Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения

Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к рентгенологическим исследованиям и к улучшению безопасности пациента во время таких исследований. Конкретнее, изобретение относится к рентгеновским диагностическим композициям со сверхнизкими концентрациями йода. Изобретение также относится к способам рентгенологического исследования, при которых в организм вводят рентгеновскую диагностическую композицию и облучают его сниженной дозой излучения. В определенном воплощении изобретение относится к рентгеновским диагностическим композициям со сверхнизкими концентрациями йода и к способам рентгенологического исследования с применением таких композиций, где организм, в который ввели композицию, облучают сниженной дозой рентгеновского излучения.

Вся диагностическая визуализация основана на получении различных уровней сигнала от различных структур в организме, что позволяет визуализировать эти структуры. Таким образом, при рентгеновской визуализации, например, для того, чтобы заданная структура организма была видна на изображении, ослабление рентгеновских лучей такой структурой должно отличаться от ослабления рентгеновских лучей окружающими тканями. Различие сигнала между структурой организма и ее окружением часто называют контрастом, и значительные усилия были направлены на средства усиления контраста в диагностической визуализации, поскольку чем больше контраст или разрешение между изучаемыми структурой или областью организма и их окружением, тем выше видимость или качество изображений и тем больше их ценность для врача, проводящего диагностику. Более того, чем выше контраст, тем меньшие структуры организма можно визуализировать в методиках визуализации, то есть повышенный контраст может приводить к повышенным видимому пространственному разрешению и видимости.

Для рентгеновской визуализации компьютерная томография (КТ) обеспечивает трехмерное пространственное разрешение и контрастное разрешение, которые не обеспечивает плоскостное рентгенологическое исследование. Дозы излучения существенно варьируют в рентгенологических методиках. Для некоторых методик средние эффективные дозы составляют менее 0,01 мЗв (Таблица 1), в то же время в методиках КТ, таких как коронарная ангиография, обычно применяют более высокие дозы излучения, при этом дозы, составляющие 16 мЗв или более, не являются редкими, см. Таблицу 2 (из Mettler et al., Radiology, vol 248: 254-263 (2008)).

Таблица 1
Эффективные дозы для взрослых для различных диагностических рентгенологических методик
Исследование	Средняя эффективная доза (м3в)	Значения, встречающиеся в литературе (мЗв)
Череп	0,1	0,03-0,22
Шейный отдел позвоночника	0,2	0,07-0,3
Грудной отдел позвоночника	1,0	0,6-1,4
Поясничный отдел позвоночника	1,5	0,5-1,8
Заднепереднее и боковое исследование грудной клетки	0,1	0,05-0,24
Заднепереднее исследование грудной клетки	0,02	0,007-0,050
Маммография	0,4	0,10-0,60
Брюшная полость	0,7	0,04-1,1
Таз	0,6	0,2-1,2
Бедро	0,7	0,18-2,71
Плечо	0,01
Колено	0,005
Другие конечности	0,001	0,0002-0,1
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (без КТ)	0,001	0,001-0,035
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (с КТ)	0,04	0,003-0,06
Внутривенная урография	3	0,7-3,7

Верхние отделы желудочно-кишечного тракта	6*	1,5-12
Тонкая кишка	5	3,0-7,8
Бариевая клизма	8*	2,0-18,0
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография	4,0
* включает флюороскопию

В Таблице 1 показаны эффективные дозы для различных рентгенологических методик, Mettler et al, Radiology, vol 248: 254-263 (2008).

Таблица 2
Эффективные дозы для взрослых для различных методик КТ
Исследование	Средняя эффективная доза (мЗв)	Значения, встречающиеся в литературе (мЗв)
Голова	2	0,9-4,0
Шея	3
Грудная клетка	7	4,0-18,0
Грудная клетка, на предмет эмболии легочной артерии	15	13-40
Брюшная полость	8	3,5-25
Таз	6	3,3-10
Трехфазное исследование печени	15
Позвоночник	6	1,5-10
Коронарная ангиография	16	5,0-32
Определение кальциевого индекса	3	1,0-12
Виртуальная колоноскопия	10	4,0-13,2

В Таблице 2 показаны эффективные дозы для различных методик КТ, Mettler et al., Radiology, vol 248: 254-263 (2008).

Диагностическое качество изображений сильно зависит от уровня собственного шума в процессе визуализации, и полагают, что отношение уровня контраста к уровню шума или разрешение «контраст/шум» может, таким образом, представлять собой эффективный показатель качества диагностики для диагностических изображений. Достижение улучшения такого показателя качества диагностики с сохранением в то же время безопасности пациента, особенно от избыточного излучения, на протяжении длительного времени было и остается важной целью. В таких способах как рентгеновская визуализация, одним подходом к улучшению показателя диагностического качества было введение усиливающих контраст веществ, приготовленных в виде контрастных сред, в визуализируемую область организма.

Таким образом, для рентгенологического исследования первые примеры контрастных агентов представляли собой нерастворимые неорганические соли бария, усиливавшие ослабление рентгеновских лучей в областях тела, в которых происходило их распределение. На протяжении последних 50 лет в области рентгеноконтрастных агентов доминировали растворимые йодсодержащие соединения. Имеющиеся в продаже контрастные среды, содержащие йодированные контрастные агенты, обычно делят на ионные мономеры, такие как диатризоат (имеющийся в продаже, например, под товарным знаком Gastrografen™), ионные димеры, такие как йоксаглат (имеющийся в продаже, например, под товарным знаком Hexabrix™), неионные мономеры, такие как йогексол (имеющийся в продаже, например, под товарным знаком Omnipaque™), йопамидол (имеющийся в продаже, например, под товарным знаком Isovue™), йомепрол (имеющийся в продаже, например, под товарным знаком lomeron™) и неионный димер йодиксанол (имеющийся в продаже под товарным знаком Visipaque™).

Наиболее широко применяемые коммерческие неионные рентгеноконтрастные агенты, такие как упомянутые выше, считают безопасными для клинического применения. В США контрастные среды, содержащие йодированные контрастные агенты, используют более чем в 20 миллионах рентгенологических исследований ежегодно, и количество нежелательных реакций считают приемлемым. Тем не менее, все еще существует потребность в улучшенных способах рентгенологического исследования и КТ-визуализации, позволяющих получить высококачественные изображения. Эта потребность более очевидна у пациентов/субъектов с предсуществующими заболеваниями и состояниями или незрелой/низкой функцией почек. Это обусловлено тем, что определенные заболевания и низкая функция почек увеличивают вероятность нежелательных реакций на введенную йодированную контрастную среду. Рассматриваемые предсуществующие заболевания включают заболевание легких, заболевание почек, заболевание сердца, заболевание печени, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание и другие сопутствующие заболевания, например, метаболические расстройства (диабет, гиперлипидемию, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и гипертензию), сердечнососудистое заболевание, заболевание периферических сосудов, атеросклероз, инсульт и застойную сердечную недостаточность. Кроме того, важен возраст субъекта ввиду сообщений о большем количестве нежелательных явлений у пожилых, в то время как незрелая функция почек, что можно наблюдать у детей младшего возраста и младенцев, может также приводить к продолжительной циркуляции контрастных сред и большему количеству и интенсивности нежелательных реакций.

Риск нежелательных явлений не ограничен влиянием контрастных сред. Излучение, ассоциированное с КТ, составляет приблизительно 70-75% всего ионизирующего излучения, связанного с диагностической визуализацией. В то время как эти уровни излучения значительно ниже уровней, приводящих к детерминированным эффектам (например, гибели клеток), существует опасение, что они могут быть связаны с риском стохастических эффектов (таких как рак, катаракты и генетические эффекты). Наибольший риск развития рака, связанного с воздействием излучения, в дальнейшей жизни у детей и женщин в возрасте 20-29 лет.

Приблизительно 33% всех педиатрических КТ-исследований проводят у детей в возрасте до 10 лет, при этом возраст 17% детей составляет 5 лет или менее. Воздействие ионизирующего излучения в раннем возрасте связано с риском, поскольку органы и ткани детей более чувствительны к воздействию ионизирующего излучения, чем органы и ткани взрослого, и ввиду большей ожидаемой продолжительности жизни детей, на протяжении которой возможно образование рака. Кроме того, распространенность в настоящее время КТ приводит к большей вероятности того, что в течение жизни дети получат более высокую кумулятивную дозу излучения, связанного с медицинскими процедурами, чем те, кто в настоящее время являются взрослыми.

Поскольку такие контрастные среды обычно используют в диагностических целях, а не для достижения непосредственного терапевтического эффекта, обычно желательно обеспечить контрастные среды, оказывающие как можно меньший эффект на различные биологические механизмы клеток или организма, поскольку это приведет к меньшей токсичности и меньшему нежелательному клиническому эффекту. В токсичность и нежелательные биологические эффекты йодированных контрастных сред вносят вклад компоненты препарата среды, например, растворитель или носитель, а также сам контрастный агент и его компоненты, такие как ионы в случае ионных контрастных агентов, а также их метаболиты.

Основные факторы, приводящие к токсичности контрастной среды, определяют как хемотоксичность структуры йодированного контрастного агента и его физико-химические свойства, особенно осмоляльность контрастной среды и ионный состав контрастной среды или отсутствие такового. Желаемыми характеристиками йодированного контрастного агента считают низкую токсичность самого соединения (хемотоксичность), низкую осмоляльность контрастной среды, высокую гидрофильность (растворимость) и высокое содержание йода, часто измеряемое в мг йода на мл контрастной среды, приготовленной для введения. Йодированный контрастный агент также должен быть полностью растворим в среде композиции, обычно водной среде, и оставаться в растворе при хранении и введении.

Осмоляльность коммерческих продуктов и, в частности, неионных соединений, приемлема для большинства сред, содержащих димеры и неионные мономеры, хотя все еще существует возможность для улучшения. Например, при коронарной ангиографии инъекция в кровеносную систему болюсной дозы контрастной среды может приводить к тяжелым побочным эффектам. При данной процедуре непосредственно после инъекции в системе в течение короткого периода времени присутствует контрастная среда, а не кровь, и различия химической и физико-химической природы контрастной среды и замещаемой ей крови могут приводить к нежелательным побочным эффектам, таким как аритмии, удлинение QT, уменьшение силы сердечных сокращений, снижение кислородной емкости клеток крови и тканевая ишемия органа, в котором присутствует большое количество контрастной среды (СМ). В частности, такие эффекты наблюдают при использовании ионных контрастных агентов, где хемотоксические и осмотоксические эффекты связаны с гипертоничностью инъецируемой контрастной среды. Особенно желательны контрастные среды, являющиеся изотоничными или слабо гипотоничными относительно биологических жидкостей. Гипоосмолярные контрастные среды обладают низкой токсичностью в отношении почек, что особенно желательно.

У пациентов с острой почечной недостаточностью нефропатия, индуцированная контрастной средой, остается одним из наиболее клинически значимых осложнений применения йодированной контрастной среды. Aspelin, Р et al., The New England Journal of Medicine, Vol.348: 491-499 (2003), сделали вывод, что у пациентов группы высокого риска вероятность развития нефропатии, индуцированной контрастной средой, может быть снижена при использовании йодиксанола, гипоосмолярного агента, доводимого до изоосмолярности крови добавлением электролитов плазмы, вместо низкоосмолярной неионной контрастной среды. Эти данные были затем подтверждены другими, показывающими, что осмоляльность йодных контрастных сред является ключевым фактором контраст-индуцированной нефротоксичности (CIN) и острого повреждения почек, индуцированного контрастными средами.

Часть популяции пациентов, рассматриваемых как пациенты с высоким риском, увеличивается. Для удовлетворения потребности в непрерывном улучшении агентов для рентгенологической диагностики in vivo для всей популяции пациентов существует постоянный стимул к поиску рентгеноконтрастных агентов и способов рентгеновской визуализации с оптимизированной безопасностью пациента.

Для сохранения инъецируемого объема контрастных сред небольшим желательно изготавливать контрастные среды с высокой концентрацией йода на мл с поддержанием в то же время осмоляльности среды на низком уровне, предпочтительно ниже или близко к изотоничности. Это суждение хорошо соответствует общему правилу, согласно которому полагают, что более высокая концентрация йода обеспечивает большее усиление контраста. Разработка неионных мономерных контрастных агентов и, в частности, неионных бис(трийодфениловых) димеров, таких как йодиксанол (EP 108638), обеспечила контрастные среды со сниженной осмотоксичностью. Это позволило получать контраст с эффективной концентрацией йода в гипотоническом растворе и даже позволило скорректировать ионный дисбаланс включением ионов плазмы с сохранением в то же время желаемой осмоляльности контрастной среды (например, Visipaque™). Тем не менее, для снижения риска нежелательных явлений, особенно у предрасположенных пациентов, для улучшения безопасности субъектов и для снижения стоимости сейчас желательно уменьшить количество рентгеноконтрастных сред, вводимых пациентам, проходящим рентгенологические исследования.

Yoshiharu Nakayama et al., Radiology, 237: 945-951, 2005 направлена на способы КТ брюшной полости при низком напряжении в трубке, и авторы делают вывод, что, снижая напряжение в трубке, количество контрастного вещества можно уменьшить по меньшей мере на 20% без снижения качества изображения. Кроме того, они сообщают, что при низком напряжении в трубке доза излучения может быть снижена 57%.

Yoshiharu Nakayama et al., AJR: 187, November 2006, направлена на способы КТ-ангиографии аорты, проводимой при низком напряжении в трубке и сниженной общей дозе контрастного вещества. Первой группе пациентов вводят 100 мл йопамирона 300 мг I/мл, в то время как второй группе вводят 40 мл той же контрастной среды. Во второй группе доза излучения снижена на 30%. В публикации сделан вывод, что изображения, полученные с низким количеством контраста и при низком напряжении, являются подходящими для пациентов с меньшей массой тела (масса тела менее 70 кг) с заболеванием аорты. Более того, этот способ особенно ценен для последующего наблюдения пациентов с большей массой тела (более 70 кг) с почечной дисфункцией.

Kristina Т. Flicek et al., AJR, 195: 126-131, July 2010, направлена на снижение дозы излучения при КТ-колонографии (КТК) с использованием адаптивной статистической итеративной реконструкции (adaptive statistical iterative reconstruction (ASIR)) и полагает, что с применением ASIR доза излучения при КТК может быть снижена на 50% без существенного влияния на качество изображения.

Тем не менее, все еще желательно улучшить безопасность пациентов, проходящих рентгенологические исследования, и особенно КТ-исследования, уменьшить стоимость лечения и обеспечить доступность рентгенологической диагностики/КТ с усилением контраста для пациентов, которых ранее направляли на визуализацию без усиления контраста.

Согласно настоящему изобретению предложена композиция для рентгенологической визуализации и способ рентгенологической визуализации, где комбинацию сниженной концентрации контрастных сред и сниженной дозы рентгеновского излучения применяют для улучшения безопасности пациента. Это представляет собой способ оптимизации безопасности пациента, такой как безопасность взрослого, ребенка и младенца, во время рентгенологических/КТ-методик сканирования. При оптимизации изображений следует учитывать пять основных переменных: дозу излучения, концентрацию контрастной среды, дозу контрастной среды, скорость (интенсивность) введения контрастных сред, качество изображения; и до настоящего времени существовало три основных переменных, рассматриваемых при оптимизации безопасности пациента и минимизации риска для пациента. Они представляют собой дозу излучения, дозу контрастных сред и качество изображения. Проводя свои исследования, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что концентрация контрастных сред может быть снижена до неожиданно низких уровней без ухудшения отношения «контраст/шум» и/или качества полученных рентгенологических изображений.

Композиции и способы по изобретению позволяют решить несколько задач. Существенное снижение издержек может быть достигнуто путем уменьшения расходов посредством уменьшения использования более высокой концентрации контрастных сред для того, чтобы достигнуть снижения стоимости и экономии материалов. Кроме того, существует косвенное снижение расходов, связанное со снижением дозы излучения, что в совокупности может позволить снизить стоимость лечения. Наиболее важно благоприятное воздействие на безопасность пациента, обусловленное комбинацией снижения концентрации йода и общей дозы контрастной среды и меньшего воздействия излучения. Снижение дозы излучения в рентгенологических/КТ-методиках особенно полезно для рентгенологических/КТ-исследований в педиатрии (у детей и младенцев) и у пациентов группы высокого риска с предсуществующим заболеванием, где необходимо однократное или повторное рентгенологическое и КТ-сканирование с усилением контраста для диагностики состояния, развития или действительного уменьшения заболевания в ответ на врачебное вмешательство. Сниженными концентрациями йода особенно благоприятно подвергать пациентов с предсуществующим заболеванием, таким как снижение функции сердца или почек. Таким образом, получают изображения такого же или более высокого качества, а нежелательные явления должны быть минимизированы. Изображения достаточного качества могут быть получены при низких дозах излучения для большего числа пациентов, обычно для тех, которых ранее не направляли на исследования с усилением контраста, пациентов, которым необходимы повторные исследования, например, для содействия терапевтическому мониторингу или управлению течением заболевания, или пациентов с факторами риска, например, ввиду воздействия ионизирующего излучения или факторов риска пациента. С применением композиции и способа по изобретению можно достичь оптимального баланса в отношении качества изображения, излучения и концентрации йода у каждого отдельного пациента посредством или снижения концентрации йода и/или снижения дозы излучения.

Таким образом, в первом аспекте согласно изобретению предложена рентгеновская диагностическая композиция, содержащая йодированный рентгеноконтрастный агент совместно с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где концентрация йода в композиции является сверхнизкой. В одном воплощении композиция содержит смесь двух или более йодированных рентгеноконтрастных агентов.

«Контрастные агенты» представляют собой агенты, содержащие вещество, способное существенно ослаблять падающее рентгеновское излучение, приводя к уменьшению излучения, проходящего через интересующий объем. После прохождения реконструкции КТ-изображения и обычной последующей обработки такое усиленное ослабление рентгеновского излучения отображается как повышение плотности интересующих объема или области, что создает усиление контраста или повышение разрешения в объеме, содержащем контрастный агент, по сравнению с фоновой тканью на изображении.

Термины «композиция», «рентгеновская диагностическая композиция» и «контрастная среда» использованы в данном описании взаимозаменяемо и имеют одинаковое значение.

Термином «сверхнизкая концентрация» (ULC) йода авторы изобретения определяют концентрацию 10-170 мг I/мл, или более предпочтительно 10-150 мг I/мл, еще более предпочтительно 10-100 мг I/мл, и наиболее предпочтительно 10-75 мг I/мл. В особенно предпочтительном воплощении концентрация йода составляет менее 100 мг I/мл. Концентрацию рентгеновской композиции считают важной, поскольку композиция, при ее введении в организм, замещает кровь. При снижении дозы излучения рентгеновской трубки, то есть при снижении напряжения в трубке (пикового напряжения в кВ или kVp), то есть разности потенциалов между катодом и анодом, и при введении сверхнизких концентраций йода качество изображений, то есть контрастирующий эффект, на самом деле сохраняется или улучшается. Это связано с тем, что степень ослабления излучения йодированными контрастными веществами повышена при меньшем напряжении в трубке, поскольку доза излучения имеет средний энергетический спектр, по существу соответствующий k-краю йода, что приводит к большему контрастированию. Величина HU (единица Хаунсфилда) йода в КТ-изображении выше, то есть качество изображения выше, при меньших kVp, поскольку средняя энергия спектра ближе к k-краю йода (33,2 кэВ), таким образом, повышенный коэффициент ослабления излучения йодом при меньшей энергии рентгеновского излучения приводит к более высоким HU-показателям КТ-изображений.

Следует отметить, что снижена именно фактическая концентрация вещества, предпочтительно йода, ослабляющего падающее рентгеновское излучение, а не только доза йодированной контрастной среды (объем). В результате, при сохранении объема инъецируемого йодированного контрастного агента неизменным и снижении концентрации контрастного агента на основе йода общее количество йодированного контрастного агента, инъецируемого в организм, будет уменьшено. Применение композиции по изобретению, имеющей сверхнизкие концентрации йода, или применение способа по второму аспекту обладает преимуществами по сравнению со снижением общей стандартной дозы диагностической композиции или снижением скорости ее введения. Было обнаружено, что для возможности визуализации концентрация йода важнее дозы, поскольку контрастная среда выталкивает кровь на своем пути, то есть, вытесняет или замещает кровь, поэтому только контрастная среда видна на изображении. Поскольку общая доза контрастной среды снижена ввиду снижения концентрации контрастной среды, доза контрастного агента важна для безопасности пациента.

В одном воплощении контрастный агент заявленной композиции представляет собой йодированное рентгеновское соединение. Предпочтительно, композиция по изобретению представляет собой контрастную среду с низкой осмолярностью (LOCM). Предпочтительно, контрастный агент представляет собой неионное йодированное мономерное соединение или неионное йодированное димерное соединение, то есть, соединение, содержащее единичные трийодированные фенильные группы, или соединение, содержащее две связанные трийодированные фенильные группы. Тем не менее, также включены тримерные, тетрамерные и пентамерные соединения. Это связано с тем, что чем больше число мультимеров, тем ниже осмоляльность. Это важно, поскольку это означает, что в раствор можно добавить больше электролитов сыворотки для обеспечения его изотоничности. Таким образом, инъецируют главным образом электролиты плазмы. Кроме того, поскольку известно, что вязкость увеличивается с увеличением числа мультимеров, принцип ULC может означать, что мультимерные агенты теперь приемлемы для применения, так как низкая концентрация, необходимая для визуализации, снизит общую вязкость, позволяя применять эти соединения в практике. Подходящие мономерные и димерные соединения представлены авторами изобертения в заявке WO 2010/079201. Особенно подходящие мономерные соединения описаны в WO 97/00240, и, в частности, соединение ВР257 примера 2 и, кроме того, имеющиеся в продаже соединения йопамидол, йомепрол, йоверсол, йопромид, йоверсол, йобитридол, йопентол и йогексол. Особенно предпочтительны соединения йопамидол и йогексол.

Особенно подходящими димерными соединениями являются соединения формулы (I) из двух связанных трийодированных фенильных групп, называемые неионными димерными соединениями:

и их соли или оптически активные изомеры,

где X означает C₃-C₈алкиленовую группировку с прямой или разветвленной цепью, где возможно одна или две группировки CH₂ заменены атомами кислорода, атомами серы или группами NR⁴ и где алкиленовая группировка возможно замещена группами -OR⁴ в количестве до шести включительно;

R⁴ означает атом водорода или C₁-C₄алкильную группу с прямой или разветвленной цепью;

R⁶ означает атом водорода или ацильную функциональную группу, такую как формильная группа; и

R одинаковые или разные и каждый независимо представляет собой трийодированную фенильную группу, предпочтительно 2,4,6-трийодированную фенильную группу, дополнительно замещенную двумя группами R⁵, причем группы R⁵ одинаковые или разные и каждая представляет собой атом водорода или неионную гидрофильную группировку, при условии, что по меньшей мере одна группа R⁵ в соединении формулы (II) представляет собой гидрофильную группировку. Предпочтительные группы и соединения указаны в заявках WO 2010/079201 и WO 2009/008734, включенных сюда посредством ссылки.

Особенно предпочтительные димерные контрастные агенты, которые могут быть использованы в композиции или способе по изобретению, представляют собой соединения йодиксанола (Visipaque™) и соединение формулы (II):

Соединению формулы (II) было дано международное непатентованное название йоформинол.

Таким образом, в предпочтительном воплощении согласно изобретению предложена композиция, содержащая йодиксанол или йоформинол, или йодиксанол и йоформинол, где концентрация йода в композиции является сверхнизкой.

Рентгеновская диагностическая композиция по изобретению может быть представлена в готовой для применения концентрации или может быть представлена в форме концентрата для разведения перед введением, или она может представлять собой аморфный порошок, который можно смешивать с электролитами плазмы перед введением. Может быть желательным повысить тоничность раствора путем добавления катионов плазмы для уменьшения токсичности, связанной с эффектами дисбаланса после болюсной инъекции. В частности, желательно и возможно добавление ионов натрия, кальция и магния для обеспечения изотоничности контрастной среды относительно крови для всех концентраций йода. Катионы плазмы могут быть представлены в форме солей с физиологически приемлемыми противоионами, например, хлоридом, сульфатом, фосфатом, гидрокарбонатом и так далее, при этом предпочтительно используют анионы плазмы. Возможно добавление электролитов в контрастную среду для уменьшения сердечно-сосудистых эффектов. В одном воплощении согласно изобретению предложена доза композиции, такая как рентгеновская диагностическая доза для введения, где композиция имеет сверхнизкую концентрацию йода и где общий объем композиции составляет от 1 до 50 мл.

Для рентгеновских диагностических композиций, вводимых посредством инъекции или инфузии, желательный верхний предел вязкости раствора при температуре окружающей среды (20°C) составляет приблизительно 30 мПа·с, тем не менее вязкости до 50-60 мПа·с и даже более 60 мПа·с могут быть переносимы. Для рентгеновских диагностических композиций, вводимых болюсной инъекцией, например, при ангиографических процедурах, следует принимать во внимание осмотоксические эффекты, и предпочтительно осмоляльность должна быть меньше 1 Осм/кг H₂O, предпочтительно менее 850 мОсм/кг H₂O и более предпочтительно приблизительно 300 мОсм/кг H₂O. Композиция по изобретению позволяет получить такие целевые вязкость, осмоляльность и концентрации йода. Действительно, эффективные концентрации йода можно получить в гипотонических растворах, то есть в растворах с осмоляльностью менее 200 мОсм/кг H₂O.

Рентгеновскую диагностическую композицию можно вводить инъекцией или инфузией, например, внутрисосудистым введением. В одном воплощении рентгеновскую диагностическую композицию вводят быстрой внутрисосудистой инъекцией, в другом воплощении ее вводят равномерной инфузией. Альтернативно, рентгеновскую диагностическую композицию для можно также вводить перорально. Для перорального введения композиция может быть представлена в форме капсулы, таблетки или жидкого раствора.

Во втором аспекте согласно изобретению предложен способ рентгенологического исследования, включающий:

введение в организм рентгеновской диагностической композиции, содержащей рентгеноконтрастный агент;

воздействие на организм сниженной дозой излучения;

исследование организма с использованием диагностического устройства и

компилирование данных исследования.

В одном воплощении единственной задачей способа по изобретению является получение информации. Способ может включать анализ данных. В другом воплощении способ дополнительно включает стадию сравнения полученной информации с другой информацией, что позволяет поставить диагноз. В одном воплощении способ исследования представляет собой способ диагностики или способствует диагностике. Воздействуют сниженной дозой излучения на организм, такой как определенная интересующая область организма.

В настоящее время в алгоритмах рентгеновского/КТ оборудования при оптимизации (то есть снижении) дозы излучения и/или улучшении качества изображения учитывают только параметры качества изображения и дозы излучения. Обычно доза излучения, необходимая для получения определенного качества рентгеновских/КТ изображений, может быть уменьшена с применением улучшенных алгоритмов снижения шума в изображениях, связанного с меньшим воздействием излучения при получении изображений. Кроме того, теперь автор изобретения обнаружил, что при снижении напряжения в трубке можно уменьшить количество контрастного вещества до неожиданно низких уровней посредством снижения концентрации без ухудшения качества изображения.

В случаях, когда для рентгеновских/КТ изображений необходимы усиленные оптимальные изображения, контрастный агент, содержащий ослабляющее излучение вещество с большим атомным числом, например йодсодержащую контрастную среду, вводят для улучшения контраста и обеспечения необходимого качества изображения. Факторами, влияющими на решение применять или не применять рентгеновские диагностические композиции, являются факторы риска пациента, такие как масса тела (ожирение), сниженная функция почек, сниженная функция печени, возраст (младенцы, дети и пожилые) и/или сопутствующие заболевания, например, метаболические расстройства (диабет, гиперлипидемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и гипертензия), сердечнососудистое заболевание, заболевание периферических сосудов, атеросклероз, инсульт и застойная сердечная недостаточность, или тип процедуры, например, внутривенная, внутриартериальная, периферическая, сердечная, ангиография и КТ.

Несмотря на то, что было показано, что низкие дозы контрастных сред и исследования при низком напряжении являются подходящими для пациентов с меньшей массой тела (массой тела менее 70 кг) с заболеванием аорты (Nakayama et al 2006), способ по настоящему изобретению предпочтительно включает применение композиций со «сверхнизкой концентрацией йода», не рассматриваемых или недоступных в настоящее время, для значительного снижения дозы излучения и kVp без снижения качества изображения и эффективной диагностики. Данный способ может также быть применим к наночастицам вещества с большим атомным числом. Кроме того, он может включать применение улучшенных алгоритмов реконструкции изображения, разработанных специально для устранения или уменьшения шума мягких тканей, появляющегося при исследованиях с низким излучением/низким kVp в сочетании с введением сверхнизкой концентрации йода. Таким образом, оптимизация включает оптимизацию концентрации и дозы контрастной среды, а также дозы излучения и качества изображения посредством эффективной реконструкции в качестве параметров при определении оптимальных параметров пациент центрированного исследования.

В данной области техники существует компромисс между дозой излучения и качеством изображения. Для получения большего пространственного разрешения применяют более высокие дозы излучения. Кроме того, дозы излучения повышают для уменьшения шума. В то же время необходимо сохранять дозы излучения низкими, например, ввиду риска развития рака в течение жизни. В способе по изобретению применяют низкие дозы излучения без снижения качества изображения, поскольку вводят сверхнизкие концентрации контрастных сред. В одном воплощении способ включает введение композиции, имеющей сверхнизкую концентрацию йода, при общем объеме композиции 1-50 мл.

Существует несколько методик достижения снижения дозы излучения при рентгенологических исследованиях, таких как КТ-исследования. Одна методика относится к применению низкого напряжения в трубке. В одном воплощении данного аспекта спектр полихроматического излучения обеспечивают при напряжении в трубке в диапазоне 70-150 kVp (kVp - пиковое напряжение в кВ), таком как 70-140 kVp, более предпочтительно 70-120 kVp, еще более предпочтительно 70-85 kVp и наиболее предпочтительно 70-80 kVp. Это будет обычно обеспечивать рентгеновские спектры 30-140 кэВ (для напряжения в трубке 140 kVp), более предпочтительно 30-120 кэВ (для напряжения в трубке 120 kVp), еще более предпочтительно 30-85 кэВ (для напряжения в трубке 85 kVp) и наиболее предпочтительно 30-80 кэВ (для напряжения в трубке 80 kVp). Таким образом, напряжение в трубке наиболее предпочтительно составляет менее 80 kVp. Соответственно, после введения в организм рентгеновской диагностической композиции, предпочтительно со сверхнизкой концентрацией йода, рентгеновское/КТ оборудование используют таким образом, что организм облучают рентгеновскими лучами, предпочтительно в соответствии с КТ, при напряжении в трубке, как представлено выше. В настоящее время большинство КТ-исследований брюшной полости проводят, например, при 120 kVp. С применением способа по изобретению с использованием сверхнизкой концентрации йода, это напряжение в трубке и, соответственно, доза излучения, могут быть снижены, как указано, без снижения качества изображения. Эквивалентная или лучшая четкость, то есть равное или большее отношение контраста к шуму, йодированных структур может быть получена при снижении дозы излучения, например, со 140 kVp до 80 kVp или до значений 70 kVp. Это обусловлено тем, что средняя энергия полихроматического спектра ближе к k-краю йода (33,2 кэВ). К-край описывает резкое увеличение коэффициента ослабления рентгеновских фотонов сразу после превышения энергии связывания электронов К-оболочки атомов, взаимодействующих с рентгеновскими фотонами. Резкое увеличение ослабления обусловлено фотоэлектрическим поглощением/ослаблением рентгеновских лучей. Энергии связывания К-оболоч