффикса или префикса, термин «алкил» включает насыщенные алифатические углеводородные группы, как разветвленные, так и с прямой цепью, содержащие определенное количество атомов углерода. Например, «С1-6алкил» означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

При использовании в настоящей заявке отдельно или в качестве суффикса или префикса, термин «алкандиил», включает насыщенные алифатические углеводородные группы, как разветвленные, так и с прямой цепью, содержащие определенное количество атомов углерода.

Например, «С1-6алкандиил» означает алкандиил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

В настоящем описании группы, присоединенные через алкандиильную группу, если не указано иное, могут быть присоединены к любому из атомов углерода алкандиильной группы.

Примеры алкила включают, но не ограничиваются указанными, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Примеры алкандиила включают, но не ограничиваются ими, метилен, этилен (этандиил), пропилен (пропандиил) и бутилен (бутандиил).

Соединения Один вариант реализации изобретения относится к соединению согласно формуле (I):

где R1 представляет собой метальную или этильную группу; R2 представляет собой R3, R4 или R8; Х представляет собой О, S или NH; и «А» представляет собой С3-7алкандиил, если R2 представляет собой R3, и С2-7алкандиил, если R2 представляет собой R4 или R8; где «X» и R2 связаны с разными атомами углерода указанного алкандиила, и где указанные разные атомы углерода представляют собой наиболее удаленные друг от друга атомы углерода в указанном алкандииле; R3 выбран из группы, состоящей из N(C0-3алкила)С(O)R5, OC(O)R5, C(O)N(C0-3алкила)R5 и C(O)OR5, где R5 представляет собой линейную углеродную цепь, содержащую от 14 до 30 атомов углерода; причем указанная углеродная цепь является насыщенной или содержит одну или более двойных и/или тройных связей; кроме того, указанная углеродная цепь является незамещенной или содержит в качестве заместителя одну или более С1-С5 алкильных групп; R4 представляет собой заместитель согласно формуле (II):

где «D» связан с «А» и выбран из группы, состоящей из N(C0-3алкила)С(О), ОС(O), C(O)N(C0-3алкила) и С(O)O; целое число «m» представляет собой от 0 (нуля) до 3; целое число «n» представляет собой от 1 до 15; целое число «p» представляет собой от 0 (нуля) до 3; «Е» выбран из группы, состоящей из N(C0-3алкила)С(О), ОС(O), C(O)N(C0-3алкила) и С(O)O; и R7 выбран из группы, состоящей из R5, определенного выше, и R6, где R6 представляет собой заместитель согласно формуле (III):

где каждый R5 независимо является таким, как определено выше, и С2-5алкил присоединен к Е; и R8 выбран из группы, состоящей из N(CO-3алкила)С(O)R9, OC(O)R9, C(O)N(C0-3алкила)R9 и C(O)OR9, где R9 представляет собой заместитель согласно формуле (IV):

где каждый R5 независимо является таким, как определено выше; в виде кислоты в незаряженной протонированной форме, фармацевтически приемлемой соли присоединения, сольвата или сольвата соли указанного соединения. Более того, указанное соединение может находиться в виде чистого стереоизомера или в виде рацемической, диастереомерной, скалемической или аномерной смеси, содержащей указанное соединение. Предпочтительно указанное соединение находится в виде стереоизомера или в виде аномерной смеси.

Как описано выше, R1 формулы (I) представляет собой метальную или этильную группу. Предпочтительно R1 представляет собой метальную группу. Кроме того, «X» формулы (I), как описано выше, может быть выбран из О, S или NH. Предпочтительно «X» представляет собой О. «А» в формуле (I), как описано выше, представляет собой С3-7 алкандиил, если R2 представляет собой R3, или С2-7 алкандиил, если R2 представляет собой R4 или R8. Предпочтительно указанный С3-7алкандиил и указанный С2-7алкандиил представляют собой неразветвленные алкандиилы с линейной цепью, например, представляют собой пентан-1,5-диил.

Один вариант реализации изобретения относится к соединению согласно формуле (I), где «А» представляет собой неразветвленный С3-5алкандиил с прямой цепью, такой как пентан-1,5-диил, R1 представляет собой метил, Х представляет собой О и R5 представляет собой незамещенную прямую углеродную цепь.

Один вариант реализации изобретения относится к соединению согласно формуле (I), где R1 представляет собой метил, «X» представляет собой О, R5 представляет собой незамещенную прямую углеродную цепь, R2 представляет собой R4 или R8, и «А» представляет собой неразветвленный С2-5алкандиил с прямой цепью, такой как этан-1,2-диил или пентан-1,5-диил.

Как описано выше, R2 формулы (I) представляет собой R3, R4 или R8. Предпочтительно R2 представляет собой R4 или R8, и наиболее предпочтительно R2 представляет собой R4. Однако R2 может также представлять собой R3.

Как описано выше, R5 формулы (I) представляет собой линейную углеродную цепь, содержащую от 14 до 30 атомов углерода. Углеродная цепь может необязательно содержать одну или более двойных и/или тройных связей. Кроме того, указанная углеродная цепь может необязательно содержать в качестве заместителя одну или более, например, от 1 до 3, С1-С5 алкильных групп, таких как метальные группы. Предпочтительно R5 содержит от 20 до 30 атомов углерода, например, от 24 до 26 атомов углерода. Несмотря на то, что R5 может быть замещенным, предпочтительно R5 является незамещенным.

Согласно одному варианту реализации изобретения, R5 содержит по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Предпочтительно R5 содержит по меньшей мере одну тройную связь и более предпочтительно содержит две сопряженные тройные связи. Таким образом, R5 может представлять собой, например, 9,11-тетракозадиинильную группу.

Согласно одному варианту реализации изобретения, R5 представляет собой прямую углеродную цепь, содержащую от 20 до 30 атомов углерода и две сопряженные тройные связи, например, R5 представляет собой 9,11-тетракозадиинильную группу.

Как описано выше, R4 представляет собой заместитель согласно формуле (II). Несмотря на то, что целое число «p» может представлять собой от 0 (нуля) до 3, предпочтительно «p» представляет собой 0 (ноль). Целое число «m», которое может представлять собой от 0 (нуля) до 3, представляет собой предпочтительно 2 или 3. Несмотря на то, что целое число «n» может представлять собой от 1 до 15, предпочтительно «n» представляет собой 3, или более, например, 4 или 5, или более. Кроме того, несмотря на то, что целое число «n» может принимать значения до 15, предпочтительно «n» представляет собой 12, или менее.

Согласно одному варианту реализации изобретения, R2 представляет собой R4, и целое число «n» представляет собой от 4 до 15. Присутствие указанного полиэтиленгликолиевого линкера усиливает противовирусное действие (которое также обсуждается ниже) агрегата, содержащего соединение согласно формуле (I).

В соединениях, где «n» представляет собой 4, или более, R5 предпочтительно содержит 20 атомов углерода, или более.

Как описано выше, «D» формулы (II) выбран из группы, состоящей из N(C0-3алкила)С(О), ОС(O), C(O)N(C0-3алкила) и С(O)O. Предпочтительно «D» выбран из группы, состоящей из N(C0-1алкила)С(О) и C(O)N(C0-1алкила). Наиболее предпочтительно «D» представляет собой NHC(O).

Как описано выше, «Е» выбран из группы, состоящей из N(C0-3алкила)С(О), ОС(O), C(O)N(C0-3алкила) и С(O)O. Предпочтительно «Е» выбран из группы, состоящей из N(C0-1алкила)С(О) и ОС(O). Если «Е» выбран из группы, состоящей из N(C0-1алкила)С(О) и ОС(O), то R5 представляет собой часть остатка карбоновой кислоты. Наиболее предпочтительно «Е» представляет собой NHC(O).

Несмотря на то, что R7 может быть выбран из R5 и R6, R7 предпочтительно представляет собой R5.

Если R2 представляет собой R4, и R7 представляет собой R6, то С2-5алкандиил R6 представляет собой предпочтительно этан-1,2-диил (этилен), и «Е» представляет собой предпочтительно C(O)NH.

Согласно одному варианту реализации изобретения, R2 представляет собой R4, «D» представляет собой NHC(O) или ОС(0), целое число «т» представляет собой 2, целое число «p» представляет собой 0 (ноль), «Е» представляет собой NHC(O) или ОС(O), и R7 представляет собой R5. Согласно указанному варианту реализации изобретения, предпочтительно R1 представляет собой метил, и Х представляет собой О. Кроме того, «А» предпочтительно представляет собой С2-С5алкандиил с прямой цепью, такой как этан-1,2-диил или пентан-1,2-диил. Кроме того, целое число «n» предпочтительно представляет собой 3, или более, согласно указанному варианту реализации изобретения.

Согласно одному варианту реализации изобретения, R2 представляет собой R4, «D» представляет собой C(O)NH или С(O)O, целое число «m» представляет собой 2, целое число «p» представляет собой 0 (ноль), «Е» представляет собой NHC(O) или ОС(O), и R7 представляет собой R5. Согласно указанному варианту реализации изобретения, предпочтительно R1 представляет собой метил, и Х представляет собой О. Кроме того, предпочтительно А представляет собой С2-С5алкандиил с прямой цепью, такой как Этан-1,2-диил или пентан-1,2-диил. Кроме того, предпочтительно целое число «n» представляет собой 3, или более, согласно указанному варианту реализации изобретения.

Несмотря на то, что предпочтительно R2 представляет собой R4 или R8, как описано выше, один вариант реализации изобретения относится к соединению согласно формуле (I), где R2 представляет собой R3, и R3 представляет собой NHC(O)R5 или OC(O)R5. Предпочтительно R3 представляет собой NHC(O)R5 согласно указанному варианту реализации изобретения.

Согласно одному варианту реализации изобретения, соединение согласно формуле (I) может быть выбрано из группы, состоящей из 6,19-диаза-10,13,16-триокса-7,20-диоксо-тритетраконтанил-5-ацетамидо-3,5-дидеокси-D-глицеро-α-D-галакто-2-нонилопиранозилоновой кислоты, 6,25-диаза-10,13,16,19,22-пентаокса-7,26-диоксо-нонатетраконтанил 5-ацетамидо-3,5-дидеокси-D-глицеро-α-D-галакто-2-нонилопиранозилоновой кислоты 6,46-диаза-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-додекаокса-7,47-диоксо-тетрагексаконтанил 5-ацетамидо-3,5-дидеокси-D-глицеро-α-D-галакто-2-нонилопиранозилоновой кислоты, 6,19-диаза-10,13,16-триокса-7,20-диоксо-29,31-тетратетраконта-диинил 5-ацетамидо-3,5-дидеокси-D-глицеро-α-D-галакто-2-нонилопиранозилоновой кислоты 6,25-диаза-10,13,16,19,22-пентаокса-7,26-диоксо-35,37-пентаконтадиинил 5-ацетамидо-3,5-дидеокси-D-глицеро-α-D-галакто-2-нонилопиранозилоновой кислоты и 6,46-диаза-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-додекаокса-7,47-диоксо-56,58-генгептаконта-диинил 5-ацетамидо-3,5-дидеокси-D-глицеро-α-D-галакто-2-нонилопиранозилоновой кислоты. Соединение согласно формуле (I) может быть выбрано из группы, состоящей из 6,19-диаза-10,13,16-триокса-7,20-диоксо-29,31-тетратетраконта-диинил 5-ацетамидо-3,5-дидеокси-D-глицеро-α-D-галакто-2-нонилопиранозилоновой кислоты, 6,25-диаза-10,13,16,19,22-пентаокса-7,26-диоксо-35,37-пентаконтадиинил 5-ацетамидо-3,5-дидеокси-D-глицеро-α-D-галакто-2-нонилопиранозилоновой кислоты и 6,46-диаза-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-додекаокса-7,47-диоксо-56,58-генгептаконта-диинил 5-ацетамидо-3,5-дидеокси-D-глицеро-α-D-галакто-2-нонилопиранозилоновой кислоты.

Как описано выше, некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к соединению согласно формуле (I) в виде кислоты в незаряженной протонированной форме, фармацевтически приемлемой соли присоединения, в виде кислоты в депротонированной форме, сольвата указанного соединения или сольвата соли указанного соединения. Более того, соединение согласно формуле (I) может находиться в виде чистого стереоизомера или аномерной смеси.

Если указанное соединение находится в виде аномерной смеси, предпочтительно преобладает α-аномер. Соответственно, предпочтительно 75% соединения, или более, например, более 90%, 95%, 99% или даже более 99,9% соединения, находится в виде α-аномера.

Агрегаты

Поскольку часть клеточной мембраны, содержащая клеточный рецептор, которую вызывающий ЭКК вирус использует для прикрепления к клетке, содержит концевые остатки сиаловой кислоты, множество молекул соединения, описанного в настоящей заявке, встраивали в амфифильный агрегат, содержащий множество амфифильных молекул, способных образовывать в воде двойные слои и отделенных от указанного соединения. Указанные агрегаты, как было обнаружено, подавляют связывание HAdV-37 с клетками роговицы человека более эффективно, чем указанное соединение в моновалентной форме.

Агрегат, содержащий амифифильную молекулу, способную образовывать двойные слои в воде, может присутствовать в виде двойного слоя с липофильным внутренним слоем.

Не ограничиваясь какой-либо теорией, полагают, что указанный агрегат может быть описан как поливалентный агрегат с точки зрения количества остатков сиаловой кислоты в одном агрегате, доступных для связывания с аденовирусом. Таким образом, применение указанных агрегатов для лечения и/или предотвращения ЭКК может быть более эффективным по сравнению с соответствующими остатками сиаловой кислоты или самой сиаловой кислотой.

Таким образом, указанный агрегат позволяет преодолеть некоторые недостатки, связанные с применением SA-HSA. В частности, компоненты агрегата являются точно определенными молекулами, и агрегат не содержит каких-либо инфекционных агентов.

Соответственно, один вариант реализации настоящего изобретения относится к агрегату, содержащему множество молекул соединения, описанного в настоящей заявке, и множество молекул, отделенных от указанного соединения. Указанные молекулы могут представлять собой амфифильные молекулы, способные образовывать двойные слои в воде. Агрегат может содержать двойной слой, образованный указанными молекулами. Так как агрегат содержит амфифильные молекулы, способные образовывать двойные слои в воде, он может быть подобен клеточной мембране. Следовательно, соединения, имеющие большую липофильную часть, такие как соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть встроены в агрегат.

Если указанное соединение встроено в указанный агрегат в водном растворе, то остаток сиаловой кислоты в соединении, описанном в настоящей заявке, обращен к окружающей водной среде. Липофильная часть соединений, содержащая R5 формулы (I), находится внутри агрегата.

Указанный агрегат может содержать по меньшей мере 40 мол.% амфифильных молекул, способных образовывать двойные слои в воде. Предпочтительно указанный агрегат содержит 50 мол.%, или более, например, 65, 75 или даже 85 мол.% указанных молекул, или более.

Подобным образом, содержание указанных амфифильных молекул может также определяться на массовой основе. Соответственно, агрегат, описанный в настоящей заявке, может содержать 40 масс.%, или более амфифильных молекул, способных образовывать двойные слои в воде. Предпочтительно он содержит 50 масс.%, или более, например, 65,75 или даже 85 масс.% или более, указанных амфифильных молекул.

Агрегаты, описанные в настоящей заявке, могут содержать 50 мол.%, или менее, соединения, описанного в настоящей заявке. Содержание указанного соединения может составлять 25, 15, 10 или 5 мол.%, или менее.

Слишком высокое содержание указанного соединения может влиять на стабильность агрегата. Кроме того, при слишком высоком содержании отдельные молекулы соединения, остатки сиаловой кислоты которых обращены к окружающей водной среде, могут быть расположены слишком близко друг к другу. Напротив, слишком низкое содержание может привести к неудовлетворительному связыванию с вирусом. Соответственно, содержание указанного соединения, согласно одному варианту реализации изобретения, может составлять 0,1-25 мол.%, например от 5 до 15 мол.%. Согласно другому варианту реализации изобретения, содержание составляет примерно 10 мол.%.

Подобным образом, содержание указанного соединения, согласно одному варианту реализации изобретения, может составлять 0,1-25 масс.%, например, от 1 до 15 масс.% или от 5 до 15 масс.%. Согласно другому варианту реализации изобретения, содержание составляет примерно 10 масс.%.

Как правило, амфифильные молекулы, способные образовывать двойные слои в воде, содержат по меньшей мере одну, например, одну или две, липофильную углеродную цепь (цепи). Указанная цепь (цепи) может являться насыщенной. Кроме того, указанная цепь (цепи) может являться ненасыщенной и, следовательно, содержать одну или нескольку двойных и/или тройных связей. Несмотря на то, что указанная углеродная цепь (цепи) может быть разветвленной, предпочтительно указанная углеродная цепь (цепи) является/являются линейной. Углеродная цепь (цепи), как правило, составляет большую часть липофильной части указанных амфифильных молекул. Она может содержать более 12 атомов углерода. Согласно одному варианту реализации изобретения, углеродная цепь содержит 16 атомов углерода, или более, например, 20 атомов углерода, или более.

Несмотря на то, что могут применяться любые молекулы, способные образовывать двойной слой в воде, предпочтительным может являться применение молекулы, содержащей линейную углеродную цепь, где указанная углеродная цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь, например, две сопряженные тройные связи.

Согласно одному варианту реализации изобретения, указанные молекулы, способные образовывать двойные слои в воде, могут быть выбраны из молекул, содержащих 9,11-тетракозадиинильную группу. Одним примером указанных молекул является 10,12-пентакозадииноевая кислота.

Если компоненты агрегата содержат сопряженные тройные связи, как, например, 10,12-пентакозадииноевая кислота, то компоненты агрегата могут быть полимеризованы путем его обработки УФ-излучением. Один вариант реализации изобретения, таким образом, относится к указанному агрегату, где указанный агрегат обработан УФ-излучением для его полимеризации.

Соединение согласно формуле (I), присутствующее в агрегате, описанном в настоящей заявке, содержащее сопряженные тройные связи, например, в котором R5 формулы (I) представляет собой 9,11-тетракозадиинил, может представлять собой часть такой полимерной сетчатой структуры, образованной при обработке УФ-излучением.

Степень полимеризации в указанных агрегатах, согласно одному варианту реализации изобретения, может составлять по меньшей мере 50%, или более, например, 60, 70 или даже 80%, или более. В данном контексте степень полимеризации относится к процентному содержанию тройных связей, которые стали частью полимеризованной сетчатой структуры полимера.

Согласно другому варианту реализации изобретения, агрегаты, которые могут быть полимеризованы, например, путем обработки УФ-излучением, с осторожностью обрабатывали для избежания их полимеризации, например, путем исключения воздействия УФ-излучения. Согласно одному варианту реализации изобретения, были полимеризованы 10%, или менее, например, 5, 1 или даже 0,1%, или менее компонентов агрегата, которые могли быть полимеризованы.

Согласно одному варианту реализации изобретения, R5 в формуле (I) выбран из группы, также присутствующей в амфифильных молекулах, являющихся частью агрегата. Например, если R5 представляет собой 9,11-тетракозадиинил, то указанные молекулы могут представлять собой 10,12-пентакозадииноевую кислоту. Кроме того, если указанная молекула представляет собой фосфолипид, являющийся сложным диэфиром глицерина, то R5 может быть выбран из углеродной цепи одного из остатков жирных кислот в указанном сложном эфире.

Как правило, амфифильные молекулы, способные образовывать двойной бислой в воде, содержат гидрофильную группу. Примеры указанных гидрофильных групп включают карбоксигруппу, фосфатную группу, сложные эфиры фосфатов, например, сложные эфиры холина, серина и глицерина, сульфатные группы, амины, углеводы, например моносахариды и дисахариды, и гидроксигруппы.

Как описано выше, агрегаты должны содержать амфифильные молекулы, способные образовывать двойные слои в воде. Указанные молекулы могут быть выбраны из карбоновой кислоты, содержащей более 12 атомов углерода, фосфоглицеридов, таких как фосфатидилхолины, фосфатидилсерины и фосфатидилэтаноламины и сфингомиелины.

Согласно одному варианту реализации изобретения, амфифильные молекулы, способные образовывать двойные слои в воде, могут быть выбраны из амфифильных молекул, имеющих температуру перехода более 40°С, например, более 50 или 60°С.Как хорошо известно специалисту в данной области техники, температура перехода в данном контексте означает температуру, при которой происходит переход от упорядоченной фазы (также известной как гелевая фаза) к неупорядоченной жидкой кристаллической фазе двойного слоя, образованной амфифильными молекулами в воде.

Агрегаты амфифильных молекул, способные образовывать двойные слои в воде, могут находиться в виде липосом, т.е. в виде одного или более сферических двойных слоев, охватывающих часть водного раствора, в котором указанные липосомы были образованы. Указанные агрегаты могут также находиться в виде двойного слоя в форме пластин. Кроме того, амфифильные молекулы могут также образовывать мицеллы в воде. Однако мицеллы не содержат двойных слоев.

Согласно одному варианту реализации изобретения, агрегат, описанный в настоящей заявке, представляет собой пластину, содержащую один или более двойных слоев, например, от 1 до 5.

В отличие от липосом, обе стороны двойного слоя в пластине с одним двойным слоем обращены к окружающей водной среде. Таким образом, все остатки сиаловой кислоты соединения в пластине доступны для связывания вируса.

Кроме того, по всей видимости, применение агрегатов в форме пластин, содержащих один или несколько двойных слоев, приводит к более эффективному подавлению связывания HAdV-37 с клетками роговицы человека.

Размер указанных пластин может варьироваться в зависимости способа получения.

Согласно одному варианту реализации изобретения, средняя толщина пластин может составлять до нескольких микрометров, например, от 10 до 100 мкм.

Размер агрегатов, которые могут присутствовать в виде пластин, может быть уменьшен путем обработки ультразвуком. Указанная обработка ультразвуком может иметь место до приготовления агрегата в виде лекарственного средства. Согласно одному варианту реализации изобретения, средняя толщина указанных пластин с уменьшенным размером может составлять 1 мкм или менее.

Уменьшенный размер агрегата является предпочтительным с точки зрения устойчивости коллоида, так как агрегаты меньшего размера имеют меньшую тенденцию к агломерации и седиментации по сравнению с большими. Уменьшение размера может осуществляться, в частности, путем обработки агрегатов ультразвуком, экструзии или гомогенизации при высоком давлении, например, с использованием гомогенизатора высокого давления Emulsifix C50 (F160). Предпочтительно указанные процедуры осуществляются при температуре выше температуры перехода амфифильных молекул, образующих двойные слои.

Температура перехода амфифильных молекул, образующих агрегат, может не только влиять на текучесть двойного слоя, но также на фактическую форму агрегата. Амфифильные молекулы, имеющие температуру перехода выше температуры окружающей среды, будут более склонны к образованию пластин, тогда как амфифильные молекулы, имеющие температуру перехода ниже температуры окружающей среды, будут более склонны к образованию липосом.

Соответственно, амфифильные молекулы для включения в агрегат, описанный в настоящей заявке, согласно одному варианту реализации изобретения могут быть выбраны из амфифильных молекул, имеющих темпера