Идентификация низкомолекулярных соединений, распознаваемых антителами у индивидуумов с нейродегенеративными заболеваниями

Идентификация низкомолекулярных соединений, распознаваемых антителами у индивидуумов с нейродегенеративными заболеваниями

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительных заявок США с серийными №№ 61/183260, поданной 2 июня 2009 г., и 61/318655, поданной 29 марта 2010 г., каждая из которых, таким образом, во всей своей полноте включена в данное описание посредством ссылки.

Настоящее изобретение сделано с поддержкой правительства по гранту № NO1-HV28185 института National Heart, Lung and Blood Institute и гранту № DP10D00066301 института National Institutes of Health. Правительство имеет определенные права на изобретение.

I. Область техники, к которой относится изобретения

Настоящее изобретение в основном относится к областям молекулярной биологии, иммунологии и нейробиологии. Более конкретно, оно относится к идентификации пептоидов, которые распознаются специфичными к нейродегенеративным заболеваниям (ND) антителами. Эти пептоиды можно использовать для идентификации индивидуумов, страдающих ND или с риском ND.

II. Описание уровня техники

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующее и летальное заболевание головного мозга, поражающее до 5,3 миллионов американцев. AD разрушает клетки головного мозга, вызывая расстройства памяти, мышления и поведения. Эти симптомы с течением времени ухудшаются, и в конечном итоге заболевание становится летальным. В настоящее время оно является шестой лидирующей причиной смертных случаев в Соединенных Штатах Америки и является наиболее общей формой деменции, составляя 50-70% всех случаев деменции. К сожалению, хотя существуют способы лечения симптомов, выздоровления не происходит.

Диагностика болезни Альцгеймера представляет собой эмпирический процесс, включающий несколько типов анализов, и до завершения может занимать от многих дней до недель. Анализы включают получение подробного анамнеза и физическое обследование. Кроме того, для помощи в исключении других возможных состояний в основном предназначены стандартные лабораторные анализы, включая анализы крови, мочи и CSF. Также проводят нейропсихологическое тестирование с использованием множества средств для оценки памяти, способности решать задачи, внимания, зрительно-моторной координации и абстрактного мышления. Также следует включать тесты на депрессию. Кроме того, для исключения опухолей головного мозга или тромбов в головном мозге в качестве причины симптомов рекомендована томография головного мозга. В целом, в настоящее время не существует единого теста, посредством которого можно достоверно диагностировать болезнь Альцгеймера, причем окончательный диагноз болезни Альцгеймера возможен, только при посмертном исследовании ткани головного мозга.

Болезнь Паркинсона (PD) представляет собой другое дегенеративное заболевание головного мозга (центральной нервной системы), которое часто ухудшает двигательные навыки, речь и другие функции. Оно влияет на двигательную активность (моторные симптомы), и другие типичные симптомы включают нарушения настроения, поведения, мышления и восприятия (немоторные симптомы). Индивидуальные симптомы у пациента могут довольно сильно различаться, и прогрессирование заболевания также в значительной степени индивидуально. Симптомы PD являются следствием потери (идиопатической или генетической, токсической или травматической) пигментированных секретирующих дофамин (дофаминергических) клеток в области компактной части черной субстанции (в буквальном смысле "черного вещества"). Эти нейроны проецируются в полосатое тело, и их потеря приводит к изменению активности нервных цепей в базальных ганглиях, регулирующих движение, по существу к ингибированию прямого пути и возбуждению непрямого пути.

Диагноз PD является подходящим, если что-либо другое является сомнительным. При проведении неврологического обследования для оценки пациента с любыми нарушениями движений, врач должен составлять историю болезни и проводить медицинский осмотр. Кроме того, неврологическое обследование проводят с получением подробной оценки нервной системы, включая наблюдение за проблемами с движением, координацией и поддержанием баланса у пациента. Лабораторное тестирование крови пациентов с симптомами, типичными для болезни Паркинсона, только иногда обнаруживают какие-либо отклонения. На электроэнцефалограммах (EEG) иногда записываются некоторые проблемы с электрической активностью головного мозга, но они не эффективны для выявления PD. Сканирование МРТ и КАТ головного мозга дают очень хорошие и тонкие анатомические изображения, но головной мозг людей с PD выглядит нормальным даже при этом исследовании, так как изменения, ассоциированные с PD, являются микроскопическими и не выявляются посредством сканирования этого типа. Без точных диагностических тестов, дающих конкретные ответы, врачам приходится основывать свой диагноз PD по своему усмотрению.

Таким образом, остается потребность в диагностических способах для обоих этих заболеваний и других неврологических заболеваний, которые являются (i) точными и объективными, (ii) простыми и воспроизводимыми и (iii) пригодными в случаях ранней и поздней стадий.

Сущность изобретения

Согласно настоящему изобретению предоставлены композиции, содержащие пептоид(ы), которые связывают антитела, характерные для нейродегенеративных заболеваний, и способы детекции антител в содержащем антитела образце, включающие контактирование содержащего антитела образца с подложкой с закрепленным на ней пептоидом. Пептоиды настоящего изобретения имеют формулы:

,

где R¹ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; алкила; аллила; метила; этила; н-пропила; изопропила; н-бутила; изобутила; н-бутиламина; втор-бутила; трет-бутила; пентила; гексила; изопентила; арила; гетероарила; фуранила; индолила; тиофенила; тиазолила; имидазолила; изоксазоила; оксазоила; пиперонила; пиразоила; пирролила; пиразинила; пиридила; пиримидила; пиримидинила; пуринила; циннолинила; бензофуранила; бензотиенила; бензотриазолила; бензоксазолила; хинолина; изоксазолила; изохинолина; циклоалкила; алкенила; циклоалкенила; фенила; пиридила; метоксиэтила; (R)-метилбензила; C_1-6алкила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; C_2-6алкинила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; лизила; карбоксила - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже. R², R³ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из C_0-6алкиларила; C_0-6алкилгетероарила; C_1-6алкила, замещенного группой, выбранной из OH, SH, галогена, OR¹⁵, COOR¹⁵, NR¹⁵ (где R¹⁵ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкила или C_1-6алкинила) или R¹⁶ (где R¹⁶ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкинила); OC_1-6алкила; C_2-6алкенила; C_2-6алкинила; C_2-6алкенила и C_2-6алкинила - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже;

или

,

где R₆ выбран из группы, состоящей из водорода; алкила; аллила; метила; этила; н-пропила; изопропила; н-бутила; изобутила; н-бутиламина; втор-бутила; трет-бутила; пентила; гексила; изопентила; арила; гетероарила; фуранила; индолила; тиофенила; тиазолила; имидазолила; изоксазоила; оксазоила; пиперонила; пиразоила; пирролила; пиразинила; пиридила; пиримидила; пиримидинила; пуринила; циннолинила; бензофуранила; бензотиенила; бензотриазолила; бензоксазолила; хинолина; изоксазолила; изохинолина; циклоалкила; алкенила; циклоалкенила; фенила; пиридила; метоксиэтила; (R)-метилбензила; C_1-6алкила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; C_2-6алкинила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; лизила; карбоксила и гидроксильной группы - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже. R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из C_0-6алкиларила; C_0-6алкилгетероарила; C_1-6алкила, замещенного группой, выбранной из OH, SH, галогена, OR¹⁵, COOR¹⁵, NR¹⁵ (где R¹⁵ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкила или C_1-6алкинила) или R¹⁶ (где R¹⁶ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкинила); OC_1-6алкила; C_2-6алкенила; C_2-6алкинила; C_2-6алкенила и C_2-6алкинила - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже;

или

,

где R⁹, R¹¹ и R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; алкила; аллила; метила; этила; н-пропила; изопропила; н-бутила; изобутила; н-бутиламина; втор-бутила; трет-бутила; пентила; гексила; изопентила; арила; гетероарила; фуранила; индолила; тиофенила; тиазолила; имидазолила; изоксазоила; оксазоила; пиперонила; пиразоила; пирролила; пиразинила; пиридила; пиримидила; пиримидинила; пуринила; циннолинила; бензофуранила; бензотиенила; бензотриазолила; бензоксазолила; хинолина; изоксазолила; изохинолина; циклоалкила; алкенила; циклоалкенила; фенила; пиридила; метоксиэтила; (R)-метилбензила; C_1-6алкила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; C_2-6алкинила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; лизила; карбоксила и гидроксильной группы - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже. R¹⁰, R¹² и R¹⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из C_0-6алкиларила; C_0-6алкилгетероарила; C_1-6алкила, замещенного группой, выбранной из OH, SH, галогена, OR¹⁵, COOR¹⁵, NR¹⁵ (где R¹⁵ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкила или C_1-6алкинила) или R¹⁶ (где R¹⁶ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкинила); OC_1-6алкила; C_2-6алкенила; C_2-6алкинила; C_2-6алкенила и C_2-6алкинила - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже;

или

,

где в одном из вариантов осуществления R¹⁷-R²⁰ и R²³ формулы 1D независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; алкила; аллила; метила; этила; н-пропила; изопропила; н-бутила; изобутила; н-бутиламина; втор-бутила; трет-бутила; пентила; гексила; изопентила; арила; гетероарила; фуранила; индолила; тиофенила; тиазолила; имидазолила; изоксазоила; оксазоила; пиперонила; пиразоила; пирролила; пиразинила; пиридила; пиримидила; пиримидинила; пуринила; циннолинила; бензофуранила; бензотиенила; бензотриазолила; бензоксазолила; хинолина; изоксазолила; изохинолина; циклоалкила; алкенила; циклоалкенила; фенила; пиридила; метоксиэтила; (R)-метилбензила; C_1-6алкила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; C_2-6алкинила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; лизила; карбоксила и гидроксильной группы - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже. R²¹, R²² и R²⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из C_0-6алкиларила; C_0-6алкилгетероарила; C_1-6алкила, замещенного группой, выбранной из OH, SH, галогена, OR¹⁵, COOR¹⁵, NR¹⁵ (где R¹⁵ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкила или C_1-6алкинила) или R¹⁶ (где R¹⁶ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкинила); OC_1-6алкила; C_2-6алкенила; C_2-6алкинила; C_2-6алкенила и C_2-6алкинила - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже.

В другом варианте осуществления R¹⁷-R²⁰, R²³ и R²⁴ формулы 1D независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; алкила; аллила; метила; этила; н-пропила; изопропила; н-бутила; изобутила; н-бутиламина; втор-бутила; трет-бутила; пентила; гексила; изопентила; арила; гетероарила; фуранила; индолила; тиофенила; тиазолила; имидазолила; изоксазоила; оксазоила; пиперонила; пиразоила; пирролила; пиразинила; пиридила; пиримидила; пиримидинила; пуринила; циннолинила; бензофуранила; бензотиенила; бензотриазолила; бензоксазолила; хинолина; изоксазолила; изохинолина; циклоалкила; алкенила; циклоалкенила; фенила; пиридила; метоксиэтила; (R)-метилбензила; C_1-6алкила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; C_2-6алкинила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; лизила; карбоксила и гидроксильной группы - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже. R²¹ и R²² независимо выбраны из группы, состоящей из C_0-6алкиларила; C_0-6алкилгетероарила; C_1-6алкила, замещенного группой, выбранной из OH, SH, галогена, OR¹⁵, COOR¹⁵, NR¹⁵ (где R¹⁵ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкила или C_1-6алкинила) или R¹⁶ (где R¹⁶ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкинила); OC_1-6алкила; C_2-6алкенила; C_2-6алкинила; C_2-6алкенила и C_2-6алкинила - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже.

В еще одном дополнительном варианте осуществления R¹⁷, R¹⁹, R²⁰ и R²³ формулы 1D независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; алкила; аллила; метила; этила; н-пропила; изопропила; н-бутила; изобутила; н-бутиламина; втор-бутила; трет-бутила; пентила; гексила; изопентила; арила; гетероарила; фуранила; индолила; тиофенила; тиазолила; имидазолила; изоксазоила; оксазоила; пиперонила; пиразоила; пирролила; пиразинила; пиридила; пиримидила; пиримидинила; пуринила; циннолинила; бензофуранила; бензотиенила; бензотриазолила; бензоксазолила; хинолина; изоксазолила; изохинолина; циклоалкила; алкенила; циклоалкенила; фенила; пиридила; метоксиэтила; (R)-метилбензила; C_1-6алкила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; C_2-6алкинила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; лизила; карбоксила и гидроксильной группы - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже. R¹⁸, R²¹ и R²⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из C_0-6алкиларила; C_0-6алкилгетероарила; C_1-6алкила, замещенного группой, выбранной из OH, SH, галогена, OR¹⁵, COOR¹⁵, NR¹⁵ (где R¹⁵ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкила или C_1-6алкинила) или R¹⁶ (где R¹⁶ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкинила); OC_1-6алкила; C_2-6алкенила; C_2-6алкинила; C_2-6алкенила и C_2-6алкинила - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже.

В формуле 1A R2, R3, R4 и R5 могут быть дополнительно выбраны из групп, представленных в таблицах 1 и 2 для эквивалентных буквенных обозначений, которые предоставлены для конкретных положений пептоидных мономеров в олигомерах ADP1-3 и PDP1-3. Например, в формуле 1A, переменные R, выбранные из R2, R3 и R5, могут быть независимо выбраны из боковых цепей или мономеров, показанных в таблицах 1 и/или 2 для конкретного пептоида ADP1, как A, B или C, и так далее для ADP2 (D, E или F) и ADP3 (G, H или I).

В формуле 1B R7 и R8 могут быть дополнительно выбраны из групп, представленных в таблицах 1 и 2 для эквивалентных буквенных обозначений, предоставленных для конкретных положений пептоидных мономеров в олигомерах ADP1-3. Например, в формуле 1B, переменные R, выбранные из R7 и R8, могут быть независимо выбраны из боковых цепей или мономеров, представленных в таблицах 1 и/или 2 для конкретного пептоида ADP1, как C, и так далее для ADP2 (E или F) и ADP3 (I).

В формуле 1C R10, R11, R12 и R14 могут быть дополнительно выбраны из групп, представленных в таблицах 1 и 2 для эквивалентных буквенных обозначений, предоставленных для конкретных положений пептоидных мономеров в олигомер ADP1-3. Например, в формуле 1C переменные R, выбранные из R7 и R8, могут быть независимо выбраны из боковых цепей или мономеров, представленных в таблицах 1 и/или 2 для конкретного пептоида ADP1, как A, B или C; и так далее для ADP2 (D, E или F) и ADP3 (G, H или I).

В формуле 1D, R21, R22, R23 и R24 могут быть дополнительно выбраны из групп, представленных в таблицах 1 и 2 для эквивалентных буквенных обозначений, предоставленных для конкретных положений пептоидных мономеров в олигомер ADP1-3. Например, в формуле 1D переменные R, выбранные из R7 и R8, могут быть независимо выбраны из боковых цепей или мономеров, представленных в таблицах 1 и/или 2 для конкретного пептоида ADP1, как A, B или C; и так далее для ADP2 (D, E или F) и ADP3 (G, H или I).

В формулах, описанных в данном описании, Z представляет собой связующую группу, которая может включать одну или несколько аминокислотных или функциональных групп; L представляет собой необязательный линкерный фрагмент, M представляет собой субстрат или подложку, или метку; и m, n, o и/или p равны 0-6.

Способы также могут включать (b) детекцию антител, связавшихся с указанным пептоидом.

В определенных аспектах, как описано в данном описании, пептоид может содержать концевую функциональную группу на карбокси- или амино-конце; функциональная группа способна связываться с подложкой, линкерным фрагментом, меткой или другими частями молекулы. В определенном аспекте с пептоидом связан концевой остаток цистеина, и он может предоставлять сульфгидрильную группу для дальнейшего связывания пептоида с субстратом. В других аспектах карбокси-конец может содержать NH₂, OH или другую химическую группу, которая в дальнейшем может взаимодействовать с субстратом (прямо или косвенно) или линкером, или другим фрагментом.

Можно использовать широкий спектр линкеров. Линкерный компонент в его простейшей форме представляет собой связь между пептоидом и вторым фрагментом, таким как субстрат или другая молекулярная структура. В более общем смысле, линкер предоставляет моно- или мультимолекулярный каркас, ковалентно или нековалентно связывающий один или несколько пептоидов с одним или несколькими субстратами или с одной или несколькими частями молекулярной структуры. Таким образом, связывание пептоида, описываемого в данном описании, с желаемыми субстратом или фрагментом можно достигать посредством ковалентного или нековалентного связывания, как правило, включающего взаимодействие с одной или несколькими функциональными группами, расположенными на пептоиде и/или субстрате или второй молекулярной структуре. Примеры химически реакционноспособных функциональных групп, которые можно использовать для этой цели, включают аминогруппу, гидроксильную, сульфгидроксильную, карбоксильную и карбонильную группы, а также углеводные группы, смежные диолы, тиоэфиры, 2-аминоспирты, 2-аминотиолы, гуанидинильные, имидазолильные и фенольные группы.

Способы могут дополнительно включать получение образца от индивидуума. Способ также может дополнительно включать постановку у индивидуума, от которого получали указанный образец, диагноза болезни Альцгеймера, если уровень связывания антитела с указанным пептоидом, превосходит уровень, наблюдаемый у контрольных не подверженных заболеванию пациентов. В еще одном дополнительном аспекте способы могут дополнительно включать предписание индивидууму конкретного лекарственного средства или терапии.

В определенных вариантах осуществления пептоид может быть выбран из группы, состоящей из AD1 (ADP1), AD2 (ADP2) и AD3 (ADP3), где Z является таким, как описано выше. Образец можно контактировать более чем с одним пептоидом формул 1A-1D, например, с такими как три структурно различные пептоиды (например, AD1, AD2 и AD3).

В определенных аспектах подложка может представлять собой гранулу, планшет, тест-полоску, фильтр, мембрану, иглу или лунку. Образец может представлять собой кровь, сыворотку, слюну или CSF. Стадия детекции может включать RIA, FIA, ELISA, вестерн-блоттинг, проточную цитометрию, FRET или поверхностный плазмонный резонанс.

В определенных аспектах пептоид настоящего изобретения может содержать одну из следующих формул:

(i) (X)_0-4(метилбензил)(метилбензил)(н-бутиламин)(н-бутиламин),

(ii) (X)_0-4(аллил)(аллил)(н-бутиламин)(X) или

(iii) (X)(пиперонил)(X)_0-2(н-бутиламин)(X)_0-2(глицин),

где X может представлять собой водород; алкил; аллил; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; изобутил; н-бутиламин; втор-бутил; трет-бутил; пентил; гексил; изопентил или гидроксильную группу. В предпочтительном варианте осуществления мономерные амины или аминокислоты выбраны из глицина, цистеина, аллиламина, этаноламина, изобутиламина, диаминобутана, метилбензиламина, пиперониламина, 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида, фурфуриламина, бензиламина, 3-метоксипропиламина (MPOA), 2-метоксиэтиламина и циклогексиламинамина. Такие мономеры можно использовать в любой комбинации с формированием олигомеров длиной 3-12 мономеров.

Варианты осуществления включают пептоиды из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более мономерных единиц. В определенных аспектах пептоид может содержать пептоидную последовательность от положения 1, 2, 3, 4, 5, 6 до положения 8 или от положения 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 до положения 1 или любой пептоид из 2, 3, 4, 5, 6, 7 мономеров между ними.

Мономеры могут содержать различные комбинации групп R, например, водород; алкил; аллил; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; изобутил; н-бутиламин; втор-бутил; трет-бутил; пентил; гексил; изопентил; арил; гетероарил; фуранил; индолил; тиофенил; тиазолил; имидазолил; изоксазоил; оксазоил; пиперонил; пиразоил; пирролил; пиразинил; пиридил; пиримидил; пиримидинил; пуринил; циннолинил; бензофуранил; бензотиенил; бензотриазолил; бензоксазолил; хинолин; изоксазолил; изохинолин циклоалкил; алкенил; циклоалкенил; фенил; пиридил; метоксиэтил; (R)-метилбензил; C_1-6алкил, незамещенный или замещенный группой NH₂, OH или SH; C_2-6алкинил, незамещенный или замещенный группой NH₂, OH или SH; лизил; карбоксил или гидроксильную группу - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже.

В определенных аспектах определенные мономерные единицы формул ADP1, ADP2 и/или ADP3 могут представлять собой выбранные группы и в конкретных положениях, как указано в таблицах 1-3. Наиболее предпочтительные варианты осуществления представляют собой конкретные соединения, представленные как ADP1, ADP2, ADP3, и они дополнительно включают активные соединения, идентифицированные при сканировании саркозином, которое идентифицирует конкретные мономеры, указанные в положениях A-I на структурах, представленных ниже для ADP1-3. В таблицах 1 и 2 ниже эти буквенные обозначения представлены в левой колонке для конкретных положений на ADP1-3, которые дополнительно могут иметь боковые цепи, показанные в таблице 1 (используя амины с указанными боковыми цепями), или замещенные амины, показанные в таблице 2, и в таких конкретных предпочтительных положениях. Остатки A-I в структурах ADP1, ADP2 и ADP3 также могут быть замещены группами, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода; алкила; аллила; метила; этила; н-пропила; изопропила; н-бутила; изобутила; н-бутиламина; втор-бутила; трет-бутила; пентила; гексила; изопентила; арила; гетероарила; фуранила; индолила; тиофенила; тиазолила; имидазолила; изоксазоила; оксазоила; пиперонила; пиразоила; пирролила; пиразинила; пиридила; пиримидила; пиримидинила; пуринила; циннолинила; бензофуранила; бензотиенила; бензотриазолила; бензоксазолила; хинолина; изоксазолила; изохинолина; циклоалкила; алкенила; циклоалкенила; фенила; пиридила; метоксиэтила; (R)-метилбензила; C_1-6алкила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; C_2-6алкинила, незамещенного или замещенного группой NH₂, OH или SH; лизила; карбоксила - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2 ниже. R², R³ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из C_0-6алкиларила; C_0-6алкилгетероарила; C_1-6алкила, замещенного группой, выбранной из OH, SH, галогена, OR¹⁵, COOR¹⁵, NR¹⁵ (где R¹⁵ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкила или C_1-6алкинила) или R¹⁶ (где R¹⁶ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкинила); OC_1-6алкила; C_2-6алкенила; C_2-6алкинила; C_2-6алкенила и C_2-6алкинила.

Таблица 3
Соединения для болезни Альцгеймера
	Положение 1	Положение 2	Положение 3	Положение 4	Положение 5	Положение 6	Положение 7	Положение 8
1	Изобутил	Этанол	N-бутиламин	Изобутил	Метилбензил	Метилбензил	N-бутиламин	N-бутиламин
2	Аллил	Этанол	Пиперонил	Аллил	Аллил	Аллил	N-бутиламин	N-бутиламин
3	N-бутиламин	Пиперонил	Изобутил	N-бутиламин	N-бутиламин	Метилбензил	N-бутиламин	Глицин
4	Метил	Этанол	N-бутиламин	Изобутил	Метилбензил	Метилбензил	N-бутиламин	N-бутиламин
5	Метил	Этанол	Пиперонил	Аллил	Аллил	Аллил	N-бутиламин	N-бутиламин
6	Метил	Пиперонил	Изобутил	N-бутиламин	N-бутиламин	Метилбензил	N-бутиламин	Глицин
7	Изобутил	Метил	N-бутиламин	Изобутил	Метилбензил	Метилбензил	N-бутиламин	N-бутиламин
8	Аллил	Метил	Пиперонил	Аллил	Аллил	Аллил	N-бутиламин	N-бутиламин
9	Изобутил	Этанол	Метил	Изобутил	Метилбензил	Метилбензил	N-бутиламин	N-бутиламин
10	Аллил	Этанол	Метил	Аллил	Аллил	Аллил	N-бутиламин	N-бутиламин
11	N-бутиламин	Пиперонил	Метил	N-бутиламин	N-бутиламин	Метилбензил	N-бутиламин	Глицин
12	Изобутил	Этанол	N-бутиламин	Метил	Метилбензил	Метилбензил	N-бутиламин	N-бутиламин
13	Аллил	Этанол	Пиперонил	Метил	Аллил	Аллил	N-бутиламин	N-бутиламин
14	N-бутиламин	Пиперонил	Изобутил	Метил	N-бутиламин	Метилбензил	N-бутиламин	Глицин
15	Аллил	Этанол	Пиперонил	Аллил	Метил	Аллил	N-бутиламин	N-бутиламин
16	N-бутиламин	Пиперонил	Изобутил	N-бутиламин	Метил	Метилбензил	N-бутиламин	Глицин
17	Аллил	Этанол	Пиперонил	Аллил	Аллил	Метил	N-бутиламин	N-бутиламин
18	N-бутиламин	Пиперонил	Изобутил	N-бутиламин	N-бутиламин	Метил	N-бутиламин	Глицин
19	Изобутил	Этанол	N-бутиламин	Изобутил	Метилбензил	Метилбензил	Метил	N-бутиламин
20	Аллил	Этанол	Пиперонил	Аллил	Аллил	Аллил	Метил	N-бутиламин
21	N-бутиламин	Пиперонил	Изобутил	N-бутиламин	N-бутиламин	Метилбензил	Метил	Глицин
22	Аллил	Этанол	Пиперонил	Аллил	Аллил	Аллил	N-бутиламин	Метил

Таблица 4
Соединения для болезни Паркинсона
	Положение 1	Положение 2	Положение 3	Положение 4	Положение 5	Положение 6	Положение 7	Положение 8
1	N-бутиламин	N-бутиламин	Аллил	N-бутиламин	Метилбензил	Метилбензил	N-бутиламин	Изобутил
2	Аллил	N-бутиламин	Этанол	Изобутил	Этанол	Аллил	N-бутиламин	N-бутиламин
3	Пиперонил	Аллил	Этанол	Аллил	N-бутиламин	Аллил	N-бутиламин	Аллил

В другом варианте осуществления предоставлены пептоиды, которые связывают антитела, характерные для болезни Паркинсона, и способы детекции антител в содержащем антитела образце, включающие (a) контактирование содержащего антитела образца с подложкой с закрепленным на ней пептоидом формулы:

В одном из вариантов осуществления R²⁷ представляет собой алкиларильную группу. В определенных аспектах R²⁷ представляет собой метилбензильную группу. R²⁵, R²⁶, R²⁸-R³² формулы 2A независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; алкила; аллила; метила; этила; н-пропила; изопропила; н-бутила; изобутила; н-бутиламина; втор-бутила; трет-бутила; пентила; гексила; изопентила; арила; гетероарила; фуранила; индолила; тиофенила; тиазолила; имидазолила; изоксазоила; оксазоила; пиперонила; пиразоила; пирролила; пиразинила; пиридила; пиримидила; пиримидинила; пуринила; циннолинила; бензофуранила; бензотиенила; бензотриазолила; бензоксазолила; хинолина; изоксазолила; изохинолина; циклоалкила; алкенила; циклоалкенила; фенила; пиридила; метоксиэтила; (R)-метилбензила; C_0-6алкиларила; C_0-6алкилгетероарила; C_1-6алкила, замещенного группой, выбранной из OH, SH, галогена, OR¹⁵, COOR¹⁵, NR¹⁵ (где R¹⁵ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкила или C_1-6алкинила) или R¹⁶ (где R¹⁶ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкинила); OC_1-6алкила; C_2-6алкенила; C_2-6алкинила; C_2-6алкенила и C_2-6алкинила - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2. В определенных аспектах R²⁶, R²⁹, R³¹ и/или R³² представляет/представляют собой алкиламин, например, N-бутиламин. В еще одном дополнительном аспекте R³⁰ представляет собой алкенил, такой как аллильная группа.

В другом варианте осуществления пептоид может иметь формулу 2B, где R³⁴ представляет собой алкиламин, например N-бутиламин. В другом варианте осуществления R³⁵ представляет собой алкенил, такой как аллильная группа. В определенных вариантах осуществления R³⁷ представляет собой алкоксигруппу, такую как этанол. В определенных аспектах R³³, R³⁶ и R³⁸-R⁴⁰ формулы 2B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; алкила; аллила; метила; этила; н-пропила; изопропила; н-бутила; изобутила; н-бутиламина; втор-бутила; трет-бутила; пентила; гексила; изопентила; арила; гетероарила; фуранила; индолила; тиофенила; тиазолила; имидазолила; изоксазоила; оксазоила; пиперонила; пиразоила; пирролила; пиразинила; пиридила; пиримидила; пиримидинила; пуринила; циннолинила; бензофуранила; бензотиенила; бензотриазолила; бензоксазолила; хинолина; изоксазолила; изохинолина; циклоалкила; алкенила; циклоалкенила; фенила; пиридила; метоксиэтила; (R)-метилбензила; C_0-6алкиларила; C_0-6алкилгетероарила; C_1-6алкила, замещенного группой, выбранной из OH, SH, галогена, OR¹⁵, COOR¹⁵, NR¹⁵ (где R¹⁵ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкила или C_1-6алкинила) или R¹⁶ (где R¹⁶ выбран из группы, состоящей из H или C_1-6алкинила); OC_1-6алкила; C_2-6алкенила; C_2-6алкинила; C_2-6алкенила и C_2-6алкинила - включая одну или несколько химических групп, описанных в таблицах 1 и 2.

В формулах, описанных в данном описании, Z представляет собой связующую группу, которая может включать одну или несколько аминокислотных или функциональных групп; L представляет собой необязательный линкерный фрагмент, M представляет собой субстрат или подложку, или метку; и m, n, o и/или p равны 0-6.

В определенных аспектах способы также могут включать (b) детекцию антител, связавшихся с указанным пептоидом.

Способ может дополнительно включать получение указанного образца от индивидуума. Способ также может дополнительно включать постановку диагноза болезни Паркинсона у индивидуума, от которого получали указанный образец, если уровень связывания антитела с указанным пептоидом, превосходит уровень, наблюдаемый у контрольных не подверженных заболеванию пациентов. В еще одном дополнительном аспекте способы могут включать предписание индивидууму конкретного лекарственного средства или терапии.

В определенных вариантах осуществления пептоид может быть выбран из группы, состоящей из PD1, PD2 и PD3. Образец можно контактировать с одним или несколькими пептоидами формул 2A-2B, такими как три структурно различных пептоида (например, PD1, PD2 и PD3).

В определенных аспектах подложка может представлять собой гранулу, планшет, тест-полоску, фильтр, мембрану, иглу или лунку. Образец может представлять собой кровь, сыворотку, слюну или CSF. Детекция может включать RIA, FIA, ELISA, вестерн-блоттинг, проточную цитометрию, FRET или поверхностный плазмонный резонанс.

В еще одном варианте осуществления предоставлен способ лечения индивидуума, у которого предполагают наличие нейродегенеративного заболевания (ND), включающий: (a) контактирование содержащего антитела образца, полученного от указанного индивидуума, с одной или несколькими подложками с закрепленным на них пептоидом, содержащим дипептоидную единицу формулы (1A), формулы (1B), формулы (1C), формулы (1D), формулы (2A) и/или формулы (2B); (b) детекцию антител, связавшихся с указанными пептоидами; и (c) принятие решения о лечении на основе результатов стадии (b). Способ может дополнительно включать получение указанного образца от индивидуума. Способ также может дополнительно включать постановку у индивидуума, от которого получен указанный образец, диагноза болезни Паркинсона, если уровень связывания антитела с пептоидом для PD выше, чем уровень, наблюдаемый у контрольных не подверженных заболеванию пациентов, или постановку у индивидуума, от которого получен указанный образец, диагноза болезни Альцгеймера, если уровень связывания антитела с пептоидом для AD выше, чем уровень, наблюдаемый у контрольных не подверженных заболеванию пациентов. Способ также может дополнительно включать принятие решения о лечении указанного индивидуума. Образец можно контактировать более чем с одним пептоидом формул 1A-1D и/или 2A-2B. Образец можно контактировать с тремя структурно различными пептоидами, реагирующими с антителами для каждой из PD и AD. Подложка может представлять собой гранулу, планшет, тест-полоску, фильтр, мембрану, иглу или лунку. Образец может представлять собой кровь, сыворотку, слюну или CSF. Детекция может включать RIA, FIA, ELISA, вестерн-блоттинг, проточную цитометрию, FRET или поверхностный плазмонный резонанс.

В дополнительных вариантах осуществления нейродегенеративные заболевания в качестве неограничивающих примеров включают болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; рассеянный склероз (MS); боковой амиотрофический склероз (ALS или болезнь Лу Герига); деменцию; болезнь мотонейронов; прионную болезнь; болезнь Хантингтона; таупатии; деменции связанные с хромосомой 17; врожденные нейропатии и заболевания, включающие дегенерацию мозжечка.