Патент ссср 256672

Патент ссср 256672

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОбРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

Кл. 12р, 8/10

Заявлено 04.VII.!967 (№ 1172303/23-4) МПК С 07d

Приоритет 16.VI I.1966, № 16562/66 (предв.

20362) . Италия. 04.IV.1967, ¹ 14556/А/67.

Италия

Опубликовано 04.XI.1969. Бюллетень;¹ 34

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.779.07(088.8) Дата опубликования описания 4 V 1970

Автор изобретен

Заявитель

«Поликимика САП, С. п, Ал (Италия) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИНДАЗОЛСВ

il с-мня, Яз

1 1 мну„ я, f

Изобретение относится к области получения новых тетрагидроиндазолов, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Описывается способ получения новых тетрагидроиндазолон формулы где R — водород или низшая алкильная группа;

R> — водород, низший алкил, p — оксиэтил, — СН вЂ” СНОН вЂ” СНеЗСг1з, фенил, галоидфенил, низший алкоксифенил, — СООСеН5, — CH CO0C Н.-, бензоил, галоидбензоил, низший алкоксибензоилостаток,,или если К, бензоильная группа, то,в этом случае он может наход иться в,положении 1 индазольного кольца;

Rz — водород, низший алкил, карбоксилостаток или — CSNHCH;

R3 — низший алкил, низший алкенил или аралкилостаток, заключающийся в том, что енаминтпокар бал кпл амид формулы где А — N-ìîðôîëèн, N-пирролидиH, N — пипер идин оный остаток, Rq u R. — имеют указанные выше значения, 15 или соответствующпе кетоны, полученные из енампнтпокарбалкиламидов мягким гпдролизом, подвергают взапмодействи.о с гидразином КтК11КН>, где R имеет значения, указанные выше, с последующим произвольным ал20 килированпем по атому азота аминогруппы полученного соединения формулы

256672

Таблица 1

С) о„

Температура плавления, С

ТитргидроВыход, R, HQH \ено дено вычислено найдено хлорида, оо

162 †1

178 †1

145 †1

С1С Н4

СНзОСоН4

СН,СООС.,Н, 13,86

14,31

15,62

63,7

23,91 23,82

14,14

14,33

15,38

99,5

100,6

100,2

50 или при Ri — водород, с последующим произвольным ацилированием полученного 3-диалкиламинотетрагидроиндазола по атому азота кольца в положение 1 или 2 бензоилхлоридом галоидбензоилхлоридом или низший алкилбензоилхлоридом, в присутствии opl анического растворителя, например этанола, при reirпературе кипения реакционной массы с последующим выделением полученного продукта известным способом. 10

Описанные соединения обладают более широким спектром действия по сравнению с известными.

Пример 1. Получение 1-морфолин-2-тиокарбометил амин-1-циклогексена. 15

В колбу емкостью 500 мл, снабженную холодильником и защитной хлоркальциевой трубкой, загружают 80,3 г (1,1 моль) — — метилизоцианата и 167 г (1 моль) 1-морфолинциклогексена. Смесь нагревают 6 час на водяной 20 бане при 75 — 85 С, затем разбавляют 250 мл диизопропилового эфира и интенсивно перемешивают во время охлаждения. Через некоторое время маслянистая суспензия затвердевает в желтую массу, которой дают отстояться 25 в течение ночи. Затем фильтруют и промывают диизопропиловым эфиром. Получают 215 г (90%) 1 - морфолин-2 - тиокарбометиламин-1циклогексена, который после перекристаллизации из небольшого количества метанола 30 плавится при 81 — 83 С.

Вычислено для CiH oNOS, %: N 11,6;

$13,33.

Найдено, %: N 11 44; S 13 21.

Аналогично из эквимолярных количеств 35

1-морфолин-6-метил-1-циклогексена и метилизоцианата получают 1-морфолин-2-тиокарбо- метиламин-6-мегил-1-циклогексен в виде желтого вещества с т. пл. 145 — 149 С. Выход 30%, Вычислено для CroÍ rN OS, %,12,59. 40

Найдено, %: S 12,40.

Пример 2. Получение 2,6-ди- (тиокарбометиламин) -l-циклогексаиоиа.

В широкогорлую колбу с 14,6 г (0,2 лоло) мечилизоцианата вносят 15,1 г (0,1 лоло) 45

1-пирролидин-1-циклогексена в течение 30 лин, Пример 4. Получение 3-метпламип4,5,6,7-тетрагидроиндазола.

В колбу емкостью 250 лл загружа|от 27 г (0,1125 моль), 1-морфолин-2-тиокарбометиламин-1-циклогексена, 11,7 г (0,1125 лоло) этоксикарбонилгидразина, 100 мл абсолютного этанола и 30 мл ледяной уксусной кислоты. перемешивая при температуре ниже 40 С при охлаждении ледяной водой. В конце реакции охлаждение снимают и колбу с содержимым оставляют при комнатной температуре на 24—

36 час. Затем к густой реакционной массе приливают 30 — 35 мл диизопропилового эфира, растирают до затвердевания, после чего желтый твердый продукт огфильтровывают, сушат на воздухе и суспендируют в этаноле (1 мл/г), K смеси добавляют разбавленную соляную кислоту (1: I) до кислой реакции. Затем вносят 5 — 6-кратные по объему количества воды.

Выпадает масло, которое через несколько часов затвердевает. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Получают 12,3 г (50%) 2,6-ди-(карбометиламин)1-циклогексанона, т. пл. 148 †1 С.

Вычислено для C>oHroN OS, %: S 26,22;

N 11,47.

Н айдено, %: $25,5; N 11,77.

Пример 3, Получение 2-фенил-5-метилам ин-4,5,6,7-тетр а гидр о и ндаз ол а.

В колбу емкостью 250 мл загружают 13,3 г (0,055 моль) 1-морфолин-2-тиокарбометиламин-1-циклогексена, 7,92 г (0,065 моль) гидрохлорида фенилгидразина и 70 мл 95%-ного этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником 6 час, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток растирают с диэтиловым эфиром для отделения солянокислого морфолина, который затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха и к остатку приливают

20 мл разбавленной соляной кислоты (1: 1).

Смесь кипятят 30 мин с углем и в горячем состоянии фильтруют. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и диэтиловым эфиром до обесцвечивания, сушат и перекристаллизовывают из воды, т. пл. 182 184С, выход 65%.

Вычислено для С14Н -,К;;HC1, %: N 15,96.

Найдено, %: N 16,41.

Продукт содержит теоретическое количество соляной кислоты.

Аналогично из эквпмолярных количеств соответствующих исходных веществ получают соединения, приведенные в табл. !.

Смесь нагревают с обратным холодильником

3 час, затем упаривают досуха в вакууме. Остаток смывают диэтиловым эфиром, раствор фильтруют и обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты, Получают смолистый осадок, который отделяют от эфира декантацией и нагревают с ацетоном для затвердева256672 чия. Осадок отфильтровывают и кристаллизу.:от из смеси ацетон-этанол. Получают 12,8 г (75О/,) З-метиламип-4,5,6,7-гидрохлорида тетрагидроиндазола с т. пл. 192 — 194 С.

Вычислено для Сз II3Np НСI, /О. .Х 22,45.

Найдено, /о. N 22,74.

Титр соляной кислоты 99,1 /о от теории.

Аналогично из эквимолярных количеств

1-морфолин-6-метил-1-циклогексена и этоксикарбонилгидразина получают гидрохлорид

3-метил аммн-7-метил - 4,5,6,7-тетрагидроиндазола, т. пл. 189 — 191 С, выход 56О/О.

Вычислено для CpHI5Np HCI, /о. N 20,89.

Найдено, /о. N 20 96.

Титр соляной кислоты равен 100% от теории.

Пример 5. Получение 2-метил-3-метиламин-4,5,6,7-тетрагидроиндазола.

Раствор 50,6 г (1,1 моль) метилгидразина в

100 мл абсолютного этанола по каплям в течение 30 мин приливают в перемешиваемую смесь из 240 г (1 моль) сырого 1-морфолин2-тиокарбометиламин-I-циклогексена, 350 лл абсолютного этанола и 120 г (2 моль) уксусной кислоты. На этой стадии температуру поддерживают ниже 35 С. В конце добавления раствора, когда уменьшается газовыделение, смесь нагревают до кипения с обратным холодильником 3 час. Затем ее упаривают в вакууме, остаток разбавляют 1,5 л воды, добавляют 80 г винной кислоты и оставляют на ночь. Затем вносят активированный уголь, отделяют выпавший смолистый продукт, затем раствор упаривают в вакууме до /з начального объема и насыщают твердым углекислым калием. Органический слой экстрагируют бензолом, экстракт сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перегоняют при температуре 115 — 125 С (при 0,05—

0,1 мл рт. ст.), дистиллят перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, т. пл. 92—

93" С.

Вычислено для CpH<5N;„ /о. N 25,45.

Найдено, /о. N 25,12.

Ацидиметрический титр равен 100,3О/о от теории, малеат плавится при 150 — 153 С.

Пример 6. Получение 2-метил-3-этиламин-4,5,6,7-тетрагидроиндазола.

33,5 г (0,2 моль) 1-морфолин-1-циклогексена и 17,4 г (0,2 моль) метилизоцианата нагревают при 100 С в течение 7 час на водяной бане.. После охлаждения приливают 200 мл лигроина и смесь интенсивно перемешивают. Нерастворимому веществу дают осесть, затем его отделяют декантацией от лигроина и смывают

80» л этанола и 14 лл уксусной кислоты, затем обрабатывают 8 г (0,175 моль) метилгидразина. Смесь в течение 4 час кипятят с обратным холодильником, растворитель отгоняют в вакууме, остаток смывают 200 лл

10 /О-ной водной винной кислоты, раствор длительное время перемешивают с углем и фильтруют. После упаривания до половины объема

З0

65 раствор подщелачивают избытком углекислого калия, выделившееся масло экстрагпруют бензолом, бензольный экстракт сушат над сульфатом натрия, раствор итель отгоняют, остаток перегоняют при 125 — 130 С (0,6» л pr. ст.). Дистиллят растворяют в небольшом количестве этанола и добавляют концентрированный раствор 17,4 г (0,15 ноль) малеиновой кислоты. Полученный раствор обрабатывают равным объемом безводного диэтилового эфира. Получают кристаллический продукт, который после перекристаллизации из небольшого количества смеси этанол-этиловый эфир имеет т. пл. 137 — 139 С, выход 38 /О, Вычислено для С1оН17Кз С1Н4Оь /о .

N 14,26.

Найдено, о/о. Х 13 96, Титр надхлорной кислоты равен 97,9 о от теории.

П р и и е р 7. Получение 2-фенил-3-метиламин-7-карбокси-4,5,6,7-тетрагидроиндазола.

Смесь 3,85 г (0,012»вдоль) 2-фенил-3-метиламин-7 — тиокарбометиламин-4,5,6,7 - тетрагидроиндазола, 4 нл концентрированной серной кислоты, 12,5» л уксусной кислоты и 8» л воды кипятят с обратным холодильником 12 час, затем разбавляют двукратным по объему количеством воды, серную кислоту нейтрализуют углекислым калием и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор выдерживают в течение нескольких часов, при этом выпадает кристаллический порошок. Кристаллизацией из водного этанола получают 2,7 г (80з/p)

2-фенил-3-метилампн-7 - карбокси — 4,5,6,7-тетрагидроиндазола с т. пл. 156 †1 С.

Вычислено для С15Н1-,МзОз, P/p. N 15,49.

Найдено, о/О Х 15,54.

Ацидиметрический титр 98,6 /о.

П р и и е р 8. Получение 1 (2) -бензоил-3-дии ет ил ам и н-4,5,6,7-тетр а гидр он ндазола.

3,0 г (0,015 моль) гидрохлорида 3-диметиламин-4,5,6,7-тетрагидроиндазола растворяют в небольшом количестве воды. Раствор подщелачивают углекислым калием и экстратируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор сушат и упарпвают. Остаток растворяют в 20 мл сухого бензола. К раствору добавляют 2,1 г (0,015»вдоль) мелкоизмельченного углекислого калия и 2,1 г (0,015 моль) бензоилхлорида.

Смесь кипятят с обратным холодильником в отсутствии влаги 6 час, затем фильтруют.

Фильтрат упаривают в вакууме, оставшееся масло смывают сухим эфиром, раствор обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Т. пл. 129 — 131 С, выход бб /О.

Вычислено для CIpH>pN>O HCI, P/p. N 13,77.

Найдено, о/о. N 14,47.

Титр гидрохлорида 100 .

Аналогично из эквимолярных количеств

3-д иметиламин — 4,5,6,7- тетрагидроиндазола и соответствующего бензоилхлорида получают соединения, приведенные в табл. 2.

256672

Таблица 2

Найдено, Титр гидрохлорида, Вычислено, Температура плавления, С

Выход, CI

N

О0

20,9 12,38

С1С,Н4СО

СН,ОС,Н,CO

122 †1

141 †1

20,28

100,5

99,2

12,84

Предмет изобретения

Я

II

С -мнй.

R 1

Ц

Составитель Г. Езерская

Техред Л. В. Куклина Корректоры: А. П. Васильева и О. И. Усова

Редактор Л. К. Ушакова

Заказ 1172/8 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобрстепий и открытий при Совете Министров СССР

Москва К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ полученця тетрагидроиндазолов формулы где R — водород или низшая алкильная группа;

R> — водород, низший алкил, p — оксиэтил, — СН вЂ” CHOH — СНв$СНа, фенил, галоидфеннл, низший алкоксифенил, — СООСвН.-, — СНлСООСвНз, бензоил, галоидбензоил, низший алкоксибензоилостаток,или если R бензоильная группа, то в этом случае он может находиться в положениями 1 индазольного кольца;

R — водород, низший алкил, карбоксилостаток ил и — CSNHCH3, R3 — низший алкил, низший алкенил или аралкилостаток, отличающийся тем, что енаминтиокарбалкиламид формулы и. где Л вЂ” N-морфолин, N-пирролидин, N-пиперидиновый остаток, R u R3 имеют значения, указанные выше, или

10 соответствующий кетон, полученный из енаминтиокарбалкиламида, подвергают взаимодействию с гидразином R> МНХНв, где R> имеет значения, указанные выше, с последующим произвольным алкидированием по атому

15 азота аминогруппы полученного соединения формулы

Цв или при R — водород, с последующим произвольным апилированием полученного 3-диал25 киламинотетрагидроиндазола по атому азота кольца в положение 1 или 2 бензоилхлоридом или его низший алкил или галогензамещенным производным, в присутствии органического растворителя, например этанола, при тем30 пературе кипения реакционной массы с последующим выделением полученного продукта известным способом.