Твердые дисперсии, содержащие ингибиторы киназ

Твердые дисперсии, содержащие ингибиторы киназ

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к твердым дисперсиям, содержащим химические соединения, которые ингибируют протеинкиназы, фармацевтическим лекарственным формам, включающим в себя такие дисперсии, способам получения таких дисперсий и лекарственных форм и способам их применения для лечения заболеваний.

Уровень техники изобретения

Митоз представляет собой процесс, при котором полная копия дуплицированного генома при помощи микротрубочек аппарата веретена деления распределяется по двум дочерним клеткам. Было обнаружено, что ключевые регуляторы митоза киназы Аврора, необходимые для стабильности генома, сверхэкспрессируются в опухолях человека. Поэтому в области терапии существует потребность в химических соединениях, ингибирующих киназы Аврора, композициях, содержащих эти ингибиторы, и способах лечения заболеваний, при которых киназы Аврора являются нерегулируемыми или сверхэкспрессируемыми.

Обратимое фосфорилирование белков является одним из основных биохимических механизмов проведения сигнала в эукариотических клетках. Эта реакция катализируется протеинкиназами, которые переносят g-фосфатную группу АТФ на гидроксильные группы целевых белков. В геноме человека существует 518 таких ферментов, из которых приблизительно 90 избирательно катализируют фосфорилирование гидроксильных групп тирозина. Цитозольные тирозинкиназы находятся внутри клетки, в то время как рецепторные тирозинкиназы (RTK) обладают как внеклеточным, так и внутриклеточным доменами и функционируют как трансмембранные рецепторы поверхности клеток. Таким образом, RTK опосредуют клеточные ответы на сигналы внешней среды и обеспечивают протекание широкого круга клеточных процессов, включая пролиферацию, миграцию и выживание.

В норме сигнальные пути с участием RTK строго регулируются, и было показано, что их сверхактивация способствует росту, выживанию и метастазированию раковых клеток. Нарушение регуляции проведения сигнала с участием RTK происходит в результате сверхэкспрессии или мутации генов, и оно коррелирует с развитием различных типов рака у человека.

Семейство рецепторов VEGF (VEGFR) состоит из трех RTK, KDR (рецептор, имеющий домен, содержащий киназу; VEGFR2), FLT1 (Fms-подобная тирозинкиназа; VEGFR1) и FLT4 (VEGFR3). Эти рецепторы опосредуют биологическую функцию факторов роста эндотелия сосудов (VEGF-A, -B, -C, -D, -E и фактора роста плаценты (PlGF)), семейства гомодимерных гликопротеинов, которые связывают рецепторы VEGF с различными аффинностями.

KDR является основным медиатором митогенного, ангиогенного и увеличивающего проницаемость действий VEGF-A, именуемого далее VEGF. Множество различных типов клеток способны продуцировать VEGF, однако его биологическая активность ограничивается преимущественно сосудистой сетью путем избирательной экспрессии KDR в эндотелиальных клетках. Вполне закономерно, что система VEGF/KDR является первичным медиатором ангиогенеза, процесса, при котором новые кровеносные сосуды формируются из предсуществующих сосудов.

FLT1 связывается с VEGF, VEGF-B и фактором роста плаценты. Кроме эндотелиальных клеток, FLT1 экспрессируется на поверхности клеток гладкой мускулатуры, моноцитов и гематопоэтических стволовых клеток. Активация передачи сигнала через FLT1 приводит к мобилизации происходящих из костного мозга эндотелиальных клеток-предшественников, которые рекрутируются в опухоли, где они участвуют в образовании новых кровеносных сосудов.

FLT4 опосредует передачу сигнала VEGF-C и VEGF-D, которые опосредуют образование связанных с опухолью лимфатических сосудов (лимфоангиогенез). Лимфатические сосуды являются одним из путей, по которым раковые клетки распространяются из солидных опухолей при метастазировании.

Семейство рецепторов PDGF (PDGFR) состоит из пяти RTK: PDGFR-a и -b, CSF1R, KIT и FLT3.

CSF-1R кодируется клеточным гомологом ретровирусного онкогена v-fms и является основным регулятором развития макрофагов. Макрофаги являются часто встречающимися компонентами опухолевой стромы, и было показано, что они изменяют внеклеточный матрикс, таким образом, что он становится благоприятным для роста и метастазирования опухоли.

KIT экспрессируется гематопоэтическими клетками-предшественниками, тучными клетками, гаметами и пейсмекерными клетками кишечника (интерстициальными клетками Кахаля). Он способствует развитию опухоли за счет двух основных механизмов, а именно путем его аутокринной стимуляции своим лигандом, фактором стволовых клеток (SCF), и в результате мутаций, приводящих к независимой от лиганда киназной активности.

FLT3 в норме экспрессируется на гематопоэтических стволовых клетках, где его взаимодействие с лигандом FLT3 (FL) стимулирует выживание, пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток. Кроме сверхэкспрессии в различных лейкозных клетках, FLT3 часто является мутированным в гематологических злокачественных новообразованиях у приблизительно одной трети пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML), несущих активирующие мутации.

Таким образом, желательной является идентификация небольших химических соединений, которые специфично ингибируют передачу сигнала и клеточную пролиферацию путем изменения активности тирозинкиназ, с тем, чтобы регулировать или изменять ненормальную или нарушенную клеточную пролиферацию, дифференцировку или метаболизм. В частности, была бы полезной идентификация способов и химических соединений, которые специфично ингибируют функцию тирозинкиназы, которая является существенной для процессов ангиогенеза или формирования повышенной проницаемости сосудов, приводящей к отеку, асциту, выпоту, экссудату и проникновению макромолекул и накоплению матрикса, а также связанных с этим нарушений.

Были идентифицированы химические соединения, которые ингибируют протеинкиназы, такие как киназы Аврора и киназы семейств VEGFR и PDGFR. Эти химические соединения и способы их получения раскрыты в публикации патента США № 2007-0155776 A1 (далее публикация '776) и в заявке на патент США № 12/632183 (далее заявка '183), включенных в настоящее описание путем ссылки полностью.

Очень низкая растворимость в воде химических соединений, например, описанных в заявке '183, является проблемой для специалистов по разработке рецептур, особенно в тех случаях, когда необходимо поддерживать приемлемую биодоступность при пероральном введении, которая сильно зависит от растворимости в водной среде желудочно-кишечного тракта. Различные решения проблемы низкой биодоступности при пероральном введении известны из уровня техники. Например, в работе Sharma & Joshi (2007) Asian Journal of Pharmaceutics 1(1):9-19 обсуждаются различные стратегии повышения растворимости при приготовлении твердых дисперсий. В ней описан метод испарения растворителя для приготовления твердых дисперсий, с упоминанием в качестве примера твердой дисперсии эторикоксиба, получаемой способом, который включает в себя растворение полиэтиленгликоля (ПЭГ), поливинилпирролидона (ПВП или повидона) и активного ингредиента в 2-пропаноле.

Для расширения клинического применения ингибитора протеинкиназ, например, в качестве химиотерапевтического препарата для онкологических пациентов, очень желательной была бы твердая лекарственная форма с приемлемой биодоступностью при пероральном введении. Такая лекарственная форма и схема ее перорального введения стали бы значительным прогрессом в лечении многих типов рака и сделали бы более легким ее применение в комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к продукту в виде твердой дисперсии, содержащему N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее соль, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.

Кроме того, настоящее изобретение относится к продукту в виде твердой дисперсии, содержащему N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее соль, по меньшей мере, одну кислоту, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.

Кроме того, настоящее изобретение относится к продукту в виде твердой дисперсии, содержащему N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину, по меньшей мере, одну кислоту, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.

Также настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения, содержащей такой продукт в виде твердой дисперсии в некоторых случаях вместе с одним или несколькими дополнительными наполнителями.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения вышеописанного продукта в виде твердой дисперсии. Этот способ включает в себя:

(a) получение раствора, содержащего (i) N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее соль, (ii) фармацевтически приемлемую кислоту, (iii), по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель, (iv), по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество и (v), по меньшей мере, один подходящий растворитель; и

(b) удаление, по меньшей мере, одного растворителя для получения твердой дисперсии, содержащей, по меньшей мере, один полимерный носитель, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, по меньшей мере, одну кислоту, и содержащей N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину, диспергированную в ней в преимущественно некристаллической форме.

Также настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, полученной вышеописанным способом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему в себя пероральное введение имеющему это заболевание субъекту терапевтически эффективного количества вышеописанной твердой дисперсии, или одной или нескольких твердых лекарственных форм, содержащих такую дисперсию.

Также настоящее изобретение относится к продукту в виде твердой дисперсии, содержащему ингибитор киназы, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, в котором твердая дисперсия (a) остается аморфной в течение, по меньшей мере, 1 месяца в условиях открытого хранения при температуре 25ºС и относительной влажности 75% и (b) имеет температуру стеклования при относительной влажности 75% меньше или равную 15ºС. Предпочтительно, ингибитор киназы представляет собой N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения, в том числе более подробные аспекты вариантов, приведенных выше, будут раскрыты или будут очевидны из следующего подробного описания.

Подробное описание

Твердая дисперсия в соответствии с настоящим раскрытием включает в себя N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль в преимущественно некристаллической или аморфной форме, которая, как правило, является более растворимой, чем кристаллическая форма. Используемый здесь термин «твердая дисперсия» включает в себя системы, имеющие небольшие находящиеся в твердом состоянии частицы одной фазы, диспергированные в другой твердой фазе. В частности, настоящие твердые дисперсии включают в себя N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину, диспергированную в инертном носителе.

Термин «аморфная форма» относится к частице без определенной структуры, т.е. не имеющей кристаллической структуры.

Используемый здесь термин «преимущественно некристаллический» означает, что не более чем примерно 5%, например, не более чем примерно 2%, или не более чем примерно 1% кристалличности выявляется или рентгеноструктурным анализом, или поляризационной микроскопией, или обоими этими методами.

N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевина, включая ее соли, как правило, имеют очень низкую растворимость в воде, например, менее чем примерно 100 мкг/мл, в большинстве случаев, менее чем примерно 30 мкг/мл. Настоящее изобретение может обеспечить наибольшие преимущества в случае лекарственных препаратов, которые практически нерастворимы в воде, т.е. имеют растворимость менее чем примерно 10 мкг/мл, так как способ настоящего изобретения увеличивает значение условного насыщения раствора такого плохо растворимого активного ингредиента. Примерами таких активных ингредиентов являются, например, лекарственные вещества класса IV Биофармацевтической системы классификации (БСК), которые характеризуются низкой растворимостью и низкой проникающей способностью (смотрите «Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system», U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000). Признанным является, что водная растворимость многих химических соединений зависит от значения pH; в случае таких химических соединений растворимость в контексте настоящего изобретения представляет интерес при физиологически значимом значении pH, например, значении pH от примерно 1 до примерно 8. Таким образом, в различных вариантах осуществления изобретения лекарственный препарат имеет растворимость в воде, по меньшей мере, при одном из значений pH в диапазоне от примерно 1 до примерно 8, менее чем примерно 100 мкг/мл, например, менее чем примерно 30 мкг/мл, или менее чем примерно 10 мкг/мл. В качестве иллюстрации, N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевина имеет растворимость в воде менее 30 нг/мл при значении pH 7,4.

Твердые дисперсии настоящего изобретения включают в себя в качестве активного ингредиента N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях они могут дополнительно включать в себя второй активный ингредиент, например, терапевтический агент, пригодный для применения в комбинированной терапии, как указано ниже в настоящем описании.

Активный ингредиент N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевина для использования в настоящем изобретении в недиспергированном состоянии может находиться в кристаллической или аморфной форме.

Активный ингредиент N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевина для использования в настоящем изобретении может быть в виде соли или в виде несолевого свободного основания.

Например, активный ингредиент N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевина может образовывать соли присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты представляют собой соли, полученные в результате реакции N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевины с кислотой. Например, соли, включая ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глютамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевины могут быть использованы в твердой дисперсии настоящего изобретения.

N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину получают, например, так, как описано в примере 1 вышеупомянутой заявки на патент США № 12/632183, полное раскрытие которой включено в настоящее изобретение путем ссылки.

N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевина присутствует в твердой дисперсии настоящего изобретения в количестве, которое может быть терапевтически эффективным при введении этой композиции нуждающемуся в этом субъекту по соответствующей схеме. Величина дозы выражается здесь в виде количества, эквивалентного исходному веществу (эквивалент свободного основания), если иное не следует из контекста. Как правило, разовая доза (количество, вводимое за один раз), которая может вводиться с соответствующей частотой, например, от двух раз в сутки до одного раза в неделю, составляет от примерно 10 до примерно 1000 мг, в зависимости от используемого химического соединения. Когда частота введения составляет один раз в сутки (q.d.), разовая доза равна суточной дозе. В качестве иллюстрации, разовая доза, как правило, составляет от примерно 25 до примерно 1000 мг, более предпочтительно, от примерно 50 до примерно 500 мг, например, примерно 50, примерно 100, примерно 150, примерно 200, примерно 250, примерно 300, примерно 350, примерно 400, примерно 450 или примерно 500 мг. Когда лекарственная форма включает в себя оболочку капсулы, в которую помещена твердая дисперсия, то разовая доза может доставляться в одной капсуле или в нескольких капсулах, в большинстве случаев от 1 до примерно 10 капсул.

Чем выше разовая доза, тем более желательным является получение твердой дисперсии с относительно высокой концентрацией в ней лекарственного препарата. Как правило, концентрация лекарственного препарата в твердой дисперсии составляет, по меньшей мере, примерно 1%, например, от примерно 1% до примерно 50% по массе эквивалента свободного основания, но более низкие и высокие концентрации могут быть приемлемыми или достижимыми в конкретных случаях. Концентрация лекарственного препарата в различных вариантах осуществления изобретения составляет, по меньшей мере, примерно 1%, например, от примерно 1% до примерно 49%, или, по меньшей мере, примерно 5%, например, от примерно 5% до примерно 15%, или примерно 8%, например, от примерно 8% до примерно 12% по массе эквивалента свободного основания.

В некоторых вариантах осуществления изобретения продукт в виде твердой дисперсии настоящего изобретения включает в себя, по меньшей мере, одну кислоту. По меньшей мере, одна кислота выбирается из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, аскорбиновой кислоты, молочной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, этандисульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, одна кислота является лимонной кислотой.

По меньшей мере, одна кислота в общей сложности, как правило, составляет от примерно 0,1 до примерно 10 эквивалентов по отношению к N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевине, например, примерно 0,1 или более, примерно 0,5 или более, примерно 1 или более, или примерно 2 или более, или примерно 5 или более эквивалентов.

Основным компонентом матрицы продукта в виде твердой дисперсии является полимер, который является гидрофильным или водорастворимым, по меньшей мере, в части диапазона значений pH, в частности, при значениях pH, существующих в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), или комбинация таких полимеров. Полимер или смесь полимеров, используемые в настоящем изобретении, являются твердыми при комнатной температуре, и, в целях хорошей стабильности при хранении, в диапазоне температур, они должны оставаться твердыми даже при самых высоких температурах, воздействию которых они обычно подвергаются во время хранения, транспортировки или обработки продукта. Поэтому полезным свойством полимера, определяющим его пригодность для использования в настоящем изобретении, является его температура стеклования (T_g). Подходящие водорастворимые полимеры включают в себя без ограничений полимеры, имеющие T_g, по меньшей мере, примерно 50ºС, в частности от примерно 80ºС до примерно 180ºС. Способы определения значений T_g органических полимеров описаны, например, в Sperling, ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc.

Неограничивающие примеры полимерных носителей, используемых в настоящем изобретении, включают в себя:

- гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например, гомополимер поливинилпирролидон (ПВП или повидон, например, Kollidon® 12 PF или его эквивалент, Kollidon® 17 PF или его эквивалент, Kollidon® 25 или его эквивалент, Kollidon® 30 PF или его эквивалент, Kollidon® 90 F или его эквивалент) и сополимеры, такие как сополимеры, содержащие в качестве мономеров N-винилпирролидон и винилацетат (коповидон) или мономеров N-винилпирролидон и винилпропионат;

- сложные и простые эфиры целлюлозы, в частности, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ или гипромеллоза, например, Methocel^TM E3 или его эквивалент, Methocel^TM E5 или его эквивалент, Methocel^TM E6 или его эквивалент, Methocel^TM E15 или его эквивалент, Methocel^TM K3 или его эквивалент), фталаты и сукцинаты целлюлозы, такие как ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ-АС);

- высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид, полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (полоксамеры);

- полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата и 2-диметиламиноэтилметакрилата, полигидроксиалкилакрилаты, полигидроксиалкилметакрилаты;

- полиакриламиды;

- полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат (также именуемый частично омыленный «поливиниловый спирт») и поливиниловый спирт;

- олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая камедь;

и смеси двух или более из них.

В одном варианте осуществления изобретения матрица твердой дисперсии включает в себя один или несколько полимерных носителей, выбранных из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смеси. Конкретным примером подходящего коповидона является коповидон, состоящий из примерно 60% мономеров N-винилпирролидона и примерно 40% мономеров винилацетата. Конкретным примером подходящего повидона является повидон, имеющий значение K (показатель вязкости водного раствора повидона), равное примерно 30.

Один или несколько полимерных носителей, как правило, составляют в общей сложности от примерно 20% до примерно 90%, например, от примерно 40% до примерно 85% от массы твердой дисперсии.

Не вдаваясь в теорию, считается, что при пероральном введении и воздействии жидкости ЖКТ, благодаря взаимодействию между полимерным носителем и поверхностно-активным компонентом твердой дисперсии, достигается приемлемая скорость высвобождения и ингибирование кристаллизации или рекристаллизации активного ингредиента, что обеспечивает биоабсорбцию.

Особенно пригодными для использования в качестве поверхностно-активных веществ в настоящем изобретении являются фармацевтически приемлемые неионные поверхностно-активные вещества, особенно те, которые имеют значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) от примерно 12 до примерно 18, например, от примерно 13 до примерно 17, или от примерно 14 до примерно 16. Система ГЛБ (смотрите Fiedler (2002) Encyclopedia of Excipients, 5th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag) присваивает поверхностно-активным веществам числовые значения, где липофильные вещества получают более низкие значения ГЛБ, а гидрофильные вещества получают более высокие значения ГЛБ.

Неограничивающие примеры неионных поверхностно-активных веществ, используемых в настоящем изобретении, включают в себя:

- полиоксиэтиленовые производные касторового масла, такие как ПЭГ-35 касторовое масло (например, Cremophor® EL от BASF Corp. или эквивалентный продукт), ПЭГ-40 гидрогенизованное касторовое масло (например, Cremophor® RH40 или эквивалентный продукт) и ПЭГ-60 гидрогенизованное касторовое масло (например, Cremophor® RH60 или эквивалентный продукт);

- сложные моноэфиры сорбитана и жирных кислот, например, сорбитан моноолеат (например, Span® 80 или эквивалентный продукт), сорбитан моностеарат (например, Span® 60 или эквивалентный продукт), сорбитан монопальмитат (например, Span® 40 или эквивалентный продукт) и сорбитан монолаурат (например, Span® 20 или эквивалентный продукт);

- полиоксиэтиленовые сложные моноэфиры сорбитана и жирных кислот (полисорбаты), такие как ПЭГ-20 сорбитан моноолеат (полисорбат 80, например, Tween® 80 или эквивалентный продукт), ПЭГ-20 сорбитан моностеарат (полисорбат 60, например, Tween® 60 или эквивалентный продукт), ПЭГ-20 сорбитан монопальмитат (полисорбат 40, например, Tween® 40 или эквивалентный продукт) или ПЭГ-20 сорбитан монолаурат (полисорбат 20, например, Tween® 20 или эквивалентный продукт);

- полоксамеры, такие как полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 388 или полоксамер 407;

- глицериды полиэтиленгликоля, состоящие из моно-, ди- и триглицеридов и сложные моно- и диэфиры полиэтиленгликоля (например, Gelucire® 44/14 или эквивалентный продукт и Gelucire® 50/13 или эквивалентный продукт);

- α-токоферил полиэтиленгликоль сукцинат (ТПГС или витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат, смотрите Национальный формуляр США);

и смеси двух или более из них.

Одно или несколько поверхностно-активных веществ, как правило, составляют в общей сложности от примерно 2% до примерно 40%, например, от примерно 5% до примерно 30% от массы твердой дисперсии.

Твердые дисперсии настоящего изобретения являются стабильными, т.е. твердые дисперсии остаются аморфными. Критически важным является, чтобы аморфные твердые дисперсии со временем не изменяли своей формы и потенциально не влияли на свойства лекарственного продукта. Поэтому в еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к продукту в виде твердой дисперсии, содержащему ингибитор киназы, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, в котором твердая дисперсия (a) остается аморфной в течение, по меньшей мере, 1 месяца в условиях открытого хранения при температуре 25ºС и относительной влажности 75% и (b) имеет температуру стеклования при относительной влажности 75% меньше или равную 15ºС. Предпочтительно, ингибитор киназы представляет собой N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.

Лекарственная форма настоящего изобретения может состоять или в основном состоит из вышеописанной твердой дисперсии. Однако в некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственная форма содержит дополнительные наполнители и требует дополнительной обработки твердой дисперсии. Например, твердая дисперсия может быть измельчена до порошкообразного состояния и помещена в оболочку капсулы или сформована или спрессована в виде таблетки вместе с дополнительными наполнителями, которые могут стандартно использоваться в таких лекарственных формах.

Таким образом, твердая лекарственная форма для перорального введения настоящего изобретения включает в себя без ограничений капсулы, драже, гранулы, пилюли, порошки и таблетки. Наполнители, обычно используемые для приготовления таких лекарственных форм, включают в себя инкапсулирующие материалы или добавки к рецептуре, такие как ускорители всасывания, антиоксиданты, связующие вещества, буферы, покрывающие вещества, красители, разбавители, улучшающие распадаемость вещества, эмульгаторы, объемообразующие вещества, наполнители, ароматизаторы, увлажнители, скользящие вещества, консерванты, пропелленты, разделительные агенты, стерилизующие вещества, подсластители, солюбилизаторы и их смеси. Примеры конкретных наполнителей включают в себя агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, какао-масло, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, этилацетат, этилкарбонат, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, желатин, масло проростков, глюкозу, глицерин, масло земляного ореха, изопропанол, изотонический солевой раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, оливковое масло, арахисовое масло, соли фосфата калия, картофельный крахмал, пропиленгликоль, тальк, трагакантовую камедь, воду, сафлоровое масло, кунжутное масло, карбоксиметилцеллюлозу натрия, лаурилсульфат натрия, соли фосфата натрия, соевое масло, сахарозу, тетрагидрофурфуриловый спирт и их смеси.

В одном варианте осуществления твердая лекарственная форма для перорального введения настоящего изобретения представляет собой таблетку, содержащую порошок твердой дисперсии, наполнитель, улучшающее распадаемость вещество, глидант и скользящее вещество. В другом варианте осуществления изобретения таблетка содержит 50% по массе порошка твердой дисперсии.

Способ получения вышеописанной твердой дисперсии включает в себя получение раствора, содержащего N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее соль, кислоту, полимерный носитель и поверхностно-активное вещество в, по меньшей мере, одном подходящем растворителе; и удаление растворителя для получения твердой дисперсии.

В другом варианте способ получения вышеописанной твердой дисперсии включает в себя получение раствора, содержащего N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее соль, полимерный носитель и поверхностно-активное вещество в, по меньшей мере, одном подходящем растворителе; и удаление растворителя для получения твердой дисперсии.

В еще одном варианте осуществления изобретения способ получения вышеописанной твердой дисперсии включает в себя получение раствора, содержащего N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину, кислоту, полимерный носитель и поверхностно-активное вещество в, по меньшей мере, одном подходящем растворителе; и удаление растворителя для получения твердой дисперсии.

На этапе получения раствора различные компоненты могут добавляться в любом порядке. Например, каждый ингредиент может быть добавлен в растворитель по отдельности, и затем растворен в нем. В другом варианте полимерный носитель и/или поверхностно-активное вещество могут быть предварительно смешаны с N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевиной, и полученная смесь затем добавляется в растворитель, или растворитель добавляется к полученной смеси. В другом варианте N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевина и кислота могут быть добавлены в, по меньшей мере, один растворитель, и затем добавляются полимерный носитель и поверхностно-активное вещество.

В принципе, может использоваться любой растворитель, при условии, что он эффективно растворяет активный ингредиент, полимерный носитель и поверхностно-активное вещество. Неограничивающие примеры растворителей, которые могут быть использованы, включают в себя метанол, этанол, ацетон, тетрагидрофуран, воду и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используется комбинация водного растворителя и смешиваемого с водой органического растворителя. Предпочтительно, компоненты растворяют в смеси воды и ацетона или в смеси воды и тетрагидрофурана.

Удаление растворителя может быть выполнено с использованием тепла, вакуума или их комбинации. Если используется тепло, то, как правило, предпочтительно избегать превышения температуры стеклования (T_g) полимерной матрицы. Для большинства задач подходящим является нагревание при температуре от примерно 50ºС до примерно 80ºС, например, от примерно 55ºС до примерно 75ºС. После удаления растворителя полученный продукт охлаждают (если необходимо) до температуры окружающей среды.

Более подробное описание способа может быть найдено ниже в иллюстративном способе примера 1.

Используемые в настоящем изобретении термины «для перорального введения», «пероральное введение» и «перорально вводимый» относятся к введению субъекту через рот (p.o.), то есть введению, при котором композиция немедленно проглатывается, например, с помощью подходящего объема воды или другой жидкости, пригодной для питья. «Пероральное введение» в соответствии с настоящим изобретением отличается от внутриротового введения, например, сублингвального или трансбуккального введения или местного введения во внутриротовые ткани, такие как периодонтальные ткани, которые не предполагают немедленного проглатывания композиции.

Настоящее изобретение относится к твердой дисперсии или лекарственной форме, обладающей приемлемой биоабсорбцией при пероральном введении. Такая биоабсорбция может быть подтверждена, например, фармакокинетическим (ФК) профилем твердой дисперсии или лекарственной формы, в частности средней максимальной концентрацией (C_max) или площадью под фармакокинетической кривой (AUC), например, AUC_0-24 или AUC_0-∞ для конкретной дозы или в диапазоне доз. В качестве иллюстрации, биодоступность может быть выражена в процентах, например, с использованием коэффициента F, который вычисляет AUC для перорального введения тестовой композиции в процентах от AUC для внутривенного введения (i.v.) лекарственного препарата в подходящем растворителе, учитывая любое различие между пероральной и внутривенной дозами.

Биодоступность может быть определена при помощи исследований ФК у человека или у любых подходящих модельных видов. Для целей настоящего собачья модель, в качестве иллюстрации описанная ниже в примере 2, является в целом пригодной. В различных иллюстративных вариантах осуществления изобретения, в которых лекарственным препаратом является N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевина, композиции настоящего изобретения обладают биодоступностью при пероральном введении у собачей модели до, по меньшей мере, примерно 15%, по меньшей мере, примерно 20%, по меньшей мере, примерно 25% или, по меньшей мере, примерно 30% или превосходящей примерно 50%, при введении в виде разовой дозы величиной от примерно 2,5 до примерно 50 мг/кг животным на голодной выдержке или не голодавшим животным.

Упомянутые здесь композиции, включая композиции, описанные в общих чертах или подробно в настоящем изобретении, являются пригодными для перорального введения N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевины субъекту. Таким образом, способ настоящего изобретения по доставке такого лекарственного препарата субъекту включает в себя пероральное введение композиции, как описано выше.

Субъектом может быть человек или животное (например, сельскохозяйственное, содержащееся в зоопарке, рабочее или домашнее животное или лабораторное животное, используемое в качестве модели), но в важном варианте осуществления изобретения субъектом является человек-па