Производное 1,2,4-триазолона

Производное 1,2,4-триазолона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему скелет 1,2,4-триазолона, проявляющему антагонистическую активность в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина (AVP), и к фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, в частности, к терапевтическому или профилактическому средству по поводу заболеваний, таких как расстройство настроения, тревожное расстройство, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезни Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство потребления пищи, гипертония, желудочно-кишечные заболевания, наркомания, эпилепсия, инфаркт мозга, церебральная ишемия, отек головного мозга, травма головы, воспаление, иммунные заболевания и облысение.

Уровень техники

[0002] Аргинин-вазопрессин (AVP) представляет собой пептид, составленный из девяти аминокислот, который биосинтезируется главным образом в гипофизе и принимает активное участие в регуляции осмоляльности плазмы, артериального давления и объема жидкости тела в качестве гормона задней доли гипофиза.

[0003] До настоящего времени были клонированы три подтипа рецепторов AVP, рецепторы V1a, V1b и V2. Известно, что они все представляют собой семи-доменные трансмембранные рецепторы. Рецептор V2 соединяется с Gs (глюкозамин фосфатом) для увеличения уровня цАМФ. Рецептор V1a соединяется с Gq/11 для содействия реакции PI (взаимодействия с поляризованными частицами) и увеличения внутриклеточного уровня Ca. Рецептор V1a экспрессирован, например, в головном мозге, печени, надпочечниках и сосудистых гладких мышцах и участвует в сужении сосудов. Рецептор V1b также соединяется с Gq/11, подобно рецептору V1a, для содействия реакции PI (см. не патентные источники 1 и 2). Рецептор V1b чаще всего наблюдается в гипофизе (экспрессирован в 90% или более секретирующих АКТГ клеток передней доли гипофиза) и предполагается, что он участвует в секреции АКТГ из передней доли гипофиза под действием AVP. Рецептор V1b на высоких уровнях присутствует в различных областях головного мозга: лимбической корковой системе, включающей гиппокамп, миндалевидное тело и энторинальную кору, кору головного мозга, обонятельную луковицу и ядро шва, которые представляют собой происхождение серотониновой нервной системы, в дополнение к гипофизу (см. не патентные источники 3 и 4).

[0004] В последние годы, предполагалось участие рецептора V1b в расстройстве настроения или тревожном расстройстве, и исследовалась возможность применения антагонистов рецептора V1b. У нокаутных мышей с рецептором V1b проявляется сниженное агрессивное поведение (см. не патентный источник 5). Кроме того, инъекция антагониста рецептора V1b в перегородочную область продлевала время, проведенное в открытом плече (эффект, подобный анксиолитическому) в тесте в приподнятом крестообразном лабиринте (см. не патентный источник 6). В последние годы был обнаружен специфический антагонист рецептора V1b, соединение 1,3-дигидро-2H-индол-2-он, которое может вводиться периферически (см. патентные источники 1-3). Кроме того, сообщалось, что соединение 1,3-дигидро-2H-индол-2-он проявляет эффекты, подобные антидепрессантным и анксиолитическим, на разнообразных экспериментальных моделях у животных (см. не патентные источники 7 и 8). Соединение, раскрытое в патентном источнике 1, проявляет высокое сродство (от 1×10^-9 моль/л до 4×10^-9 моль/л) к рецептору V1b и селективно действует на него, и это соединение оказывает антагонистическое действие на AVP, AVP+CRF и вызванное иммобилизационным стрессом повышение уровня АКТГ.

[0005] Недавно сообщалось об антагонистах рецептора V1b, имеющих структуры, отличные от структуры соединения 1,3-дигидро-2H-индол-2-он, таких как производные хиназолин-4-она (см. патентные источники 4 и 10), производные β-лактама (см. патентные источники 5 и 7), производные азинона/диазонина (см. патентный источник 6), производные бензимилазолона (патентный источник 8), производные изохинолина (см. патентные источники 9 и 10), производные пиридопиримидин-4-она (см. патентный источник 11), производные пирроло[1,2-a]пиразина (см. патентный источник 12), производные пиразоло[1,2-a]пиразина (см. патентный источник 13), производные тетрагидрохинолинсульфонамида (см. не патентный источник 9) и производные тиазола (см. не патентный источник 10). Однако не сообщалось о соединениях со скелетом 1,2,4-триазолона, раскрытых в настоящем изобретении.

Список источников, приведенных в виде ссылок

Патентные источники

[0006] Патентный источник 1: WO2001/055130

Патентный источник 2: WO2005/021534

Патентный источник 3: WO2005/030755

Патентный источник 4: WO2006/095014

Патентный источник 5: WO2006/102308

Патентный источник 6: WO2006/133242

Патентный источник 7: WO2007/109098

Патентный источник 8: WO2008/025736

Патентный источник 9: WO2008/033757

Патентный источник 10: WO2008/033764

Патентный источник 11: WO2009/017236

Патентный источник 12: WO2009/130231

Патентный источник 13: WO2009/130232

Не патентные источники

[0007] Не патентный источник 1: Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994.

Не патентный источник 2: Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995.

Не патентный источник 3: Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998.

Не патентный источник 4: Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001.

Не патентный источник 5: Wersinger S.R, Toung W.S, Mol. Psychiatry, 7, 975-984, 2002.

Не патентный источник 6: Liebsch G, Engelmann M, Neurosci. Lett., 217, 101-104, 1996.

Не патентный источник 7: Gal C.S, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002.

Не патентный источник 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002.

Не патентный источник 9: Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 6018-6022, 2009.

Не патентный источник 10: Chris A. S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011.

Краткое изложение сущности изобретения

Техническая проблема

[0008] Целью настоящего изобретения является обнаружение нового соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора V1b, и предоставление лечебного или профилактического средства по поводу таких заболеваний, как расстройство настроения, тревожное расстройство, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство потребления пищи, гипертония, желудочно-кишечные заболевания, наркомания, эпилепсия, инфаркт мозга, церебральная ишемия, отек головного мозга, травма головы, воспаление, иммунные заболевания и облысение. Конкретнее, целью изобретения является обнаружение нового соединения, обладающего высокой антагонистической активностью в отношении рецептора V1b, и проявляющего удовлетворительную миграцию лекарственного препарата к органу-мишени и высокую безопасность.

Решение проблемы

[0009] В результате тщательных исследований, заявители обнаружили новое соединение со скелетом 1,2,4-триазолона, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора V1b (далее именуемое «производное 1,2,4-триазолона»), и было реализовано настоящее изобретение.

Настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления:

(I) Производное 1,2,4-триазолона, представленное формулой (1A):

[0010] Формула 1

[0011] [в формуле (1A)

R¹ представляет C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл;

R² представляет атом водорода или C_1-5 алкил;

R³ представляет арил или гетероарил (арил или гетероарил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкокси, C_1-5 алкила, атомов галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, дифторметокси и C_1-5 алкилсульфонила);

R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила и трифторметила), или

R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с присоединенным атомом азота, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидрокси), C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C_1-5 алкиламинокарбонила, ди-C_1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила и амино (амино необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкила и C_2-5 алканоила), и 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил;

A представляет фенилен или 6-членный гетероарилен (фенилен и 6-членный гетероарилен необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена и C_1-5 алкокси);

X представляет одиночную связь, -O- или -NR⁶-;

R⁶ представляет атом водорода, C_1-5 алкил или C_2-5 алканоил;

R^a представляет атом водорода или C_1-5 алкил; и

n обозначает целое число от 0 до 3],

или фармацевтически приемлемая соль производного 1,2,4-триазолона;

(II) Производное 1,2,4-триазолона, представленное формулой (1A):

[0012] Формула 2

[0013] [в формуле (1A)

R¹ представляет C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл;

R² представляет атом водорода или C_1-5 алкил;

R³ представляет арил или гетероарил (арил или гетероарил необзательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкокси, C_1-5 алкила, атомов галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, дифторметокси, и C_1-5 алкилсульфонила);

R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый обозначает атом водорода, C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил, или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила и трифторметила), или

R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с присоединенным атомом азота, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила (C_1-5 алкил необязательно замещен одним или двумя гидрокси), C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C_1-5 алкиламинокарбонила, ди-C_1-5 алкиламинокарбонила и трифторметила, и 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил;

A обозначает фенилен или 6-членный гетероарилен (фенилен и 6-членный гетероарилен необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена и C_1-5 алкокси);

X представляет одиночную связь, -O- или -NR⁶-;

R⁶ представляет атом водорода, C_1-5 алкил или C_2-5 алканоил;

R^a представляет атом водорода или C_1-5 алкил; и

n обозначает целое число от 1 до 3],

или фармацевтически приемлемая соль производного 1,2,4-триазолона.

(III) Производное 1,2,4-триазолона, представленное формулой (1a):

[0014] Формула 3

[0015] [в формуле (1a)

R¹ представляет a C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл;

R² представляет атом водорода или C_1-5 алкил;

R³ представляет арил или гетероарил (арил или гетероарил, необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкокси, C_1-5 алкила, атомов галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси и дифторметокси);

R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, C_1-5 алкил (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, C_3-7 циклоалкила и C_1-5 алкокси), C_3-7 циклоалкил или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила и трифторметила), или

R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с присоединенным атомом азота, образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидрокси), C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C_1-5 алкиламинокарбонила, ди-C_1-5 алкиламинокарбонила и трифторметила, и 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил;

A представляет фенилен или 6-членный гетероарилен;

X представляет одиночную связь, -O- или -NR⁶-;

R⁶ представляет атом водорода, C_1-5 алкил или C_2-5 алканоил; и

n обозначает целое число от 1 до 3],

или фармацевтически приемлемая соль производного 1,2,4-триазолона.

(IV) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(III), где

R¹ обозначает C_1-5 алкил;

R² обозначает атом водорода; и

R³ обозначает фенил или пиридил (фенил или пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси).

(V) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(IV), где

A обозначает фенилен, пиридиндиил или пиримидиндиил (фенилен, пиридиндиил и пиримидиндиил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена и C_1-5 алкокси).

(VI) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(IV), где

A обозначает фенилен или пиридиндиил (фенилен и пиридиндиил необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена и C_1-5 алкокси).

(VII) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вариантом осуществления (VI), где

A представляет соединение любой из формул (2)-(4):

[0016] Формула 4

[0017] (VIII) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(VII), где

X представляет одиночную связь;

n обозначает целое число 1; и

R⁴ и R⁵ необязательно, вместе с присоединенным атомом азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5 алкила (C_1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидрокси), C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5 алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C_1-5 алкиламинокарбонила, ди-C_1-5 алкиламинокарбонила и трифторметила, и 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце) или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

(IX) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(VIII), где

R⁴ и R⁵ вместе с присоединенным атомом азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (5- или 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и C_1-5 алкила, и 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

(X) Производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(VIII), где

R⁴ и R⁵ вместе с присоединенным атомом азота образуют 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или более атомов кислорода, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одной или двумя гидрокси, и 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

(XI) Одно вещество, выбранное из, или смесь двух или более веществ, выбранных из группы, состоящей из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей в соответствии с вариантом осуществления (I):

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-(4-{2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}фенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-3-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-циклобутилацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(оксетан-3-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(циклопропилметил)ацетамид,

2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-1-{5-[2-(пиперидин-1-ил)этил]пиридин-2-ил}-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-цианофенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-фторфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-(1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-фтор-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{3-метокси-4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

2-[3-(2-бром-5-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-(3-[3-(метилсульфонил)фенил]-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

(+)-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

(-)-2-[3-(3-хлорфенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

2-[3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

N-трет-бутил-2-[3-(3-метоксифенил)-1-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]пиридин-2-ил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]ацетамид,

2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид, и

2-[3-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-5-оксо-1,5-дигидро-4H-1,2,4-триазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид.

(XII) Фармацевтическая композиция, содержащая производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(XI) в качестве активного ингредиента; и

(XIII) Терапевтическое или профилактическое средство, содержащее производное 1,2,4-триазолона или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вариантов осуществления (I)-(XI) в качестве активного ингредиента по поводу заболеваний, таких как заболеваний как расстройство настроения, тревожное расстройство, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезни Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство потребления пищи, гипертония, желудочно-кишечные заболевания, наркомания, эпилепсия, инфаркт мозга, церебральная ишемия, отек головного мозга, травма головы, воспаление, иммунные заболевания и облысение.

Преимущественные эффекты изобретения

[0018] Новое производное 1,2,4-триазолона по изобретению проявляет сродство к рецептору V1b и обладает антагонистической активностью в отношении стимуляции рецептора физиологическим лигандом.

Описание вариантов осуществления

[0019] Термины, используемые в описании, имеют следующие значения.

[0020] Термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

[0021] Термин «C_1-5 алкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-5 атомов углерода, и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и трет-пентил.

[0022] Термин «C_3-7 циклоалкил» относится к группе, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

[0023] Термин «C_1-5 алкокси» относится к линейной или разветвленной алкокси группе, имеющей 1-5 атомов углерода, и ее примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и трет-пентилокси.

[0024] Термин «C_1-5 алкилсульфонил» относится к сульфонильной группе, замещенной «C_1-5 алкилом», определенным выше, и его примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил и трет-пентилсульфонил.

[0025] Термин «C_2-5 алканоил» относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, имеющей 2-5 атомов углерода, и ее примеры включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил.

[0026] Термин «моно-C_1-5 алкиламинокарбонил» относится к карбонильной группе, замещенной амино, имеющей одну «C_1-5 алкильную» группу, определенную выше, в качестве заместителя, и ее примеры включают метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, изопентиламинокарбонил и неопентиламинокарбонил.

[0027] Термин «ди-C_1-5 алкиламинокарбонил» относится к карбонильной группе, замещенной амино, имеющей две идентичных или различных «C_1-5 алкильных» группы, определенных выше, в качестве заместителей, и его примеры включают диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, ди(н-пропил)аминокарбонил, ди(изопропил)аминокарбонил, этилметиламинокарбонил, метил(н-пропил)аминокарбонил и метил(изопропил)аминокарбонил.

[0028] Термин «арил» относится к моноциклическому или бициклическому ароматическому карбоциклу, и его примеры включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

[0029] Термин «гетероарил» относится к моно- или би-циклической ароматической группе, имеющей от 2 до 9 атомов углерода, и имеющей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, азота и серы, и его примеры включают тиенил, фурил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, хинолил, индолил и бензофуранил.

[0030] Термин «4-8-членный насыщенный гетероцикл» относится к 4-8-членному насыщенному кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы в кольце, и его примеры включают оксетан-3-ил, азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, морфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-3-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил и азокан-1-ил.

[0031] Термин «4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце» относится, например, к оксетан-3-илу, азетидин-1-илу, 1-пирролидинилу, пиперидино, 2-пиперидилу, 3-пиперидилу, 1-пиперазинилу, морфолин-4-илу, морфолин-3-илу, тиоморфолин-4-илу, тиоморфолин-3-илу, азепан-1-илу, 1,4-оксазепан-4-илу, азокан-1-илу, 5,6-дигидропиридин-1(2H)-илу, 1,4-диазепан-1-илу или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илу.

[0032] Термин «4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, образованный вместе с присоединенным атомом азота, и необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце» относится к группе, такой как азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, азокан-1-ил, 5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил, 1,4-диазепан-1-ил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил.

[0033] Термин «C_1-5 алкилен» относится к дивалентной группе, имеющей один атом водорода, удаленный из «C_1-5 алкила», определенного выше, и ее примеры включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен, тетраметилен и пентаметилен.

[0034] Термин «4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, имеющий C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце» относится к кольцу, которое представляет собой «4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, образованный вместе с присоединенным атомом азота, и необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота, в кольце», определенный выше, и имеет C_1-5 алкилен, поперечно сшивающий два различных атома углерода в кольце; и его примеры включают 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил. Примеры 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ила, имеющего гидрокси заместитель, включают 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил.

Термин «5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, образованный вместе с присоединенным атомом азота, и необязательно содержащий один или более атомов азота, кислорода или серы, в дополнение к присоединенному атому азота, в кольце (5- или 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце)» относится к группе, такой как 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил.

Термин «6-членный насыщенный гетероцикл, образованный вместе с присоединенным атомом азота, и необязательно содержащий один или более атомов кислорода, в дополнение к присоединенному атому азота в кольце (6-членный насыщенный гетероцикл необязательно имеет C_1-5 алкиленовую группу, поперечно сшивающую два различных атома углерода в кольце)» относится к группе, такой как пиперидино, морфолин-4-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил.

[0035] Термин «фенилен» относится к группе, такой как 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен.

[0036] Термин «6-членный гетероарилен» относится к группе, такой как 2,3-пиридиндиил, 2,4-пиридиндиил, 2,5-пиридиндиил, 2,6-пиридиндиил, 3,5-пиридиндиил или 2,5-пиримидиндиил.

[0037] В настоящем изобретении, R¹ обозначает предпочтительно C_1-5 алкил и предпочтительнее изопропил или трет-бутил.

[0038] В настоящем изобретении, R² обозначает предпочтительно атом водорода.

[0039] В настоящем изобретении, R³ обозначает предпочтительно фенил или пиридил (фенил или пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C_1-5 алкилсульфонила).

[0040] Предпочтительнее, R³ обозначает фенил (фенил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C_1-5 алкилсульфонила) или пиридил (пиридил необязательно замещен одной или более групп, выбранных из C_1-5 алкила, C_1-5 алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси).

[0041] Предпочтительнее, R³ обозначает фенил (фенил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из C_1-5 алкокси, атомов хлора, атомов фтора, циано и C_1-5 алкилсульфонила) или пиридил (пиридил необязательно замещен C_1-5 алкокси).

[0042] Предпочтительнее, R³ обозначает группу, представленную формулой (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) или (13). Наиболее предпочтительно, R³ обозначает группу, представленную формулой (5), (6), (7), (8) или (9).

[0043] Формула 5

[0044] В настоящем изобретении, A обознача