Спироциклические производные изоксазолина в качестве противопаразитарных агентов

Спироциклические производные изоксазолина в качестве противопаразитарных агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА

Данное изобретение имеет приоритет Предварительной заявки на патент США №61/490804, поданной 27 мая 2011 года, в настоящее время находящейся на рассмотрении; Предварительной заявки на патент США №61/489913, поданной 25 мая 2011 года, в настоящее время находящейся на рассмотрении; и Предварительной заявки на патент США №61/451256, поданной 10 марта 2011 года, в настоящее время находящейся на рассмотрении.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к спироциклическим производным изоксазолина, обладающим противопаразитарной активностью. Представляющие интерес соединения являются спироциклическими производными изоксазолина с азетидиновой группировкой. Изобретение также относится к способам получения указанных спироциклических производных изоксазолина, композициям и способам их использования.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Существует потребность в улучшенных противопаразитарных агентах для применения у животных и, в частности, существует потребность в улучшенных инсектицидах и акарицидах. Кроме того, существует потребность в усовершенствованных местных и пероральных продуктах, удобных для введения и содержащих один или более таких противопаразитарных агентов, которые можно применять для эффективной борьбы против эктопаразитов, таких как насекомые (например, блохи, вши и крылатые насекомые) и акариды (например, зудни и клещи). Такие продукты будут особенно полезными для лечения животных, в том числе птиц (например, цыплят и индюков), рыбы, животных-компаньонов (например, кошек, собак, лам и лошадей) и скота (например, крупного рогатого скота, бизонов, свиней, овец, оленей, лосей и коз).

Соединения, доступные в настоящее время для инсектицидной и акарицидной терапии животных, не всегда демонстрируют хорошую активность, хорошее быстродействие или большую продолжительность действия. Большинство терапевтических средств содержат опасные химические вещества, которые могут иметь серьезные последствия, в том числе нейротоксичность и летальность при случайном проглатывании. Лицам, применяющим эти агенты, обычно рекомендуется ограничивать их воздействие. Для устранения некоторых проблем используют ошейники и медальоны домашних животных, но они допускают жевание, проглатывание и последующее токсикологическое воздействие на животного. Таким образом, применяемые в настоящее время терапии добиваются успеха в различной степени в зависимости отчасти от токсичности, способа введения и эффективности. В настоящее время некоторые агенты обычно становятся неэффективными из-за резистентности паразитов.

Производные изоксазолина раскрыты в данной области как обладающие инсектицидной и акарицидной активностью. Например, в WO 2007/105814, WO 2008/122375 и WO 2009/035004 перечислены некоторые алкилен-связанные амиды. В WO 2010/032437 указано, что бензиламид может быть перемещен в орто-положение изоксазолина. Кроме того, в WO 2007/075459 раскрыты фенилизоксазолины, замещенные 5-6-членными гетероциклами, и в WO 2010/084067 и WO 2010/025998 раскрыты фенилизоксазолины, замещенные 10-11-членным конденсированным арилом и гетероарилами. Хиральные способы получения изоксазолинов описаны в WO 2011/104089 и WO 2009/063910. Некоторые спироазетидиновые производные изобензофурана для лечения диабета и гиперлипидемии описаны в WO 2008/096746. Однако ни в одном из этих источников информации не приведены примеры спироциклических замещенных изоксазолинов или способов получения спироциклических соединений и нет никаких указаний на то, что такие соединения могли бы быть полезными против разнообразных видов паразитов, имеющих отношение к животным-компаньонам, скоту или домашней птице, против ряда морфологических стадий жизненного цикла паразита.

Несмотря на доступность эффективных разнообразных противопаразитарных агентов, остается потребность в более безопасных, удобных, эффективных и не наносящих ущерба окружающей среде продуктах, которые будут противостоять постоянной угрозе развития резистентности.

Настоящее изобретение устраняет один или более различных недостатков или улучшает свойства существующих соединений. В частности, согласно настоящему изобретению разработаны новые спироциклические изоксазолин-замещенные азетидиновые соединения, которые демонстрируют такие свойства.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (V.1), формулы (V.2), формулы (V.1.1) и формулы (1), их стереоизомеры, которые действуют в качестве средств для уничтожения паразитов, в частности, средств для уничтожения эктопаразитов, и поэтому их можно применять для предупреждения, лечения, противостояния и контролирования, вызываемой акаридами и насекомыми инфекции и инвазии у животных. В добавление к этому, данное изобретение предусматривает контролирование и предупреждение заболеваний, вызываемых клещами, например болезни Лайма, собачьего и бычьего анаплазмоза, собачьего эрлихиоза, собачьего рикеттсиоза, собачьего и бычьего бабесиоза, эпизоотического коровьего аборта и тейлериоза. Таким образом, согласно изобретению предложено соединение формулы (V.1) и формулы (V.2)

где

каждый из Y и Z независимо представляет собой С или N;

каждый из W¹, W² и W³ независимо представляет собой C или N; V представляет собой C, N, O или S;

А вместе с Y и Z или V, Y и Z представляет собой 5-7-членное частично насыщенное или насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, причем это гетероциклическое кольцо содержит по меньшей мере от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и при этом кольцо А возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо, =S, =NR⁷, галогено, гидроксила, циано, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеноалкила и C₁-C₆алкокси;

каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено, гидроксил, циано, нитро, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, C₁-C₆алкокси, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, C₁-C₆галогеноалкокси, -C(O)_nH₂, -SF₅ или -S(O)_pR;

R² представляет собой галогено, циано, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, нитро, гидроксил, -C(O)_nR^aR^b, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, -S(O)_pR или -OR;

R³ представляет собой циано, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, -C(O)_nR^aR^b, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₂-C₆галогеноалкенил или C₂-C₆галогеноалкинил;

R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)_nR^aR⁵, -C(O)C(O)_nR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵, -C(NR⁷)R⁵, -C(NR⁷)_nR^aR⁵, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл;

R⁵ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкил гетероцикл;

R⁶ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил или C₁-C₆алкокси;

R⁷ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил, циано, нитро, -S(O)_pR^c или C₁-C₆алкокси;

R представляет собой C₁-C₆алкил или C₃-C₆циклоалкил возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено;

R^a представляет собой водород, C₁-C₆алкил или C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил; где алкил и алкилциклоалкил возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено;

R^b представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероарил или C₀-C₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен, если это химически осуществимо, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, циано, галогено или -S(O)_pR;

R^c представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, C₁-C₆галогеноалкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероарил, или C₀-C₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, -S(O)_pR, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SC_n или -C(O)_nR^aR^b;

каждая C₁-C₆алкильная или C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкильная группировка R⁴ и R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, C₁-C₆алкила, группы гидроксилC₁-C₆алкил-, -S(O)_pR^c, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SC_n или -C(O)_nR^aR^b; и

каждая C₀-C₆алкилфенильная, C₀-C₆алкилгетероарильная или C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁴ и R⁵ возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, оксо, =S, =NR⁷, гидроксила, C₁-C₆алкокси, группы гидроксилC₁-C₆алкил-, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеноалкила, -SH, -S(O)_pR и C₁-C₆галогеноалкокси;

n означает целое число 0, 1 или 2, и когда n означает 2, тогда R² могут быть идентичными или могут отличаться друг от друга;

p означает целое число 0, 1 или 2; и

означает одинарную или двойную связь;

его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (V.1), которые представляют собой соединения формулы (V.1.1)

,

где

каждый из W¹, W² и W³ независимо представляет собой С или N;

каждый из X и W независимо представляет собой О, S, NR⁶, -СН₂-, -С(О)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-; когда X представляет собой О, S или NR⁶, тогда W представляет собой -СН₂-, -С(О)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-, и когда W представляет собой О, S или NR⁶, тогда X представляет собой -СН₂-, -С(О)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-,

каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено, гидроксил, циано, нитро, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, C₁-C₆алкокси, C₀-C₃алкилC₃-C₆гиклоалкил, C₁-C₆галогеноалкокси, -C(O)_nH₂, -SF₅ или -S(O)_pR;

R² представляет собой галогено, циано, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, нитро, гидроксил, -C(O)_nR^aR^b, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, -S(O)_pR или -OR;

R³ представляет собой циано, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, -C(O)_nR^aR^b, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₂-C₆галогеноалкенил или C₂-C₆галогеноалкинил;

R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)NR^aR⁵, -C(O)C(O)NR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵, -C(NR⁷)R⁵, -C(NR⁷)NR^aR⁵, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл;

R⁵ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл;

R⁶ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил или C₁-C₆алкокси;

R⁷ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил, циано, нитро, -S(O)_pR^c или C₁-C₆алкокси;

R представляет собой C₁-C₆алкил или C₃-C₆гиклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено;

R^a представляет собой водород, C₁-C₆алкил, или C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил; причем алкил и алкилциклоалкил возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено

R^b представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероарил или C₀-C₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен, если это химически осуществимо, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, циано, галогено или -S(O)_pR;

R^c представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, C₁-C₆галогеноалкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероарил или C₀-C₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, -S(O)_pR, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SCN или -C(O)NR^aR^b;

каждая C₁-C₆алкильная или C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкильная группировка R⁴ и R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, C₁-C₆алкила, группы гидроксилC₁-C₆алкил-, -S(O)_pR^c, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SC_n или -C(O)_nR^aR^b; и

каждая C₀-C₆алкилфенильная, C₀-C₆алкилгетероарильная или C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁴ и R⁵ возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, оксо, =S, =NR⁷, гидроксила, C₁-C₆алкокси, группы гидроксилC₁-C₆алкил-, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеноалкила, -SH, -S(O)_pR и C₁-C₆галогеноалкокси;

n означает целое число 0, 1 или 2, и когда n означает 2, тогда R² могут быть идентичными или могут отличаться друг от друга; и

p означает целое число 0, 1 или 2, его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (V.1.1), где W¹ представляет собой N, а каждый из W² и W³ представляет собой С, или W² представляет собой N, а каждый из W¹ и W³ представляет собой С, или W³ представляет собой N, а каждый из W¹ и W² представляет собой С. В еще одном аспекте W¹ представляет собой N, а каждый из W² и W³ представляет собой С. В еще одном аспекте W² представляет собой N, а каждый из W¹ и W³ представляет собой С. В еще одном аспекте W³ представляет собой N, а каждый из W¹ и W² представляет собой С. В каждом случае X представляет собой О, и W представляет собой -С(О)- или -СН₂-, или W представляет собой О, и X представляет собой -С(О)- или -СН₂-, или X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -СН₂- или -С(О)-, или W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -СН₂- или -С(О)-. В одном воплощении X представляет собой О, и W представляет собой -С(О)-. В другом воплощении X представляет собой О, и W представляет собой -СН₂-. В другом воплощении X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -СН₂-. В еще одном воплощении X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -C(O)-. В другом воплощении W представляет собой O, и X представляет собой -C(O)-. В другом воплощении W представляет собой O, и X представляет собой -СН₂-. В другом воплощении W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -СН₂-. В еще одном воплощении W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -C(O)-, его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1)

где

каждый из X и W независимо представляет собой O, S, NR⁶, -СН₂-, -C(O)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-; когда X представляет собой O, S или NR⁶, тогда W представляет собой -СН₂-, -C(O)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-, и когда W представляет собой O, S или NR⁶, тогда X представляет собой -CH₂-, -C(O)-, -C(NR⁷)- или -C(S)-;

каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено, гидроксил, циано, нитро, C₁-C₆алкил, C₁- C₆галогеноалкил, C₁-C₆алкокси, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, C₁-C₆галогеноалкокси, -C(O)_nH₂, -SF₅ или -S(O)_pR;

R² представляет собой галогено, циано, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, нитро, гидроксил, -C(O)_nR^aR^b, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, -S(O)_pR или -OR;

R³ представляет собой циано, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, -C(O)_nR^aR^b, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₂-C₆галогеноалкенил или C₂-C₆галогеноалкинил;

R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)_nR^aR⁵, -C(O)C(O)_nR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵, -C(NR⁷)R⁵, -C(NR⁷)NR^aR⁵, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл;

R⁵ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкил гетероцикл;

R⁶ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил или C₁-C₆алкокси;

R⁷ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, гидроксил, циано, нитро, -S(O)_pR^c или C₁-C₆алкокси;

R представляет собой C₁-C₆алкил или C₃-C₆циклоалкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено;

R^a представляет собой водород, C₁-C₆алкил или С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, причем алкил и алкилциклоалкил возможно замещены циано или по меньшей мере одним заместителем, представляющим собой галогено;

R^b представляет собой водород, C₁-C₆алкил, С₃-С₆гиклоалкил, С₀-С₃алкилфенил, С₀-С₃алкилгетероарил или С₀-С₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен, если это химически осуществимо, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, циано, галогено или -S(O)_pR;

R^c представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил, C₁-C₆галогеноалкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилC₃-C₆гиклоалкил, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероарил или C₀-C₃алкилгетероцикл, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, -S(O)_pR, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SC_n или -C(O)_nR^aR^b;

каждая C₁-C₆алкильная или C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкильная группировка R⁴ и R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, C₁-C₆алкила, группы гидроксилC₁-C₆алкил-, -S(O)_pR^c, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SC_n или -C(O)NR^aR^b; и

каждая C₀-C₆алкилфенильная, C₀-C₆алкилгетероарильная или C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁴ и R⁵ возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, оксо, =S, =NR⁷, гидроксила, C₁-C₆алкокси, группы гидроксилC₁-C₆алкил-, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеноалкила, -SH, -S(O)_pR и C₁-C₆галогеноалкокси;

n означает целое число 0, 1 или 2, и когда n означает 2, тогда R² могут быть идентичными или могут отличаться друг от друга; и

p означает целое число 0, 1 или 2; его стереоизомеры, и их ветеринарно приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -C(O)-. Соединение формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -C(O)-, также представляет собой соединение формулы (1.1).

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -C(NR⁷)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -СН₂-.

Соединение формулы (1), где X представляет собой -O-, и W представляет собой -СН₂-, также представляет собой соединение формулы (1.2).

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -C(NR⁷)-.

Соединение формулы (1), где X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -C(O)-, также представляет собой соединение формулы (1.3).

В другом аспекте изобретения, когда W представляет собой -С(О)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород или C₁-C₆алкил. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, пропил или трет-бутил. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород, метил, этил или изопропил. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород, метил или этил. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород или метил. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой водород. В еще одном аспекте изобретения, когда W представляет собой -C(O)-, и X представляет собой NR⁶, тогда R⁶ представляет собой метил.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -СН₂-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -NR⁶-, и W представляет собой -C(O)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -S-, и W представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -S-, и W представляет собой -C(O)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -S-, и W представляет собой -C(NR⁷)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы X представляет собой -S-, и W представляет собой -СН₂-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы W представляет собой -O-, и X представляет собой -С(О)-.

Соединение формулы (1), где W представляет собой -O-, и X представляет собой -С(О)-, также представляет собой соединение формулы (1.4).

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -O-, и X представляет собой -C(NR⁷)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -O-, и X представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -O-, и X представляет собой -СН₂-.

Соединение формулы (1), где W представляет собой -O-, и X представляет собой -СН₂-, также представляет собой соединение формулы (1.5).

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -С(О)-.

Соединение формулы (1), где W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -С(О)-, также представляет собой соединение формулы (1.6).

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -СН₂-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -NR⁶-, и X представляет собой -СН₂-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -S-, и X представляет собой -C(S)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -S-, и X представляет собой -С(О)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -S-, и X представляет собой -C(NR⁷)-.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), где W представляет собой -S-, и X представляет собой -СН₂-.

В еще одном аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, галогено, циано, C₁-C₆галогеноалкила и C₀-C₃алкилC₃-C₆гиклоалкила. В еще одном аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, галогено, циано и C₁-C₆галогеноалкила. В еще одном аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, фторо, хлоро, бромо, циано и C₁-C₆галогеноалкила. В еще одном аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, фторо, хлоро, бромо и C₁-C₆галогеноалкила. В еще одном аспекте изобретения каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо выбран из водорода, фторо, хлоро, бромо и -CF₃. В другом аспекте изобретения R^1a и R^1c оба представляют собой хлоро, и R^1b представляет собой фторо.

В другом аспекте изобретения целым числом n в (R²)_n является 0. В другом аспекте изобретения целым числом n в (R²)_n является 1. Когда целым числом n является 1, тогда R² представляет собой фторо, хлоро, метил или этил. В другом аспекте изобретения, когда целым числом n является 1, тогда R² представляет собой фторо. В еще одном аспекте изобретения, когда целым числом n является 1, тогда R² представляет собой хлоро. В еще одном аспекте изобретения, когда целым числом n является 1, тогда R² представляет собой метил. В еще одном аспекте изобретения, когда целым числом n является 1, тогда R² представляет собой этил. В еще одном аспекте изобретения, целым числом n в (R²)_n является 2. Когда целым числом n является 2, тогда каждый R² независимо представляет собой фторо или хлоро.

В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой циано, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеноалкил или -C(O)_nH₂. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой циано, C₁-C₆алкил или C₁-C₆галогеноалкил. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой циано, метил, этил или C₁-C₆галогеноалкил. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой циано, метил или C₁-C₆галогеноалкил. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой циано или C₁-C₆галогеноалкил. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой C₁-C₆галогеноалкил. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой -CF₃, -CHF₂, -CH₂F и -CF₂Cl. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой -CF₃, -CHF₂ и -CH₂F. В еще одном аспекте изобретения R³ представляет собой -CF₃.

В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)_nR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵, -C(NR⁷)R⁵, C₀-C₆алкилфенил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил, -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -C(O)NR^aR⁵, -S(O)_pR^c, -S(O)₂NR^aR⁵ или -C(NR⁷)R⁵. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил или -C(O)R⁵. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или -C(O)R⁵. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород или -C(O)R⁵. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой водород. В еще одном аспекте изобретения R⁴ представляет собой -C(O)R⁵. R⁴ возможно может быть замещен, как определено в данном документе.

В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой C₁-C₆алкил. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил и изобутил. Каждый C₁-C₆алкил R⁵ возможно может быть замещен, как определено в данном документе, например по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, галогено, трифторметила, тиометила, тиотрифторметила, -SO₂CH₃, -SO₂CF₃ и -NHCHO. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой C₀-C₆алкилC₃-C₆циклоалкил. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и циклопентил. Каждый C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкил R⁵ возможно может быть замещен, как определено в данном документе, например по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, -СН₂ОН, галогено, метила, этила и трифторметила. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой C₀-C₆алкилгетероарил. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой -СН₂пиразол и -СН₂пиридазин. Каждая C₀-C₆алкилгетероарильная группировка R⁵ возможно может быть замещена, как определено в данном документе, например по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, метила, галогено и трифторметила. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой C₀-C₆алкилгетероцикл. В еще одном аспекте изобретения R⁵ представляет собой оксетан, тиатан, азетидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и пирролидин. Каждая C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁵ возможно может быть замещена, как определено в данном документе, например по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, -СН₂ОН, метила, оксо и трифторметила.

В еще одном аспекте изобретения, когда X представляет собой -O-, и W представляет собой -С(О)-, или когда X представляет собой -O-, и W представляет собой -СН₂-, тогда каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или C₁-C₆галогеноалкил, R³ представляет собой -CF₃, и R⁴ представляет собой -C(O)R⁵; его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли. В еще одном аспекте изобретения, когда X представляет собой -O-, и W представляет собой -С(О)-, или когда X представляет собой -O-, и W представляет собой -СН₂-, тогда каждый из R^1a, R^1b и R^1c независимо представляет собой водород, галогено или C₁-C₆галогеноалкил, R³ представляет собой -CF₃, R⁴ представляет собой -C(O)R⁵, и R⁵ представляет собой C₁-C₆алкил, C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкил, C₀-C₆алкилгетероарил или C₀-C₆алкилгетероцикл, причем каждая C₁-C₆алкильная или C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогено, гидроксила, -СН₂ОН, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеноалкокси, C₁-C₆галогеноалкила, -S(O)_pR^c, -SH, -S(O)_pNR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -SC(O)R, -SC_n или -C(O)_nR^aR^b, и при этом каждая C₀-C₆алкилгетероарильная или C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁵ возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, -СН₂ОН, галогено, оксо, =S, =NR⁷, гидроксила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеноалкила, -SH, -S(O)_pR и C₁-C₆галогеноалкокси; его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемые соли. Более конкретно, C₁-C₆алкильная или C₀-C₆алкилC₃-C₆гиклоалкильная группировка R⁵ возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C₁-C₆галогеноалкила, -S(O)_pR^c и -NR^aC(O)R^b. Более конкретно, C₀-C₆алкилгетероарильная или C₀-C₆алкилгетероциклическая группировка R⁵ возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, оксо и C₁-C₆алкила.

В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы (1), выбранные из:

1-(циклопропанкарбонил)-5′-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро{азетидин-3,1′-изобензофуран}-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-пропионил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

1-(циклопропанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(3-метилбутаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

1-(2-циклопропилацетил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

1-ацетил-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-3′Н-спиро[зетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

1-(циклобутанкарбонил)-5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-1-пивалоил-3′Н-спиро[азетидин-3,1′-изобензофуран]-3′-она;

5′-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидрои