Полимеры, способные к восстановлению и обратимому термическому гелеобразованию

Полимеры, способные к восстановлению и обратимому термическому гелеобразованию

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

(а) Область техники

[001] Настоящее изобретение относится к биоразлагаемым и биоабсорбируемым блок-сополимерам в виде твердого порошка или воскообразного порошка, которые можно легко превратить в водный раствор полимера и которые обладают способностью к обратимому термическому гелеобразованию при воздействии повышенных температур, например при воздействии температуры тела непосредственно перед введением или после него. Предложенные полимеры преимущественно используют, например, при парентеральном введении лекарственных средств.

(b) Описание уровня техники

[002] Биоразлагаемые блок-сополимеры, способные к обратимому термическому гелеобразованию, описаны в патентах США № 6201072, 6117949 и 6004573 на имя Rathi с соавторами и в патенте 5702717 на имя Cha с соавторами. Указанные полимерные композиции при низких температурах существуют в виде жидкого раствора, затем обратимо образуют гели при физиологически релевантных температурах и обеспечивают хорошие характеристики высвобождения лекарственных средств. Такие композиции включают биоразлагаемые блок-сополимеры типа ABA или ВАВ со средней молекулярной массой примерно от 2000 до 4990 и содержат примерно от 51 до 83% по массе гидрофобного полимерного блока А, содержащего биоразлагаемый сложный полиэфир, и примерно от 17 до 49% по массе гидрофильного полимерного блока В, образованного полиэтиленгликолем. В патентах США № 7018645 и 7135190 на имя Piao с соавторами описаны смеси триблок-сополимеров, проявляющих аналогичные свойства обратимого термического гелеобразования.

[003] Указанные полимеры для доставки лекарственного средства проявляют свойства обратимого термического гелеобразования, но, как было обнаружено, с большим трудом образуют водные композиции для доставки лекарственного средства или восстанавливаются с образованием таких композиций. Трудность восстановления указанных композиций требует проведения на предприятии-изготовителе стадии восстановления с целью получения водного продукта для доставки лекарственного средств. После восстановления указанные водные продукты для доставки лекарственного средств, способные к обратимому термическому гелеобразованию, обычно хранят в виде замороженного водного полимерного раствора вплоть до применения. При комнатной температуре водные растворы таких способных к обратимому термическому гелеобразованию полимеров начинают разлагаться. Соответственно, указанные водные композиции для доставки лекарственного средств приходится перевозить и хранить в охлажденном или замороженном состоянии. Ранее известные способные к обратимому термическому гелеобразованию композиции для доставки лекарственного средств, такие как композиции, описанные Rathi с соавторами, демонстрируют хорошую стабильность при хранении и перевозке в замороженной форме. При применении для доставки лекарственного средств полимеры, описанные Rathi с соавторами, можно хранить и перевозить в предварительно заполненных шприцах, готовых для инъекции, или ампулах с продуктом (обычных или двойных). Перед инъекцией шприцы и ампулы размораживают, что занимает от 24 до 48 часов.

[004] Другие триблок-сополимеры типа ABA содержали капролактон и гликолевую кислоту, включенные в гидрофобные блоки наряду с индивидуальными гидрофильными полимерами. См. опубликованную заявку на патент Китая CN 1958074 А. Однако способы синтеза, описанные в этой заявке, не подходят для получения композиции триблок-сополимера с требуемой молекулярной массой и полимерными свойствами. Например, способы синтеза, описанные в указанной заявке, основаны на применении коммерчески доступного мономера полиэтиленгликоля с номинальной молекулярной массой (т.е. 1540 дальтон). Хотя полиэтиленгликоли с удельными номинальными молекулярными массами, отличными от 1540, являются доступными, было обнаружено, что три блока, состоящих из одного полиэтиленгликолевого компонента с одной и той же средней молекулярной массой, не обладают наиболее желательным сочетанием характеристик восстановления, высвобождения лекарственного средства, набухания и растворения для ряда применяемых лекарственных средств и показателей, важных для систем контролируемого высвобождения.

[005] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что характеристики высвобождения лекарственного средства, разложения, набухания и растворения значительно зависят от состава термообратимого блок-сополимера. В частности, было обнаружено, что точное регулирование длины гидрофильного полимера, а также состава гидрофобного полимера, является решающим для достижения требуемых характеристик восстановления, высвобождения лекарственного средства, набухания и растворения. Как было обнаружено, известные блок-сополимеры, проявляющие свойства обратимого термического гелеобразования, имеют неудовлетворительные характеристики восстановления, высвобождения лекарственного средства, набухания и/или растворения.

Соответственно, в данной области техники существует потребность в водной биоразлагаемой полимерной композиции для доставки лекарственного средства, способной к обратимому термическому гелеобразованию, которую можно хранить при комнатной температуре и которую можно легко получить или восстановить непосредственно перед применением в течение минимального количества времени, обладающей желаемыми характеристиками высвобождения лекарственного средства, набухания и растворения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[006] Были разработаны новые способные к восстановлению блок-сополимеры в форме твердого порошка или порошкообразного парафина, обладающие способностью к термически обратимому гелеобразованию после восстановления. Форма полимеров в виде неводного твердого порошка или воскообразного порошка обеспечивает повышенную стабильность по сравнению с композициями в известном уровне техники и не требует замораживания и/или охлаждения. Такая стабильность позволяет осуществлять хранение при комнатной температуре, что преимущественно исключает необходимость в охлаждении с момента производства до применения продукта. Способные к восстановлению полимеры согласно настоящему изобретению обеспечивают улучшенную технологическую обработку и совместимость с нестабильными и требующими осторожного обращения лекарственными средствами.

[007] Способные к восстановлению полимеры могут быть получены в водной форме непосредственно перед применением и не требуют добавок или нагревания свыше 60°C для их получения в водной форме. Например, способные к восстановлению полимеры можно перевести в водную форму, подходящую для парентерального или внутриопухолевого введения, непосредственно перед применением врачом. Полимеры можно восстановливать непосредственно перед применением путем взбалтывания, например путем перемешивания и/или встряхивания полимера вместе с водой или буфером при слабом нагревании (т.е. ниже 60°C). При необходимости, лекарственное средство можно включить в композицию для доставки лекарственного средств перед восстановлением, во время или после него. Кроме того, лекарственное средство можно включать как часть сухой порошковой композиции.

[008] Уникальные способы синтеза, описанные в настоящей заявке, позволяют точно регулировать физико-химические свойства полимера, такие как температура гелеобразования. Например, температуру гелеобразования восстановленного полимера

можно точно регулировать в диапазоне от 26 до 35°C. Указанный полимер можно получить таким образом, чтобы он имел требуемые характеристики набухания и высвобождения лекарственного средства. Например, при необходимости, набухание полимера может составлять менее чем 5% после 30 дней воздействия водой, при этом полимер может высвобождать примерно от 10 до 15% паклитаксела в течение пяти дней и от 15% до 20% паклитаксела в течение 20 дней. В то время как предшествующие способы синтеза опирались на применение одного коммерчески доступного гидрофильного полимера в качестве строительного блока для блок-сополимеров, некоторые варианты реализации согласно настоящему изобретению позволяют получить высококачественные полимеры на основе применения новых способов синтеза. Как более подробно описано ниже, такие новые способы включают применение двух или более гидрофильных полимеров для получения блок-сополимеров. Авторы изобретения обнаружили, что можно добиться превосходных характеристик восстановления, высвобождения, разложения, набухания и/или растворения при применении в реакции двух гидрофильных полимерных предшественников с различными средними молекулярными массами. Например, в реакции с биоразлагаемыми полиэфир-образующими мономерами можно одновременно использовать первую полимерную композицию полиэтиленгликоля с номинальной молекулярной массой, составляющей 1000 дальтон, и вторую полимерную композицию полиэтиленгликоля с номинальной молекулярной массой, составляющей 1450 дальтон, при различных соотношениях. Рассмотрены и другие комбинации гидрофильных полимерных предшественников. Как показано на прилагаемых чертежах, указанные-уникальные способы синтеза позволяют получить биоразлагаемые полимерные композиции для доставки лекарственного средств, проявляющие способность к обратимому термическому гелеобразованию, которые можно хранить при комнатной температуре и которые можно легко получить или восстановить непосредственно перед применением в течение минимального количества времени, имеющие требуемые характеристики высвобождения лекарственного средства, набухания и растворения.

[009] Способные к восстановлению полимеры согласно настоящему изобретению можно вводить при комнатной температуре, что обеспечивает их универсальное применение в больницах, клиниках или в домашних условиях. Способные к восстановлению полимеры можно подвергать гамма-стерилизации без неблагоприятных эффектов, возникающих в результате разложения или свободнорадикальных реакций. Продукт также можно удобно поставлять в виде комплекта из двух или трех флаконов, заполненных продуктом, в зависимости от применения. Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении низкомолекулярных блок-сополимерных систем для доставки

лекарственного средства, которые распределены в стабильной твердой форме, но все еще образуют биоразлагаемые, биоабсорбируемые полимерные растворы при комнатной температуре. Полимерные растворы проявляют свойства обратимого термического гелеобразования, а именно, существуют в виде жидкого раствора при низких температурах, обратимо образуют гели при физиологически релевантных температурах и обеспечивают хорошие характеристики высвобождения лекарственного средства. Полимеры согласно настоящему изобретению могут иметь температуру гелеобразования, которая ниже или соответствует температуре тела, так что после инъекции образуется гель, или полимер можно адаптировать таким образом, чтобы он образовывал гель перед введением.

[0010] Еще одна задача настоящего изобретения заключается в обеспечении системы доставки лекарственного средств для парентерального или внутриопухолевого введения гидрофильных и гидрофобных лекарственных средств, пептидных и белковых лекарственных средств, гормонов, генов/нуклеиновых кислот, олигонуклеотидов и противораковых агентов. Классы противораковых агентов включают, например, алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики, гормональные средства, противоваскуляризационные средства или нитрозомочевины.

[0011] Эти и другие задачи выполнимы с помощью блок-сополимерной композиции типа АВ, ABA или ВАВ, при этом блок-сополимер включает по меньшей мере первый блок-сополимерный компонент типа АВ, ABA или ВАВ, содержащий первый гидрофобный А-блок и первый гидрофильный В-блок, причем первый гидрофобный А-блок представляет собой биоразлагаемый сложный полиэфир, содержащий по меньшей мере 60% капролактона и по меньшей мере один второй полиэфир-образующий мономер, и первый гидрофильный В-блок имеет первую среднюю молекулярную массу и содержит полиэтиленгликоль; по меньшей мере второй блок-сополимерный компонент типа АВ, ABA или ВАВ, содержащий второй гидрофобный А-блок и второй гидрофильный В-блок, при этом второй гидрофобный А-блок представляет собой биоразлагаемый сложный полиэфир и второй гидрофильный В-блок имеет вторую среднюю молекулярную массу и содержит полиэтиленгликоль, причем вторая средняя молекулярная масса отличается от первой средней молекулярной массы; при этом общая средняя молекулярная масса блок-сополимерной композиции составляет от 1500 до 10000 дальтон, общее содержание А-блока в композиции составляет примерно от 60 до 85% по массе и общее содержание В-блока в композиции составляет примерно от 15% до 40% по массе, причем общая средняя молекулярная масса В-блока в композиции составляет от 300 до 2000 дальтон, при этом блок-сополимерная композиция при комнатной температуре является порошкообразной или воскообразной, способна к обратимому термическому гелеобразованию при получении в виде водного полимерного раствора и способна превращаться в водный полимерный раствор в течение менее чем тридцати минут при взбалтывании без применения добавок или нагревания свыше 60°C.

[0012] Настоящее изобретение также включает новые формы введения в теплокровное животное по меньшей мере одного лекарственного средства в форме с контролируемым высвобождением. Указанные новые способы включают (1) обеспечение блок-сополимерной композиции типа АВ, ABA или ВАВ, являющейся при комнатной температуре порошкообразной или воскообразной, способной к обратимому термическому гелеобразованию при получении в виде водного полимерного раствора и способной превращаться в водный полимерный раствор в течение менее чем тридцати минут при взбалтывании без применения добавок или нагревания свыше 60°C; (2) получение водного раствора указанной порошкообразной или воскообразной композиции путем смешивания сополимера с водой без воздействия нагревания, превышающего 60°C; и (3) введение указанной композиции указанному теплокровному животному в виде гелевого депо.

[0013] Кроме того, изобретение включает способы получения порошкообразных или воскообразных блок-сополимерных композиций. Такие способы включают (1) обеспечение блок-сополимерной композиции типа ABA, содержащей: i) примерно от 60 до 85% по массе биоразлагаемого, гидрофобного А-блока, представляющего собой биоразлагаемый сложный полиэфир, при этом указанный А-блок включает по меньшей мере 60% капролактона и по меньшей мере один второй полиэфир-образующий мономер; и ii) примерно от 15 до 40% по массе биоразлагаемого, гидрофильного В-блока, содержащего полиэтиленгликоль, при этом молекулярная масса В-блока составляет от 300 до 2000 дальтон, (2) лиофильную сушку указанного блок-сополимера с получением порошкообразной или воскообразной блок-сополимерной композиции, при этом порошкообразная или воскообразная блок-сополимерная композиция является твердой при комнатной температуре, способна к обратимому термическому гелеобразованию при получении в виде водного полимерного раствора и способна превращаться в водный полимерный раствор в течение менее чем тридцати минут при взбалтывании без применения добавок или нагревания свыше 60°C.

[0014] Эти и другие задачи можно осуществить с помощью блок-сополимера типа ABA, содержащего: i) примерно от 60 до 85% по массе биоразлагаемого, гидрофобного А-блока, представляющего собой биоразлагаемый сложный полиэфир, при этом указанный А-блок включает по меньшей мере 85% капролактона и по меньшей мере один второй полиэфир-образующий мономер; и ii) примерно от 15 до 40% по массе биоразлагаемого, гидрофильного В-блока, содержащего полиэтиленгликоль, причем молекулярная масса В-блока составляет от 1000 до 1450 дальтон; при этом блок-сополимерная композиция при комнатной температуре является порошкообразной или воскообразной, способна к обратимому термическому гелеобразованию при получении в виде водного полимерного раствора и способна превращаться в водный полимерный раствор в течение менее чем тридцати минут при взбалтывании без применения добавок или нагревания свыше 60°C. Более предпочтительно, содержание А-блока в АВА-блок-сополимере составляет от 65 до 80% и содержание В-блока в указанном сополимере составляет от 20 до 35% и, наиболее предпочтительно, содержание А-блока составляет от 67 до 75% и содержание В-блока составляет от 25 до 33%. Второй мономер сложного полиэфира предпочтительно содержит остаток по меньшей мере одного из соединений: D,L-лактида, D-лактида, L-лактида, D,L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, гликолида, гликолевой кислоты, ε-гидроксигексановой кислоты, γ-бутиролактона, γ-гидроксимасляной кислоты, δ-валеролактона, δ-гидроксивалериановой кислоты, гидроксимасляных кислот, яблочной кислоты или их сополимеров и, более предпочтительно, второй мономер сложного полиэфира содержит остатки лактида или гликолида или их сополимеров и, наиболее предпочтительно, второй мономер сложного полиэфира содержит остатки гликолида. Предпочтительно, А-блок содержит по меньшей мере 85% капролактона, более предпочтительно, биоразлагаемый сложный полиэфир А-блока содержит по меньшей мере 90 мольных % капролактона и, наиболее предпочтительно, биоразлагаемый сложный полиэфир А-блока содержит приблизительно от 90 до 95% капролактона. Предпочтительно, средняя молекулярная масса В-блока в АВА-блок-сополимере составляет от 800 до 1800 дальтон, более предпочтительно, средняя молекулярная масса В-блока составляет от 1000 до 1600 дальтон и, более предпочтительно, средняя молекулярная масса В-блока составляет от 1200 до 1500 дальтон. Предпочтительно, общая средняя молекулярная масса блок-сополимерной композиции составляет от 4000 до 8000 дальтон и, более предпочтительно, общая средняя молекулярная масса составляет от 5500 до 7500 дальтон. АВА-блок-сополимер предпочтительно представляет собой порошкообразную или воскообразную композицию, которая образует водный полимерный раствор в течение менее чем 30 минут без воздействия дополнительных агентов или температур, превышающих 60°C, способна к набуханию, составляющему менее чем 5% после 30 дней воздействия водой, и способна высвобождать примерно от 10 до 15% паклитаксела в течение пяти дней и от 15% до 20% паклитаксела в течение 20 дней.

[0015] Эти и другие задачи также можно осуществить с помощью блок-сополимера типа АВ, содержащего: i) примерно от 60 до 85% по массе биоразлагаемого, гидрофобного А-блока, представляющего собой биоразлагаемый сложный полиэфир, при этом указанный А-блок включает по меньшей мере 85% капролактона и по меньшей мере один второй полиэфир-образующий мономер; и ii) примерно от 15 до 40% по массе биоразлагаемого, гидрофильного В-блока, содержащего полиэтиленгликоль, причем молекулярная масса В-блока составляет от 300 до 2000 дальтон; при этом блок-сополимерная композиция при комнатной температуре является порошкообразной или воскообразной, способна к обратимому термическому гелеобразованию при получении в виде водного полимерного раствора и способна превращаться в водный полимерный раствор в течение менее чем тридцати минут при взбалтывании без применения добавок или нагревания свыше 60°C. Более предпочтительно, содержание А-блока в АВ-блок-сополимере составляет от 65 до 80% и содержание В-блока в указанном сополимере составляет от 20 до 35% и, наиболее предпочтительно, содержание А-блока составляет от 67 до 75% и содержание В-блока составляет от 25 до 33%. Второй мономер сложного полиэфира предпочтительно содержит остаток по меньшей мере одного из соединений: D,L-лактида, D-лактида, L-лактида, D,L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, гликолида, гликолевой кислоты, ε-гидроксигексановой кислоты, γ-бутиролактона, γ-гидроксимасляной кислоты, δ-валеролактона, δ-гидроксивалериановой кислоты, гидроксимасляных кислот, яблочной кислоты или их сополимеров и, более предпочтительно, второй мономер сложного полиэфира содержит остатки лактида или гликолида или их сополимеров и, более предпочтительно, второй мономер сложного полиэфира содержит остатки гликолида. Предпочтительно, А-блок содержит по меньшей мере 85% капролактона, более предпочтительно, биоразлагаемый сложный полиэфир А-блока содержит по меньшей мере 90 мольных % капролактона и, более предпочтительно, биоразлагаемый сложный полиэфир А-блока содержит приблизительно от 90 до 95% капролактона. Средняя молекулярная масса В-блока в АВ-блок-сополимере предпочтительно составляет от 300 до 800 дальтон, более предпочтительно, средняя молекулярная масса В-блока составляет от 500 до 750 дальтон. Предпочтительно, общая средняя молекулярная масса блок-сополимерной композиции составляет от 1500 до 4500 дальтон и, более предпочтительно, общая средняя молекулярная масса составляет от 2000 до 4000 дальтон. Блок-сополимер типа АВ предпочтительно является порошкообразной или воскообразной композицией, которая образует водный полимерный раствор в течение менее чем 30 минут без воздействия дополнительных агентов или температур, превышающих 60°C, способна к набуханию, составляющему менее чем 5% после 30 дней воздействия водой, и способна высвобождать примерно от 10 до 15% паклитаксела в течение пяти дней и от 15% до 20% паклитаксела в течение 20 дней.

[0016] Эти и другие задачи можно осуществить с помощью блок-сополимера типа ВАВ, содержащего: i) примерно от 60 до 85% по массе биоразлагаемого, гидрофобного А-блока, представляющего собой биоразлагаемый сложный полиэфир, при этом указанный А-блок включает по меньшей мере 85% капролактона и по меньшей мере один второй полиэфир-образующий мономер; и ii) примерно от 15 до 40% по массе биоразлагаемого, гидрофильного В-блока, содержащего полиэтиленгликоль, при этом молекулярная масса В-блока составляет от 300 до 2000 дальтон; причем блок-сополимерная композиция при комнатной температуре является порошкообразной или воскообразной, способна к обратимому термическому гелеобразованию при получении в виде водного полимерного раствора и способна превращаться в водный полимерный раствор в течение менее чем тридцати минут при взбалтывании без применения добавок или нагревания свыше 60°C. Более предпочтительно, содержание А-блока в ВАВ-блок-сополимере составляет от 65 до 80% и содержание В-блока в указанном сополимере составляет от 20 до 35% и, наиболее предпочтительно, содержание А-блока составляет от 67 до 75% и содержание В-блока составляет от 25 до 33%. Второй мономер сложного полиэфира предпочтительно содержит остаток по меньшей мере одного из соединений: D,L-лактида, D-лактида, L-лактида, D,L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, гликолида, гликолевой кислоты, ε-гидроксигексановой кислоты, γ-бутиролактона, γ-гидроксимасляной кислоты, δ-валеролактона, δ-гидроксивалериановой кислоты, гидроксимасляных кислот, яблочной кислоты или их сополимеров и, более предпочтительно, второй мономер сложного полиэфира содержит остатки лактида или гликолида или их сополимеров и, более предпочтительно, второй мономер сложного полиэфира содержит остатки гликолида. Предпочтительно, А-блок содержит по меньшей мере 85% капролактона, более предпочтительно, биоразлагаемый сложный полиэфир А-блока содержит по меньшей мере 90 мольных % капролактона и, наиболее предпочтительно, биоразлагаемый сложный полиэфир А-блока содержит приблизительно от 90 до 95% капролактона. Средняя молекулярная масса ВАВ-сополимера предпочтительно составляет от 300 до 800 дальтон для каждого В-блока в ВАВ-сополимере и, более предпочтительно, средняя молекулярная масса составляет от 500 до 750 дальтон для каждого В-блока в ВАВ-сополимере. Предпочтительно, общая средняя молекулярная масса блок-сополимерной композиции типа ВАВ составляет от 4000 до 8000 дальтон и, более предпочтительно, общая средняя молекулярная масса составляет от 5500 до 7500 дальтон. Блок-сополимер типа ВАВ предпочтительно является порошкообразной или воскообразной композицией, которая образует водный полимерный раствор в течение менее чем 30 минут без воздействия дополнительных агентов или температур, превышающих 60°C, способна к набуханию, составляющему менее чем 5% после 30 дней воздействия водой и способна высвобождать примерно от 10 до 15% паклитаксела в течение пяти дней и от 15% до 20% паклитаксела в течение 20 дней.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0017] Вышеописанные и другие задачи, особенности и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и прилагаемых чертежей:

[0018] Фиг. 1 представляет собой диаграмму фазового состояния, иллюстрирующую влияние композиции мономера на процесс гелеобразования водных растворов блок-сополимера, изученный при различных концентрациях и температурах.

[0019] Фиг. 2 представляет собой диаграмму фазового состояния, иллюстрирующую влияние гидрофобности полимера на процесс гелеобразования водных растворов блок-сополимера, изученный при различных концентрациях и температурах.

[0020] Фиг. 3 представляет собой график, иллюстрирующий набухание в процентах блок-сополимерного термического геля в течение нескольких дней для различных блок-сополимерных композиций.

[0021] Фиг. 4 представляет собой профиль высвобождения паклитаксела из блок-сополимерного состава, способного к термическому гелеобразованию, показывающий кумулятивное контролируемое высвобождение паклитаксела в течение приблизительно 20 дней для различных блок-сополимерных композиций.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0022] Дополнительные задачи и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания различных вариантов реализации настоящего изобретения. В настоящей заявке следующие термины будут иметь данные значения:

[0023] "Парентеральное" включает внутримышечное, внутрибрюшинное, интраабдоминальное, подкожное, внутриопухолевое, внутричерепное (или в полость резецированной опухоли), внутрисуставное, глазное и, при наличии возможности, внутривенное и внутриартериальное введение.

[0024] "Температура гелеобразования" означает температуру, при которой биоразлагаемый блок-сополимер подвергается обратимому термическому гелеобразованию, т.е. температуру, ниже которой блок-сополимер растворим в воде и

выше которой блок-сополимер подвергается фазовому переходу с увеличением вязкости или образованием полутвердого геля.

[0025] Термины "температура гелеобразования" и "температура обратимого термического гелеобразования" или т.п. следует применять взаимозаменяемо, подразумевая температуру гелеобразования.

[0026] "Полимерный раствор", "водный раствор" и т.п., при применении со ссылкой на биоразлагаемый блок-сополимер, содержащийся в таком растворе, означает раствор на основе воды, содержащий указанный блок-сополимер, растворенный в этом растворе при функциональной концентрации и сохраняющий свою форму при температуре ниже температуры гелеобразования блок-сополимера.

[0027] Полиэтиленгликоль (PEG) также иногда называют поли(этиленоксидом) (РЕО) или поли(оксиэтиленом), при этом для целей настоящего изобретения указанные термины можно использовать взаимозаменяемо.

[0028] "Обратимое термическое гелеобразование" представляет собой процессы, посредством которых раствор блок-сополимера самопроизвольно увеличивает вязкость и во многих случаях превращается в полутвердый гель, когда температура раствора возрастает выше температуры гелеобразования сополимера. Для целей настоящего изобретения, термин "гель" включает как полутвердое гелеобразное состояние, так и высоковязкое состояние, которое существует при температурах выше температуры гелеобразования. При охлаждении ниже температуры гелеобразования гель самопроизвольно возвращается в прежнее состояние и повторно образует раствор с более низкой вязкостью. Такое чередование между раствором и гелем можно повторять до бесконечности, поскольку переход раствор/гель не включает какого-либо изменения химического состава полимерной системы. Все взаимодействия, приводящие к образованию геля, имеют физическую природу и не затрагивают образование или разрушение ковалентных связей.

[0029] "Жидкость для доставки лекарственного средств" или "жидкость для доставки лекарственного средства со свойствами обратимого термического гелеобразования" означает полимерный раствор, содержащий лекарственное средство (лекарственное средство само по себе может находиться в растворенной или коллоидной форме), подходящий для введения теплокровному животному, который образует желеобразное депо для лекарственного средства при повышении температуры до температуры гелеобразования блок-сополимера или выше.

[0030] "Депо" означает жидкость для доставки лекарственного средства после введения в теплокровное животное, которая образовала гель после повышения

температуры до температуры гелеобразования или выше.

[0031] "Гель" означает полутвердую фазу, возникающую самопроизвольно при повышении температуры "полимерного раствора" или "жидкости для доставки лекарственного средства" до температуры гелеобразования блок-сополимера или выше. В некоторых случаях, образовавшийся гель может терять или поглощать воду из окружающей среды и становиться более плотным или набухшим, такие гели также подпадают под объем настоящего изобретения.

[0032] "Водная полимерная композиция" означает либо жидкость для доставки лекарственного средств, либо гель, состоящий из водной фазы, содержащей равномерно распределенное в ней лекарственное средство и биоразлагаемый блок-сополимер. При температурах ниже температуры гелеобразования сополимер может растворяться в водной фазе, при этом указанная композиция будет представлять собой раствор. При температурах, равных или выше температуры гелеобразования, сополимер будет затвердевать с образованием геля с водой фазой, при этом композиция будет представлять собой гель или полутвердое вещество.

[0033] "Биоразлагаемый" означает, что блок-сополимер может разрушаться или разлагаться в теле химическим способом с образованием нетоксичных компонентов. Скорость разложения может быть равной скорости высвобождения лекарственного средства или отличаться от нее.

[0034] "Лекарственное средство" означает любое органическое или неорганическое соединение или вещество, обладающее биоактивностью и адаптированное или применяемое для терапевтической цели. Белки, гормоны, противораковые агенты, олигонуклеотиды, ДНК, РНК и генные терапии включены в более широкое определение лекарственного средства.

[0035] Термины "пептид", "полипептид", "олигопептид" и "белок" следует применять взаимозаменяемо по отношению к пептидным или белковым лекарственным средствам и не следует ограничивать какой-либо определенной молекулярной массой, последовательностью или длиной пептида, областью биоактивности или терапевтического применения, если это не указано специально. Такие терапевтические применения могут включать, например, алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики, гормональные средства, противоваскуляризационные средства или нитрозомочевины.

[0036] "Поликапролактон-со-(лактид-со-гликолид)" или "PCLGA" означает сополимер, образованный в результате конденсационной сополимеризации капроновой кислоты, молочной кислоты и гликолевой кислоты, или путем полимеризации с раскрытием кольца предшественников α-гидроксикислот, таких как капролактон, лактид

или гликолид. "Поликапролактон-со-гликолид" или "PCGA" означает сополимер, полученный в результате конденсационной полимеризации капроновой кислоты и гликолевой кислоты или путем полимеризации с раскрытием кольца предшественников α-гидроксикислот, таких как капролактон или гликолид. Термины "капролактон и капроновая кислота" используют взаимозаменяемо, "лактид" и "лактат или молочная кислота" используют взаимозаменяемо и термины "гликолид" и "гликолят или гликолевая кислота" используют взаимозаменяемо.

[0037] "Поли(лактид)" или "PLA" означает полимер, полученный в результате конденсации молочной кислоты или путем полимеризации с раскрытием кольца лактида. Термины "лактид" и "лактат или молочная кислота" используют взаимозаменяемо.

[0038] "Биоразлагаемые сложные полиэфиры" относятся к любым биоразлагаемым сложным полиэфирам, которые предпочтительно синтезированы из по меньшей мере одного из соединений: D,L-лактида, D-лактида, L-лактида, D,L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, гликолида, гликолевой кислоты, ε-капролактона, ε-гидроксигексановой кислоты, γ-бутиролактона, γ-гидроксимасляной кислоты, δ-валеролактона, δ-гидроксивалериановой кислоты, гидроксимасляных кислот, яблочной кислоты или их сополимеров.

[0039] "Способный к восстановлению" или "восстановление" означает твердый полимер, который можно легко превратить в водный полимерный раствор без необходимости добавления других веществ за период времени, составляющий менее чем тридцать минут. Термины "способный к восстановлению" или "восстановление" не подразумевают, что полимерная композиция остается одинаковой как перед существованием в твердой полимерной форме, так и после него, или что полимерная композиция имеет одинаковые свойства как перед существованием в твердой полимерной форме, так и после него. Термины "способный к восстановлению" или "восстановление" включают водные полимерные растворы, образованные из твердых порошков впервые, даже если твердый порошок ранее не существовал в виде водного полимерного раствора.

[0040] Авторы изобретения обнаружили, что некоторые блок-сополимеры типа АВ, ABA и ВАВ при получении согласно способам, описанным в настоящей заявке, обладают уникальными полезными свойствами восстанавливаться и по-прежнему проявлять способность к обратимому термическому гелеобразованию. Предшествующие полимерные растворы, способные к обратимому термическому гелеобразованию, образуются только в предельных условиях, включающих применение добавок, избыточное тепло (>60 градусов Цельсия) или продолжительное взбалтывание. Такие свойства делали нецелесообразным восстановление предшествующих композиций с образованием полимерного раствора непосредственно перед применением. Поэтому предшествующие композиции перевозили в охлажденной или замороженной форме, чтобы избежать их разложения перед применением конечным пользователем. Полимеры, описанные в настоящей заявке, преодолели некоторые или все из указанных недостатков за счет обеспечения способного к восстановлению блок-сополимера типа АВ, ABA или ВАВ в виде твердого порошка или воскообразного порошка.

[0041] Блок-сополимеры, описанные в настоящей заявке, содержат гидрофобные сегменты или сегменты "А" блока и гидрофильные сегменты или сегменты "В" блока. В общем, блок-сополимер будет представлять собой блок-сополимер типа АВ, ABA или ВАВ. Однако блок-сополимер может также представлять собой многоблочный сополимер, содержащий повторяющиеся звенья ВА или АВ, образующие сополимеры А(ВА)n или В(АВ)n, где n представляет собой целое число от 2 до 5.

[0042] Как было обнаружено, твердые порошкообразные или воскообразные порошковые блок-сополимеры соответствуют критериям, которые обобщены в таблице 1, а именно, имеют композиционный состав в пределах указанных диапазонов. Для целей описания параметров молекулярной массы, все приведенные значения молекулярной массы основаны на измерениях с применением аналитических методов ЯМР или ГПХ (гель-проникающей хроматографии). Приведенные средневесовые молекулярные массы и среднечисловые молекулярные массы были определены посредством ГПХ и ЯМР, соответственно. Приведенные соотношения капролактона и лактида/гликолида были рассчитаны на основе данных ЯМР. Анализ методом ГПХ был выполнен с применением комбинации Phenogel, смешанного слоя и Phenogel, колонок 500 Angstrom, калиброванных с применением стандартов PEG путем использования рефрактометрического детектирования и тетрагидрофурана в качестве элюента. Спектры ЯМР были получены в CDCl₃ на приборе Bruker 200 MHz.

[0043] Блок-сополимеры типа АВ, ABA и ВАВ можно синтезировать путем полимеризации с раскрытием кольца или конденсационной полимеризации согласно общим реакционным