Производные циклических аминов в качестве антагонистов рецептора ер4

Производные циклических аминов в качестве антагонистов рецептора ер4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям-производным циклических аминов, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и их применению в качестве лекарственных средств, в том числе для лечения или облегчения заболеваний, опосредованных простагландином Е, таких как острая или хроническая боль, остеоартрит, ассоциированные с воспалением нарушения, такие как артрит, ревматоидный артрит, злокачественные новообразования, мигрени и эндометриоз.

Соединения-производные циклических аминов по изобретению являются селективными антагонистами рецептора EP₄.

Уровень техники

Ряд обзорных статей описывает характеристики и терапевтическую актуальность простаноидных рецепторов, а также наиболее широко используемых селективных агонистов и антагонистов; «Eicosanoids: From Biotechnology to therapeutic Applications», Folco, Samuelson, Maclouf and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154; «Molecular aspects of the structures and functions of the prostaglandin E receptors», Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87; «Function of prostanoid receptors: studies on knockout mice», Prostaglandins & other Lipid Mediators, 2002, 68-69, 557-573 и «Prostanoid receptor antagonists: development strategies and therapeutic applications», British Journal of Pharmacology (2009), 158, 104-145. Простагландин E₂ (PGE₂) является представителем простаноидного семейства с множеством физиологических эффектов, включая защиту слизистой оболочки, индукцию секреции желудочного сока в желудке, формирование лихорадки, гипералгезию, воспаление и иммунитет. Эти действия простагландина PGE₂ опосредованы четырьмя сопряженными с G-белками PGE₂-рецепторами, EP₁, EP₂, EP₃ и EP₄. Простагландин PGE₂, на самом деле, имеет аффинность ко всем этим EP-рецепторам (подтипам EP₁, EP₂, EP₃, EP₄, соответственно).

Рецептор EP₄ является рецептором с 7 трансмембранными доменами, активация которого, как правило, ассоциируется с повышением уровней внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Передача сигнала PGE₂-активированным рецептором EP₄ может быть вовлечена в различные патологические состояния, такие как боль (в частности, воспалительная, нейропатическая и висцеральная), воспаление, нейропротекция, злокачественные новообразования, дерматит, костные заболевания, иммунная дисфункция стимуляции сна, почечная регуляция, желудочная или кишечная секреция слизи и секреция бикарбоната в двенадцатиперстной кишке.

Исследования в The Journal of Immunology (2008, 181, 5082-5088) показывают, что PGE₂ ингибирует синтез протеогликана и стимулирует деградацию матрикса в остеоартритных хондроцитах через рецептор EP₄. Направленное воздействие на EP₄, а не на циклооксигеназу 2, может представлять собой будущую стратегию для модификации течения остеоартрита.

Исследования European Journal of Pharmacology (2008, 580, 116-121) показывают, что фармакологическая блокада простаноидного рецептора EP₄ может представлять собой новую терапевтическую стратегию для остеоартрита и/или ревматоидного артрита и их симптоматического облегчения.

Публикации патентных заявок WO 2005021508, WO 2005105732, WO 2005105733, WO 2007121578 и WO 2009139373 раскрывают соединения, пригодные при лечении заболеваний, опосредованных простагландином.

Сущность изобретения

Одна из задач настоящего изобретения заключается в получении соединений, имеющих антагонистическую активность по отношению к рецептору EP₄, и специфических фармацевтических соединений, пригодных для лечения или облегчения заболеваний, опосредованных простагландином Е.

Авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения, которые являются селективными антагонистами подтипа EP₄ рецепторов PGE₂. В частности, соединения по изобретению обеспечивают анальгетическую и противовоспалительную активность.

Согласно общему аспекту, в настоящем изобретении описывается соединение циклического амина Формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или производное, в котором:

R₁ и R₂ независимо друг от друга являются водородом, линейным или разветвленным C_1-3алкилом или объединены друг с другом с образованием циклопропильного кольца;

A выбрано из

где:

n=0, 1 или 2

m=0 или 1

R₃ представляет собой Н или линейный или разветвленный C_1-3алкил

R₄ и R₅ независимо являются водородом, фтором, линейным или разветвленным C_1-3алкилом или объединены друг с другом с образованием циклопропильного кольца,

Ar представляет собой

- фенил, имеющий:

i. в положении 4 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметила, или

ii. в положении 3 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, циано, трифторметила, при условии, что

ii.a. если А является В, то и R₄, и R₅ являются фтором, линейным или разветвленным C_1-3алкилом или объединены вместе с образованием циклопропильного кольца,

ii.b. если А является С, то m равно 0

ii.c. если А является D, то m равно 1.

- 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, в котором указанные гетероатомы независимо друг от друга являются S, О или N; или

- 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 атомов N.

В определенных воплощениях 6-членное гетероароматическое кольцо замещено, предпочтительно в положении 4, галогеном, циано или трифторметилом.

Термин «галоген» в данном изобретении означает атом фтора, хлора, брома или йода. В определенных воплощениях галогеном является хлор или фтор.

Термин «C_1-3алкил» в данном изобретении относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 1 до 3 атомов. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил.

В данном изобретении соединения Формулы (I) могут существовать в виде R и S энантиомеров и в виде рацемической смеси. Данное изобретение включает в себя все возможные изомеры и рацемические смеси. Там, где должны присутствовать дополнительные центры симметрии, данное изобретение включает все возможные диастереоизомеры, а также соответствующие смеси.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению Формулы (I), используемому в качестве лекарственного средства, в частности к его применению для лечения патологий, при которых необходим антагонист рецептора EP₄, например для лечения острой и хронической боли, воспалительной боли, остеоартрита, расстройства, ассоциированного с воспалением, такого как артрит, ревматоидного артрита, злокачественных новообразований, эндометриоза и мигрени.

Подробное описание изобретения

Изобретение, таким образом, относится, в общем аспекте, к производным циклических аминов Формулы (I):

или их фармацевтически приемлемой соли, где:

R₁ и R₂ независимо являются водородом, линейным или разветвленным (C_1-3)алкилом или объединены друг с другом с образованием циклопропильного кольца,

A выбирают из группы, состоящей из:

где:

n=0, 1 или 2

m=0 или 1

R₃ представляет собой Н или линейный или разветвленный C_1-3алкил,

R₄ и R₅ независимо являются водородом, фтором, линейным или разветвленным C_1-3алкилом или объединены друг с другом с образованием циклопропильного кольца,

Ar представляет собой

- фенил, имеющий:

i. в положении 4 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметила, или

ii. в положении 3 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, циано, трифторметила, при условии, что

ii.a. если А является В, то и R₄, и R₅ являются фтором, линейным или разветвленным C_1-3алкилом или объединены вместе с образованием циклопропильного кольца,

ii.b. если А является С, то m равно 0

ii.c. если А является D, то m равно 1.

- 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, в котором указанные гетероатомы независимо друг от друга являются S, О или N; или

- 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 атомов N.

В определенных воплощениях Ar представляет собой фенил, замещенный в положении 4 галогеном, циано или трифторметилом.

В определенных воплощениях Ar является фенилом, замещенным в положении 4 трифторметилом.

В определенных воплощениях гетероатом 5-членного гетероароматического кольца является N.

В определенных воплощениях любое из 5-членного гетероароматического и 6-членного гетероциклического колец замещено галогеном, циано или трифторметилом. В этих воплощениях указанный галоген предпочтительно является фтором или хлором и согласно воплощению галоген является фтором.

Примеры подходящего 5-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, включают пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, фуранил, оксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, тиадиазолил и т.п.

Примеры 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 атомов N, включают пиридил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.

В одном воплощении 6-членное гетероароматическое кольцо является пиридилом. В этом воплощении пиридиновое кольцо является замещенным, предпочтительно в положении 4, галогеном, циано или трифторметилом.

Следует понимать, что в данном изобретении ссылки на соединения Формулы (I) подразумевают включение также соединений с Формулами (IB), (IC), (ID), (IE) как описано далее в данном документе, если это уместно.

В первом аспекте изобретения производное циклического амина Формулы (I) содержит A, которое является кольцом В.

В соответствии с этим аспектом описывается подмножество соединений Формулы (IB)

и/или их фармацевтически приемлемых производных или солей, где

n=0, 1 или 2

R₁ и R₂ независимо являются водородом, линейным или разветвленным C_1-3алкилом или объединены друг с другом с образованием циклопропильного кольца,

R₃ представляет собой Н или линейный или разветвленный (C_1-3)алкил,

R₄ и R₅ независимо являются водородом, фтором, линейным или разветвленным (C_1-3)алкилом или объединены друг с другом с образованием циклопропильного кольца,

Ar представляет собой

- фенил, имеющий:

i. в положении 4 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметила, или

ii. в положении 3 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметила, при условии, что как R₄, так и R₅ являются фтором, линейным или разветвленным C_1-3алкилом или объединены вместе с образованием циклопропильного кольца,

- 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, в котором указанные гетероатомы независимо друг от друга являются S, О или N; или

- 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 атомов N.

В определенных воплощениях n является 1 или 2, предпочтительно 2.

В соответствии с определенными воплощениями R₄ и R₅ объединены вместе с образованием циклопропильного кольца.

В определенных воплощениях R₃ является Н или метилом, предпочтительно Н.

В определенных воплощениях R₄ и R₅ независимо являются водородом, фтором, линейным или разветвленным C_1-3алкилом, обычно метилом, или объединены друг с другом с образованием циклопропильного кольца.

В определенных воплощениях R₄ и R₅ оба являются метилом.

В определенных воплощениях, где Ar является фенилом, галоген является фтором или хлором, и согласно одному из конкретных воплощений галоген является фтором.

В определенных воплощениях R₄ и R₅ являются Н, и Ar является фенилом, имеющим в положении 4 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано и трифторметила.

В определенных воплощениях R₄ и R₅ вместе являются галогеном, предпочтительно фтором, линейным или неразветвленным C_1-3алкилом, или соединены с образованием циклопропила, а Ar является фенилом, имеющим в положении 3 или 4 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметила.

В определенных воплощениях Ar является фенилом, имеющим в положении 3 один заместитель, выбранный из трифторметила или фтора.

В определенных воплощениях любое из 5-членного гетероароматического и 6-членного гетероциклического колец замещено галогеном, циано или трифторметилом. В этих воплощениях указанный галоген предпочтительно является фтором или хлором.

В определенных воплощениях 6-членное гетероциклическое кольцо является пиридилом.

В определенных воплощениях n равно 1; R₄ и R₅ независимо выбирают из Н, фтора или метила, или R₄ и R₅ являются фтором или метилом.

В других воплощения n равно 2, R₄ и R₅ являются фтором.

Согласно одному из воплощений n равно 2, R₄ и R₅ объединены вместе с образованием циклопропильного кольца.

В определенных воплощениях n равно 2, Ar представляет собой фенил, замещенный в положении 4 одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, трифторметила, предпочтительно трифторметилом, a R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ являются такими, как определено выше.

Во втором аспекте настоящего изобретения производное циклического амина Формулы (I) содержит А, которое является кольцом С.

В соответствии с этим аспектом описывается подмножество соединений Формулы (IC):

и/или его фармацевтически приемлемых солей или производных,

где m, R₁ R₂, R₃ и Ar, в целом, такие же, как описано выше, если не указано иное.

В определенных воплощениях m равно 1.

В определенных воплощениях R₁ и R₂ независимо являются водородом, линейным или разветвленным C_1-3алкилом, как правило метилом, или соединены друг с другом с образованием циклопропильного кольца.

В определенных воплощениях R₃ представляет собой Н или линейный или разветвленный C_1-3алкил, как правило, метил.

В определенных воплощениях R₃ представляет собой Н.

В определенных воплощениях Ar представляет собой

- фенил, имеющий:

в положении 4 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметила, где галоген, как правило, является фтором, или

в положении 3 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметила, при условии, что m равно 0;

В определенных воплощениях любое из 5-членного гетероароматического и 6-членного гетероциклического колец замещено, предпочтительно в положении 4, галогеном, циано или трифторметилом.

В одном воплощении 6-членное гетероциклическое кольцо является пиридилом.

В определенных воплощениях m равно 0, а Ar представляет собой фенил, замещенный в положении 4 фтором, хлором, циано или трифторметилом, предпочтительно трифторметилом, a R₁, R₂, R₃ такие же, как определено выше.

В третьем аспекте изобретения производное циклического амина Формулы (I) содержит А, которое является кольцом D.

В соответствии с этим аспектом описывается подмножество соединений Формулы (ID):

и/или их фармацевтически приемлемых производных или солей,

где m, R₁ R₂, R₃ и Ar, в целом, такие же, как описано выше, если не указано иное.

В определенных воплощениях этого аспекта m равно 1.

В определенных воплощениях R₁ и R₂ независимо являются водородом, линейным или разветвленным C_1-3алкилом, или соединены друг с другом с образованием циклопропильного кольца.

В определенных воплощениях R₃ представляет собой Н или линейный или разветвленный C_3-1алкил, как правило, метил.

В определенных воплощениях R₃ представляет собой Н.

В определенных воплощениях Ar представляет собой

фенил, имеющий:

- в положении 4 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, трифтометила,

- в положении 3 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметила, при условии, что m равно 1.

В определенных воплощениях Ar представляет собой фенил, как определено выше, имеющий в одном или в обоих из положений 2 и 6 фрагмент, выбранный из Н, галогена, циано, трифтометила или линейного или разветвленного C_1-3алкила.

В определенных воплощениях любое из 5-членного гетероароматического и 6-членного гетероциклического колец замещено, предпочтительно в положении 4, галогеном, циано или трифторметилом.

В одном предпочтительном воплощении 6-членное гетероароматическое кольцо является пиридилом.

В определенных воплощениях m равно 1, а Ar является фенилом, замещенным в положении 4 одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогенов, циано, трифторметила, предпочтительно трифторметилом, a R₁, R₂, R₃ такие же, как определено выше.

В четвертом аспекте изобретения производное циклического амина Формулы (I) содержит А, которое является кольцом Е.

В соответствии с этим аспектом описывается подмножество соединений Формулы (IE):

и/или их фармацевтически приемлемыми производными или солями,

где R₁, R₂, R₃ и Ar, в общем целом, такие же, как описано выше, если не указано иное.

В определенных воплощениях R₁ и R₂ независимо являются водородом, линейным или разветвленным C_1-3алкилом, или соединены друг с другом с образованием циклопропильного кольца.

В определенных воплощениях R₃ представляет собой Н или линейный или разветвленный C_1-3алкил, предпочтительно R₃ представляет собой Н.

В определенных воплощениях Ar является фенилом, замещенным в положении 4 одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано или трифторметила.

В определенных воплощениях Ar представляет собой

- фенил, имеющий в положении 4 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, трифторметила.

В определенных воплощениях Ar представляет собой фенил, имеющий в положении 4 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано и трифторметила.

В определенных воплощениях Ar представляет собой фенил, как определено выше, имеющий в одном или в обоих из положений 2 и 6 фрагмент, выбранный из Н, галогена, циано, трифтометила или линейного или разветвленного C_1-3алкила.

В определенных воплощениях любое из 5-членного гетероароматического и 6-членного гетероциклического колец замещено, предпочтительно в положении 4, галогеном, циано или трифторметилом.

В одном предпочтительном воплощении 6-членное гетероароматическое кольцо является пиридилом.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» в данном изобретении относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты, четвертичные аммониевые соли и внутренние соли.

Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, лития калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N′-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этил-морфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метил-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.

Если соединение по настоящему изобретению является основным, соли могут быть приготовлены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.

Следует понимать, что в данном изобретении ссылки на соединения Формулы (I) также подразумевают включение фармацевтически приемлемых солей или производных.

Более того, соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли или соли с основанием, в зависимости от типа заместителей, и эти соли также включены в настоящее изобретение, при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми.

Соединения (I) по изобретению могут быть в кристаллической форме. В определенных воплощениях кристаллические формы соединений (I) являются полиморфами.

Термины «соединения по изобретению» и «соединения по настоящему изобретению» относятся к каждому из соединений формул (I), (IB), (IC), (ID), (IE) и подразумевается, что они включают их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и кристаллические формы, а также любые другие подходящие формы, как проиллюстрировано ниже.

В определенных воплощениях соединение Формулы (I) может иногда существовать в форме различных таутомеров или геометрических изомеров, в зависимости от типов используемых заместителей. В настоящем описании соединение может быть описано с отсылкой лишь к одному из таких изомеров, однако настоящее изобретение включает все такие изомеры, выделенные формы этих изомеров или их смеси.

Более того, соединения Формулы (I) могут в некоторых случаях иметь ассиметричные атомы углерода или осевые ассиметрии, и соответственно, могут существовать в форме оптических изомеров, таких как (R)-форма, (S)-форма и т.п. Настоящее изобретение включает как смеси, так и выделенные формы этих оптических изомеров.

В объем настоящего изобретения, следовательно, включены все стереоизомерные формы, включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацематы, и общая ссылка на соединения формул (I), (IB), (IC), (ID), (IE) включает все стереоизомерные формы, если не указано иное.

Кроме того, фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (I) также включены в настоящее изобретение. Фармацевтически приемлемое пролекарство относится к соединению, имеющему группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, ОН, СО₂Н или т.п., путем сольволиза или в физиологических условиях. Примеры групп для образования пролекарств включают те, которые описаны в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) или «Pharmaceutical Research and Development» (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198.

Кроме того, настоящее изобретение в определенных воплощениях также включает различные гидраты или сольваты, и полиморфы соединений формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, помеченные различными радиоактивными изотопами или нерадиоактивными изотопами.

Соединения по настоящему изобретению также включают примеры 1-40, как описано в данном документе ниже, или их фармацевтически приемлемые соли.

В определенных воплощениях в настоящем изобретении описывается соединение, выбранное из группы, состоящей из:

4-((1S)-1-(1-(4-(трифторметил)бензил)пипередин-2-карбоксамидо)этил)бензоата лития

4-((S)-1-((R)-1-(4-фторбензил)пиперидин-2-карбоксамидо)этил)бензоата лития

4-((S)-1-((R)-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)этил)бензоата лития

(R)-4-(1-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензоата лития

(R)-4-(1-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензоата лития

(R)-4-(1-(1-(4-цианобензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензоата лития

4-(1-(6-(4-(трифторметил)бензил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-карбоксамидо)-циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(6-(3-(трифторметил)бензил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-(6-(4-(трифторметил)бензил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)бензил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-(1-(4,4-диметил-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-(4,4-диметил-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-((2R)-4-фтор-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-(1-((2R)-4-фтор-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-((S)-1-((R)-4,4-дифтор-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

(R)-4-(1-(4,4-дифтор-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(4,4-дифтор-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(4,4-дифтор-1-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(4,4-дифтор-1-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(3-(4-(трифторметил)бензил)-3-азабицикло[4.1.0]гептан-4-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(3-(4-(трифторметил)бензил)-3-азабицикло[4.1.0]гептан-4-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(3-(4-(трифторметил)бензил)-3-азабицикло[4.1.0]гептан-4-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(3-(3-(трифторметил)бензил)-3-азабицикло[4.1.0]гептан-4-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-((3R)-2-(4-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-((S)-1-((R)-1-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-2-карбоксамидо)этил)-бензоата лития

4-((S)-1-((R)-1-(4-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамидо)этил)лития

4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-((3R)-2-(4-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

(R)-4-(1-(4,4-диметил-1-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-(1-(4-(трифторметил)бензил)азетидин-2-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-(1-(4-(трифторметил)бензил)азетидин-2-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-(3-(4-(трифторметил)бензил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-(1-(3-(4-(трифторметил)бензил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-(2-(4-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-(1-(2-(4-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

(R)-4-(1-(2-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-((S)-1-((R)-2-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

(R)-4-(1-(2-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-((S)-1-((2R,4S)-4-фтор-1-(3-(трифторметил)бензил)пирролидин-2-карбоксамидо)этил)-бензоата лития

4-((S)-1-((R)-4,4-дифтор-1-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-2-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

Предпочтительные соединения по изобретению выбирают из группы, состоящей из:

(R)-4-(1-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензоата лития

4-(1-(6-(4-(трифторметил)бензил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-(6-(4-(трифторметил)бензил)-6-азаспиро[2.5]октан-5-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-(4,4-диметил-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-((S)-1-((R)-4,4-дифтор-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

(R)-4-(1-(4,4-дифтор-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(4,4-дифтор-1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(4,4-дифтор-1-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(4,4-дифтор-1-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-2-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-(3-(4-(трифторметил)бензил)-3-азабицикло[4.1.0]гептан-4-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-((3R)-2-(4-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты

4-((S)-1-((R)-1-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-2-карбоксамидо)этил)бензоата лития

4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(трифторметил)бензил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты

Дополнительный аспект этого изобретения касается способа получения соединения Формулы (I), включающего следующие стадии, представленные на общей схеме ниже:

ОБЩАЯ СХЕМА

a) реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии конденсирующего реагента и основания, с получением, таким образом, соединения Формулы (IV);

b) реакция соединения (IV) с соединением (V) в присутствии подходящего основания с получением, таким образом, соединения Формулы (VI);

c) гидролиз сложноэфирного соединения (VI) с использованием сильных оснований, таких как гидроксид лития, в подходящей системе растворителей, такой как 1,4-диоксан/H₂O, с получением, таким образом, соединения Формулы (I);

d) реакция соединения (II) с соединением (V) в присутствии подходящего основания, с получением, таким образом, соединения Формулы (VII);

e) реакция соединения формулы (VII) с соединением формулы (III) в присутствии конденсирующего реагента и в присутствии основания с получением, таким образом, соединения Формулы (VI).

В вышеуказанной общей схеме:

A, R₁, R₂, R₃, Ar такие же, как определено в формуле (I),

R выбирают из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной C_1-3алкильной и бензильной групп,

W выбирают из группы, состоящей из водорода, бензильной группы и трет-бутилкарбаматной группы,

Следует иметь в виду, что соединения формул (II), (IV) и (VII) могут быть преобразованы в другие соединения формул (II), (IV) и (VII) с помощью синтетических способов, известных специалистам в данной области техники.

Примерами таких реакций конверсии являются:

i) Соединение Формулы (II), в котором R является C_1-3алкилом, может быть получено реакцией соответствующих соединений, в которых R является водородом, со спиртами, например этанолом, в присутствии подходящего реакционно-способного реактива, такого как тионилхлорид.

ii) Соединения Формулы (II), если R является водородом, может быть получено гидролизом соответствующих соединений формулы (II), в которых R является C_1-3алкилом. Гидролиз проводят в присутствии основания, например гидрохлорида лития, как правило в присутствии подходящей эфирной системы, такой как водный 1,4-диоксан.

iii) Соединения формулы (IV), где W является водородом, могут быть приготовлены из соответствующих соединений формулы (IV), в которых W является бензильной группой, путем гидрогенолиза или реакцией соединения формулы (IV), в которой W является трет-бутилкарбаматной группой, с трифторуксусной кислотой.

iv) Соединения формулы (VII), где R является водородом, может быть получено гидролизом соответствующих соединений формулы (VII), в которых R является C_1-3алкилом. Гидролиз проводится в присутствии основания, например гидроксида лития в водном 1,4-диоксане.

СПОСОБ СИНТЕЗА

Как показано выше, согласно дополнительному аспекту данного изобретения описывается способ получения соединения формулы (I).

Более подробно, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими схемами.

Если не указано иное, R₁, R₂, R₃, W и Ar в схемах реакции и в нижеследующем обсуждении такие же, как определено в формуле (I).

Термин «защитная группа», используемый далее в настоящем изобретении, означает аминозащитную группу, которую выбирают из типичных аминозащитных групп, описанных в «Protective Groups» в «Organic Synthesis» под редакцией Т.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999);

Соединения формулы (I) могут быть получены реакцией гидролиза сложноэфирных соединений формулы (VI) согласно реакционной схеме 1.

СХЕМА 1

Гидролиз может быть проведен в присутствии основания, например гидроксида лития, в подходящем растворителе, таком как водный 1,4-диоксан.

В определенных воплощениях эта реакция может быть осуществлена при комнатной температуре.

Соединения формулы (VI) могут быть получены согласно реакционной схеме 2.

СХЕМА 2

Соединения формулы (IV), в которой W является водородом, могут реагировать с соединениями формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, и в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил. В определенных воплощениях реакция осуществляется при комнатной температуре или, в других случаях, при нагревании, например при 60°C.

Соединения формулы (IV), в которой W является водородом, могут быть получены из соответствующих соединений формулы (IV), в котором W предпочтительно является бензильной группой, или трет-бутилкарбаматной группой.

В определенных воплощениях, в которых W является трет-бутилкарбаматом, стадия снятия защиты может быть осуществлена в присутствии трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как дихрометан.

В других воплощениях, в которых W является бензильной группой, стадия снятия защиты может быть осуществлена гидрогенолизом, как правило в подходящем растворителе, таком как этанол.

Соединения формулы (IVa) могут быть получены согласно реакционной схеме 3.

СХЕМА 3

В определенных воплощениях соединения формулы (II), в которых R является водородом, W является бензильной группой или трет-бутилкарбаматом, реагируют с соединениями формул (III) в присутствии подходящего конденсирующего реагента, например выбранного из (2-(6-хлоро-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния гексафторфосфата) (HCTU), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU), (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида) и 1-гидроксибензотриазола и их смесей. Как правило, реакция проводится в апротонном растворителе, например в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, N,N-диметилформамид, или ацетонитрил, или их смеси, как правило, при комнатной температуре, в присутствии подходящего основания, такого как N,N-диизопропиламин.

Соединения формулы (III) известны, например, из международных патентных публикаций WO 2005105733 и WO 2008104055.

В альтернативном случае соединение формулы (VI) может быть приготовлено согласно реакционной схеме 4.

СХЕМА 4

В определенных воплощениях соединения формулы (VII), в которых R является Н, реагируют с соединениями формулы (III) в присутствии подходящего конденсирующего реагента, например выбранного из (2-(6-хлор-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламминия гексафторфосфата) (HCTU), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония (HATU), (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)ка