Быстрорастворимая фармацевтическая композиция

Быстрорастворимая фармацевтическая композиция

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рассматриваемое изобретение относится к быстрорастворимым фармацевтическим композициям, к способам их получения и к их применению в лечении и профилактике заболеваний у млекопитающих, в частности людей.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Быстрорастворимые фармацевтические лекарственные формы, предназначенные для высвобождения активного ингредиента в полости рта, хорошо известны и могут применяться для доставки широкого диапазона лекарственных средств (Critical Reviews in Therapeutic Drugs Carrier Systems, 21 (6): 433-475 (2004); SeagerH. (1998), J. Phar. Pharmacol 50: 375-382; Bandari et al. (January 2008), Asian Journal of Pharmaceutics 2-11).

В быстрорастворимой лекарственной форме лекарственное средство может быть физически заключено в матрицу, состоящую, например, из маннита и рыбного желатина (EP 1501534; EP 1165053), модифицированного крахмала (US 6509040), пуллулана в комбинации с аминокислотой (EP 1803446) или мальтодекстрина в комбинации с сорбитом (US 2004/0228919). Раствор, суспензия или дисперсия лекарственного средства и вещества-носителя могут быть помещены в блистерные ячейки, заморожены и после этого лиофилизированы. Однако лекарственные формы, изготовленные таким способом, обычно являются хрупкими и ломкими, обладают ограниченной физической прочностью и не могут выдерживать никакого давления. К тому же дозированные единицы, изготовленные подобным образом, трудно упаковывать и распаковывать.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рассматриваемом изобретении предлагаются новые быстрорастворимые пероральные фармацевтические композиции, обычно в стандартной лекарственной форме, обычно пероральные лиофилизаты (также называемые перорально распадающимися таблетками). Быстрорастворимые лекарственные формы по изобретению имеют относительно высокий предел прочности на разрыв (то есть силу, необходимую для распадения таблетки в испытании на трехточечный изгиб) с одной стороны и быструю(ое) распадаемость/растворение с другой стороны. Этот относительно высокий предел прочности на разрыв позволяет, среди прочего, легко, без распадения, вынимать композицию из ее контейнера, обычно блистерной упаковки. Со стандартной лекарственной формой по изобретению обычно можно обращаться так же как с обычной прессованной таблеткой, когда распадение происходит только при контакте с водной жидкостью или со слюной во рту.

В одном воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая открытую матричную сеть, несущую фармацевтически активный ингредиент, где открытая матричная сеть состоит из левана.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая матрицу, несущую фармацевтически активный ингредиент, которая быстро разрушается при контакте с водным раствором или со слюной, где указанная матрица содержит леван.

Фармацевтическая композиция по изобретению уникальна, так как она имеет относительно высокий предел прочности на разрыв с одной стороны и быстрое растворение в водной среде или в слюне с другой стороны.

Относительно высокий предел прочности на разрыв позволяет обращаться с композицией так же, как и с обычной прессованной таблеткой, включая, в частности, извлечение из упаковки, в которой она содержится, например из блистерной упаковки, без риска повредить эту лекарственную форму пальцами. Несмотря на такой предел прочности на разрыв, композиция по изобретению быстро разрушается при контакте с водной средой или со слюной, в частности композиция быстро разрушается при пероральном приеме. Распадение в водной среде или в полости рта при потреблении (когда она разрушается при контакте со слюной) обычно происходит в пределах менее чем 30 секунд, и обычно в пределах менее чем 10 секунд, иногда менее 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или даже 1 секунды.

Таким образом, в изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющий такой предел прочности на разрыв, который позволяет потребителю обращаться с композицией (обычно в стандартной лекарственной форме) так же как с прессованной таблеткой, где фармацевтическая композиция по изобретению обычно имеет предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,05 до 1,6 Н/мм² и высокую скорость растворения, такую что по меньшей мере 80% композиции разрушается в водной среде или в слюне менее чем за 30 секунд, иногда менее чем за 10 секунд и даже менее чем за 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, или 1 секунду.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть получена путем сублимации растворителя (например воды), например в процессе сублимационной сушки, из жидкого препарата, который содержит активный ингредиент и матрицеобразующий(ие) агент(ы) в растворе. Согласно одному воплощению количества, соответствующие однократной дозе жидкого препарата, помещают в углубления и затем осуществляют сублимацию, получая посредством этого (после сублимации) фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме. Углубления могут представлять собой углубления открытой блистерной упаковки и после стадии сублимации и образования посредством этого в углублении твердой стандартной лекарственной формы композиции, герметизирующую пленку или фольгу помещают над углублениями с получением герметично закрытой блистерной упаковки.

В данном изобретении также предлагается способ получения фармацевтической композиции, который включает сублимацию растворителя из жидкого препарата, содержащего фармацевтически активный ингредиент и леван в растворителе.

В изобретении также предлагается способ изготовления фармацевтической композиции, включающий (а) получение раствора, содержащего леван и активный ингредиент в растворителе; (б) замораживание указанного раствора; (в) сублимацию растворителя из замороженного раствора, где фармацевтическая композиция, полученная таким образом, представляет собой быстро диспергируемую лекарственную форму, которая разрушается в пределах менее чем 30 секунд при контакте с водным раствором или со слюной.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рассматриваемом изобретении предлагается быстрорастворимая, обычно диспергируемая во рту фармацевтическая композиция, как правило, полученная и представленная в стандартной лекарственной форме, обычно в форме перорального лиофилизата, содержащая активный ингредиент и один или более эксципиентов. По меньшей мере один из эксципиентов, обычно главный матрицеобразующий агент, представляет собой полисахарид леван.

Ниже приведены некоторые термины, используемые выше и ниже в данном описании изобретения и формуле изобретения:

Термины «активный ингредиент» или «фармацевтически активный ингредиент» в данном описании изобретения используются взаимозаменяемо.

Термин «фармацевтическая композиция» и «композиция» используются в данном описании изобретения взаимозаменяемо по отношению к фармацевтической композиции по изобретению.

Термин «стандартная лекарственная форма» или «лекарственная форма» используются в данном описании изобретения по отношению к указанной композиции, которую готовят в виде препарата с количеством активного фармацевтического ингредиента (API) в дозе для введения целевому пациенту в виде однократной дозы. Стандартная лекарственная форма может быть адаптирована в зависимости от природы активного ингредиента, показания, стадии заболевания и разных других по существу известных факторов для одного, двух, трех или любого другого количества введений в сутки.

Следует понимать, что термин «несущий» охватывает любую форму взаимодействия между активным ингредиентом и матрицей, которое позволяет матрице удерживать и/или содержать некоторое количество активного ингредиента и высвобождать его в водной среде или в слюне при распадении матрицы.

Следует понимать, что термин «матрица» означает твердую среду-носитель для активного ингредиента. Матрица содержит один или более эксципиентов. Эксципиенты, которые образуют матрицу, иногда могут упоминаться в данном описании изобретения как «матрицеобразующие агенты» и каждый из указанных агентов как «матрицеобразующий агент».

Следует понимать, что термин «открытая матричная сеть» охватывает матрицу из водорастворимого или вододиспергируемого вещества-носителя (матрицеобразующего(их) агента(ов)), имеющую распределенные по всей площади поры. Матрица быстро разрушается при контакте с водным раствором или со слюной.

В одном воплощении леван является единственным матрицеобразующим агентом в композиции. В еще одном воплощении в композиции могут присутствовать один или более вспомогательных матрицеобразующих агентов.

Неограничивающие примеры сахаров, сахарных спиртов, моносахаридов, дисахаридов, трисахаридов, полисахаридов, белков, аминокислот, камедей и тому подобного, которые являются полезными в качестве вспомогательных матрицеобразующих агентов, включают, без ограничения ими, маннит, трегалозу, рафинозу, инозит, пуллулан, сахарозу, лактозу, декстрозу, эритрит, ксилит, лактит, мальтит, изомальт, аланин, аргинин, треонин, глицин, цистеин, серии, гистидин, валин, пролин, лизин, аспарагин, глутамин, рибозу, глюкозу, галактозу, фруктозу, мальтозу, мальтотриозу, гуаровую камедь, ксантановую камедь, трагакантовую камедь, вигум и так далее.

Как правило, основная часть композиции может представлять собой матрицу. Так, процентное содержание матрицы из левана может приближаться к 100%. Количество вспомогательного матрицеобразующего агента, полезного в соответствии с настоящим изобретением, может находиться в диапазоне от примерно 0 до примерно 90%.

В одном воплощении изобретения леван является главным матрицеобразующим агентом в композиции. В еще одном воплощении композиция также содержит маннит, или раффинозу, или трегалозу, или их комбинации в качестве вспомогательного матрицеобразующего агента.

В одном воплощении леван представляет собой матрицеобразующий агент, составляющий 10-99,99% от всей массы композиции. В еще одном воплощении леван составляет 30-75% от всей массы композиции. В еще одном воплощении леван составляет 40-70% от всей массы композиции. В еще одном воплощении леван составляет 50-65% от всей массы композиции.

В других воплощениях в качестве вспомогательных матрицеобразующих агентов используют маннит, или трегалозу, или рафинозу, или их комбинации, составляющие 0-89,99% от общей массы композиции. В одном воплощении эти вспомогательные матрицеобразующие агенты составляют 15-50% от всей массы композиции. В еще одном воплощении эти вспомогательные матрицеобразующие агенты составляют 25-50% от всей массы композиции.

Таким образом, композиция по изобретению может представлять собой композицию, содержащую леван в качестве главного матрицеобразующего агента и маннит, или трегалозу, или рафинозу (или их комбинации) в качестве вспомогательного матрицеобразующего агента, где леван составляет 10-99,99% (все % ингредиента являются масс./масс. и означают массу указанного ингредиента в массе всех компонентов объединенной композиции), и вспомогательный матрицеобразующий агент составляет 0-89,99%, обычно 25-50%. Содержание активного ингредиента обычно (но не исключительно) может составлять вплоть до 90% всей композиции, обычно в диапазоне 0,01-70% в зависимости от природы активного ингредиента. В одном воплощении активный ингредиент составляет 0,01-1% от всей массы композиции. В еще одном воплощении активный ингредиент составляет 0,5-2% от всей массы композиции. В еще одном воплощении активный ингредиент составляет 5-30% от всей массы композиции. В других воплощениях активный ингредиент составляет 20-40% от всей массы композиции. В еще одних воплощениях активный ингредиент составляет 60-90% от всей массы композиции.

В одном воплощении композиция по изобретению не содержит рыбный желатин. В еще одном воплощении композиция по изобретению не содержит модифицированный крахмал. В еще одном воплощении композиция по изобретению не содержит пуллулан в комбинации с аминокислотой. В еще одном воплощении композиция по изобретению не содержит мальтодекстрин в комбинации с сорбитом.

Следует понимать, что термины «распадаемость» и «растворимость» в данном описании изобретения используются взаимозаменяемо и означают время, необходимое для растворения или распадения композиции по изобретению в водном растворе или с помощью слюны в полости рта.

Следует понимать, что «пероральная растворимость» при использовании в данном описании изобретения означает время, необходимое для растворения композиции по изобретению в полости рта.

Следует понимать, что «скорое/быстрое распадение/растворение» при использовании в данном описании изобретения включает распадение по меньшей мере 80% композиции по изобретению, обычно 90% и более типично 100% композиции в водной среде или в слюне (в полости рта) в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд и иногда даже в пределах 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 секунды.

Примерами водной среды при использовании в данном описании изобретения является вода, или буфер (например дигидрофосфат калия, гидрофосфат калия, гидрофофат натрия), или искусственная слюна, как описано в Morjaria et. al (May 2004), Dissolution Technologies 12-15.

Слюна при использовании в данном описании изобретения относится к слюне в полости рта млекопитающего, в частности человека.

Следует понимать, что «предел прочности на разрыв» при использовании в данном описании изобретения представляет собой силу, необходимую для того, чтобы разрушить таблетку, измеренную в испытании на трехточечный изгиб, где таблетку подвергают напряжению изгиба (Mohd et al. (2002), Drugs Development in Industrial Pharmacy 28 (7): 809-813).

В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,05-1,6 Н/мм². В еще одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,15-1,4 Н/мм². В еще одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,3 - 0,85 Н/мм².

Полагают, что фармацевтическая композиция по изобретению имеет высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд. В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,05-1,6 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В еще одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,15 до 1,4 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В еще одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,3 до 0,85 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,05-1,6 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В еще одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,15 до 1,4 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В еще одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,3 до 0,85 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

Открытая матричная сеть позволяет жидкости попадать в лекарственную форму через поры й распространяться по ее внутренней части. Пропитывание водными средами (такими как слюна, вода и так далее) подвергает вещество-носитель как во внутренней, так и на наружной части лекарственной формы воздействию водных сред или слюны, в результате чего сеть вещества-носителя быстро распадается/растворяется.

Открытая матричная структура имеет пористую природу и усиливает распадение лекарственной формы по сравнению с обычными твердыми формованными фармацевтическими лекарственными формами, такими как (гранулированные и пресованные) таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории и пессарии. Быстрое распадение приводит к быстрому высвобождению активного ингредиента, несомого матрицей.

В данном изобретении вещество-носитель открытой матричной сети представляет собой леван или его производное.

Леван (также имеющий название леавен, левулозан, полифруктозан, полифруктоза и полилевулан) представляет собой полимер фруктозы C₆H₁₂O₆. Леван представляет собой полисахарид с β-(2->6) связями между фруктозными кольцами, где цифры указывают атомы углерода во фруктозном кольце, которые являются связанными, а β- характеризует стереохимическое взаимоотношение. Леваны также были описаны как фруктаны, в которых преобладающая гликозидная связь между D-фруктофуранозидными мономерными единицами представляет собой β-(2->6). Леваны как правило продуцируются микроорганизмами и не встречаются как высокомолекулярные соединения в растениях. Некоторые низкомолекулярные леваны, имеющие молекулярную массу менее 100000 Дальтон, могут встречаться в злаковых травах.

Следует понимать, что «леван» при использовании в данном описании изобретения включает леван, полученный из любого источника, такого как, но без ограничения ими, A. indicus, A. versicolor, Acetobacter suboxydans, Achromobacter spp., Actinomycenes sp., Actinomyces viscosus, Aerobacter aerogenes, Aerobacter levanicum, Aspergillus sydowi, Azotobacter chroococcum, Bacillus polymyxa, Bacillus licheniformis, Bacillus macerans, Bacillus megatherium, Bacillus mesentericus, Bacillus subtilis, Bacillus vulgatus, Corynbacterium laevaniformans, Erwinia herbicola, Gluconobacter oxydans, Leuconostoc mesenteroides, Odontomyces viscosus, Phytobacterium vitrosum, Phytomonas pruni, Psuedomonas Fluorescens, Pseudomonas Syringae, Pseudomonas prunicola, Rothis dentocariosa, Serratia kiliensis, Streptococcus bovis, Streptococcus mutans, Streptococcus salivarius, Xanthomonas campestris, Xanthomonas pruni, Zymomonas mobilis и так далее. В конкретном воплощении леван получают из видов Zymomonas и Bacillus. В более конкретном воплощении леван получают из Zymomonas mobilis.

Следует понимать, что производные левана (например, описанные в WO 98/03184) также можно применять вместо левана.

Фармацевтически активный ингредиент может включать любой фармацевтический ингредиент, такой как лекарственное средство, соединение, пептид, нуклеотид и так далее.

Неограничивающими примерами лекарственных средств, которые может нести открытая матричная сеть по данному изобретению, являются анальгетики, альфа-блокаторы, антиаллергические, противоастматические (аллергический ринит, хроническая крапивница), противовоспалительные, антацидные, антигельминтные, антиаритмические агенты, противоартритные, антибактериальные, анксиолитические средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические, противодиарейные средства, антидиуретики, антиэпилептические, противогрибковые, противоподагрические, антигипертензивные средства, средства против недержания мочи, против бессонницы, против малярии, против мигрени, антимускариновые, противоопухолевые средства и иммунодепрессанты, антипротозойные, противоревматические средства, средства против ринита, антиспазматические, антитиреоидные, противовирусные средства, анксиолитики, седативные, снотворные средства и нейролептики, бета-блокаторы, средства против доброкачественной гиперплазии (ВНР), кардиальные инотропные агенты, кортикостероиды, средства для подавления кашля, цитотоксические средства, противоотечные средства, средства против диабетического гастростаза, диуретики, ферменты, антипаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминовых рецепторов, средства против бесплодия, эндометриоза, средства гормонозаместительной терапии, агенты, регулирующие липиды, местные анестетики, нервно-мышечные агенты, нитраты и антиангинальные агенты, средства против менструальных расстройств, укачивания, боли, противорвотные, средства против двигательных расстройств, пищевые агенты, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства, средства для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированной химиотерапией и после операции, ингибиторы протонного насоса, средства против шизофрении, половые гормоны и контрацептивы, средства против припадка/панического расстройства, сексуальной дисфункции (мужской и женской), спермициды, стимуляторы при дисфункциях мочеиспускания, ветеринарные средства и так далее.

Конкретными неограничивающими примерами этих лекарственных средств являются:

Альфа-блокаторы: тамсулозин.

Анальгетики и противовоспалительные агенты: аспирин, алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен кальция, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, парацетамол.

Антацидные средства: гидроксид алюминия, карбонат магния, трисиликат магния, гидроталцит, диметикон.

Антигельминтные средства: албендазол, гидроксинафтоат бефениума, камбендазол, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, оксамнихин, оксфендазол, оксантел-эмбонат, празиквантел, пирантела эмбонат, тиабендазол.

Противоаллергические средства: дезлоратидин, лоратидин, монтелукаст, монтелукаст натрия, цетиризин, фексофенадин, эбастин.

Антиаритмические агенты: амиодарона HCl, дизопирамид, флекаинида ацетат, хинидина сульфат.

Антибактериальные агенты: бенетамин пенициллин, циноксацин, ципрофлоксацина HCl, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, демеклоциклин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, рифампицин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм.

Антикоагулянты: дикумарол, дипиридамол, никоумалон, фениндион.

Антидепрессанты: амоксапин, циклазиндол, мапротилина HCl, миансерина HCl, нортриптилина HCl, тразодона HCI, тримипрамин малеат.

Противодиабетические средства: ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, толбутамид.

Противодиарейные: атропина сульфат, кодеина фосфат, со-фенотроп, дифеноксин, лоперамида гидрохлорид, сульфасалазин, месалазин, олсалазин, кортикостероиды, преднизолон.

Антидиуретики: десмопрессин, десмопрессина ацетат.

Противоэпилептические: бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, метоин, метсукцимид, метилфенобарбитон, оксакарбазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин, фенсукцимид, примидон, султиам, вальпроевая кислота.

Противогрибковые агенты: амфотерицин, бутоконазола нитрат, клотримазол, эконазола нитрат, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, интраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сулконазола нитрат, тербинафина HCl, терконазол, тиоконазол, ундеценовая кислота.

Противоподагрические агенты: аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон.

Антигипертензивные агенты: амлопидин, бенидипин, дародипин, дилтиазема HCl, диазоксид, фелодипин, гуанабенз ацетат, индорамин, исрадипин, миноксидил, никардипина HCl, нифедипин, нимодипин, феноксибензамина HCl, празозина HCl, резерпин, теразозина HCl.

Препарат против бессонницы: золпидем.

Противомалярийные средства: амодиахин, хлорохин, хлорпрогуанила HCl, галофантрина HCl, мефлохина HCl, прогуанила HCl, пириметамин, хинина сульфат.

Агенты против мигрени: ризатриптан, дигидроэрготамина мезилат, эрготамина тартрат, метисергида малеат, пизотифена малеат, суматриптана сукцинат, кофеин.

Антимускариновые агенты: оксибутинин, толтеродин, атропин, бензгексола HCl, бипериден, этопропазина HCl, гиосцина бутилбромид, гиосциамин, мепензолата бромид, орфенадрин, оксифенциклимина HCl, тропикамид.

Противоопухолевые агенты и иммунодепрессанты: аминоглутетимид, амсакрин, азатиопрен, бусульфан, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, прокарбазина HCl, тамоксифена цитрат, тестолактон.

Антипротозойные агенты: бензнидазол, клиохинол, декоквинат, дийодогидроксихинолин, дилоксанида фуроат, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, нимодазол, нитрофуразон, орнидазол, тинидазол.

Противоревматические агенты: ибупрофен, ацеклофенак, ацеметацин, азапропазон, диклофенак натрия, дифлунизал, этодолак, кетопрофен, индометацин, мефенамовая кислота, напроксен, пироксикам, аспирин, бенорилат, ауранофин, пеницилламин.

Средства против ринита, средства против крапивницы: цетиризин, фексофенадин, эбастин, доратидин, монтелукаст.

Антиспазматическое средство: флороглуцинол безводный.

Антитиреоидные агенты: карбимазол, пропилтиоурацил.

Противовирусные средства: ацикловир, амантадина гидрохлорид, фамцикловир, зидовудин, диданозин, залцитабин, фоскарнет натрия.

Анксиолитики, седативные средства, снотворные средства и нейролептики: алпразолам, амилобарбитон, барбитон, бентазепам, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазепоксид, хлорфенирамин, хлорметиазол, хлорпромазин, клобазам, клоназепам, клотиазепам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флунанизон, флунитразепам, флуопромазин, флупентиксола деканоат, флуфеназина деканоат, флуразепам, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, метаквалон, мидазолам, нитразепам, оксазепам, пентобарбитон, перфеназин, фенилэфрин, пимозид, прохлорперазин, псевдоэфедрина HCl, сульпирид, темазепам, тиоридазин, триазолам, зопиклон.

β-Блокаторы: ацебутолол, альпренолол, атенолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропанолол.

Сердечные инотропные агенты: амринон, дигитоксин, дигоксин, эноксимон, ланатозид С, медигоксин.

Кортикостероиды: беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизона ацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизона ацетат, флунизолид, флукортолон, флутиказона пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон.

Средства для подавления кашля: кодеина фосфат, декстрометорфан, гвайфенезин, фолкодин, диаморфин, метадон.

Цитотоксические средства: ифосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, бусульфан, цитотоксические антитела, доксорубицин, эпирубицин, пликамицин, блеомицин, метотрексат, цитарабин, флударабин, гемцитабин, фторурацил, меркаптопурин, тиогуанин, винкристин, винбластин, виндезин, этопозид.

Противоотечные средства: псевдоэфедрина гидрохлорид.

Диуретики: ацетазоламид, амилорид, бендрофлюазид, буметанид, хлортиазид, хлорталидон, этакриновая кислота, фрусемид, метолазон, спиронолактон, триамтерен.

Ферменты: панкреатин, пепсин, липаза.

Эпилепсия: габапентин.

Антипаркинсонические агенты: бромокриптина мезилат, лизурида малеат, селегилин, лара-фторселегилин, лазабемид, разагилин, 2-BUMP [N-(2-бутил)-N-метилпропаргиламин], М-2-РР [N-метил-N-(2-пентил)-пропаргиламин], MDL-72145 [бета-(фторметилен)-3,4-диметокси-бензолэтанамин], мофегилин, апоморфин, N-пропилнорапорфин, каберголин, метерголин, наксаголин, перголид, пирибедил, ропинирол, тергурид, квинаголид.

Желудочно-кишечные агенты: бисакодил, циметидин, цизаприд, дифеноксилата HCl, домперидон, метоклопрамид, фамотидин, лоперамид, месалазин, низатидин, эзомепразол, метопимазин, пантопразол, ондансетрона HCl, гранисетрон, трописетрон, доласетрон, ранитидина HCl, сульфасалазин, ланзопразол.

Антагонисты гистаминовых рецепторов: акривастин, астемизол, циннаризин, циклизин, ципрогептадина HCl, дименгидринат, флунаризина HCl, лоратадин, меклозина HCl, оксатомид, терфенадин, трипролидин.

Гормонозаместительная терапия: дидрогестерон.

Гипертензия: эналаприл.

Лактация: окситоцин, агонисты окситоцина.

Агенты, регулирующие липиды: безафибрат, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, пробукол.

Местные анестезирующие средства: аметокаин, амилокаин, бензокаин, букрикаин, бупивакаин, бутакаин, бутаниликаин, бутоксикаин, бутиламинобензоат, картикаин, хлорпрокаин, цинхокаин, клибукаин, клормекаин, кока, кокаин, циклометикаин, диметизохин, диперодон, диклокаин, этилхлорид, этил-пара-пиперидинацетиламинобензоат, этидокаин, гексилкаин, изобутамбен, кетокаин, лигнокаин, мепивакаин, меприлкаин, миртекаин, октакаин, оксетазаин, оксибупрокаин, паретоксикаин, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропранокаин, пропоксикаин, проксиметакаин, ропивакаин, толикаин, трикаин, тримекаин, вадокаин.

Укачивание: дифенгидрамин.

Нервно-мышечные агенты: пиридостигмин.

Нитраты и другие антиангинальные агенты: амилнитрат, глицерилтринитрат, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, пентаэритритола тетранитрат.

Питательные агенты: бетакаротин, витамины, такие как витамин А, витамин B₂, витамин D, витамин Е, витамин K, минералы.

Опиоидные анальгетики: кодеин, декстропропоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, мептазинол, метадон, морфин, налбуфин, пентазоцин.

Пероральные вакцины: для предупреждения или ослабления симптомов таких заболеваний, как грипп, туберкулез, менингит, гепатит, коклюш, полиомиелит, столбняк, дифтерия, малярия, холера, герпес, брюшной тиф, ВИЧ, СПИД, корь, болезнь Лайма, диарея путешественника, гепатит А, В и С, средний отит, лихорадка денге, бешенство, парагрипп, краснуха, желтая лихорадка, дизентерия, болезнь легионеров, токсоплазмоз, ку-лихорадка, геморрагическая лихорадка, аргентинская геморрагическая лихорадка, кариес, болезнь Чагаса, инфекция мочевых путей, вызванная Е. coli, пневмококковое заболевание, свинка, чикунгунья, сенная лихорадка, астма, ревматоидный артрит, карцинома, кокцидиоз, атипичная чума птиц, энзоотическая пневмония, лейкемия кошек, атрофический ринит, эпилепсия, ящур и пневмония свиней или для предупреждения или ослабления симптомов заболеваний, вызванных Vibrio species, Salmonella species, Bordetella species, Haemophilus species, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, Chlamydia species, Streptococcal species, Norwalk Virus, Escherischia coli, Helicobacter pylori, Rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, Adenovirus, Epstein Barr Virus, Japanese Encephalitis Virus, Pneumocystis carini, Herpes simplex, Clostridia species, Respiratory Syncytial Virus, Klebsiella species, Shigella species, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, Campylobacter species, Rickettsia species, Varicella zoster, Yersinia species, Ross River Virus, J.C. Virus, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi и Pasteurella haemolytica.

Дисфункции мочеиспускания: тамсулозин, троспия хлорид, толтеродин, оксибутинин.

Белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства: рекомбинантные гормоны и изогормоны, рекомбинантные цитокины, рекомбинантные плазминогены, TNF-рецепторный (рецептор фактора некроза опухоли) слитый белок, моноклональные антитела, нуклеиновые кислоты, антисмысловые олигонуклеотиды, олигонуклеотиды, гликопротеины и адгезивные молекулы.

Ветеринарный артрит: тепоксалин.

Половые гормоны и контрацептивные средства: кломифена цитрат, даназол, дезогестрел, этинилэстрадиол, этинодиол, этинодиола диацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат, местранол, метилтестостерон, норэтистерон, норэтистерона энантат, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, дидрогестерон, прогестерон, станозолол, стильбоэстрол, тестостерон, тиболон.

Шизофрения; оланзапин, ницерголин.

Сексуальная дисфункция: каберголин, окситоцин, тадалафил, силденафил, варденафил.

Спермициды: ноноксинол 9.

Стимулирующие средства: амфетамин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, мазиндол, пемолин.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой десмопрессина ацетат. В этом воплощении лекарственную форму можно применять для задержки мочеиспускания или в лечении или предупреждении недержания, первичного ночного энуреза (PNE), никтурии или центрального несахарного диабета. В одном воплощении количество десмопрессина ацетата в композиции составляет 0,01-2,00% масс./масс. В еще одном воплощении количество десмопрессина ацетата в композиции составляет 0,04-1,00% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой лоратидин. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, для облегчения назальных или неназальных симптомов аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. В одном воплощении количество лоратидина в композиции составляет 20-40% масс./масс. В еще одном воплощении количество лоратидина в композиции составляет примерно 25-40% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой фамотидин. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, патологических состояний с повышенной секрецией (например, синдрома Золлингера-Эллисона и полиэндокринного аденоматоза). В одном воплощении количество фамотидина в композиции составляет 50-90% масс./масс. В еще одном воплощении количество фамотидина в композиции составляет 60-90% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой монтелукаст натрия. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, в профилактике и длительном лечении астмы, аллергического ринита и бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой. В одном воплощении количество монтелукаста натрия в композиция составляет 5-40% масс./масс. В еще одном воплощении количество монтелукаста натрия в композиции составляет 5-30% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой ондансетрон. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, в предупреждении послеоперационной тошноты и/или рвоты, а также в предупреждении тошноты и/или рвоты, ассоциированных с химиотерапией и радиотерапией ракового заболевания. В одном воплощении количество ондансетрона в композиция составляет 10-30% масс./масс. В еще одном воплощении количество ондансетрона в композиции составляет примерно 20% масс./масс.

Фармацевтическая лекарственная форма по изобретения распадается при контакте с жидкостью (водной средой или слюной), посредством этого высвобождается активный ингредиент.

Обычно фармацевтическая лекарственная форма по изобретения представляет собой распадающуюся в полоти рта фармацевтическую лекарственную форму, которая распадается во рту в пределах 30 секунд, обычно 10 секунд или менее.

Следует понимать, что термин «распадающаяся в полоти рта» при использовании в данном описании изобретения охватывает твердую лекарственную форму, которая распадается или растворяется во рту в пределах (самое большее) 30 секунд. В других воплощениях распадающаяся в полоти рта лекарственная форма распределяется во рту в пределах 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или даже в пределах 1 секунды.

Подходящим путем введения для лекарственной формы по данному изобретению является пероральное введение, включая буккальное и сублингвальное введение. В конкретном воплощении лекарственную форму вводят сублингвально. Лекарственные формы по изобретению можно также помещать на язык, или за щеку, или к десне.

Фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению адаптированы для доставки активного ингредиента, например, в полость