Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая антивирусная композиция, содержащая их в качестве активного ингредиента

Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая антивирусная композиция, содержащая их в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным 1,3-диоксоиндена, к их фармацевтически приемлемым солям или энантиомерами, к способам их получения и к фармацевтическим композициям для профилактики и лечения вирусного заболевания, их содержащим.

Предшествующий уровень техники

Пикорнавирусы являются безоболочечными положительными одноцепочечными РНК-вирусами, длина геномной РНК которых составляет 7,2-8,5 Kb. Эти вирусы являются очень маленькими и имеют глобулярный размер, равный приблизительно 22-30 нм, и впервые были идентифицированы очень давно. Среди вирусов, принадлежащих семейству Picornaviridae, выделяют энтеровирусы, включая риновирус, полиовирус, коксакивирус A, коксакивирус B и эховирус, и вирус гепатита A.

Пикорнавирусы вызывают различные заболевания, от респираторных заболеваний до кишечных заболеваний, от циркуляторных заболеваний до кожных заболеваний, примеры которых включают полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит А, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит и ящур. Однако для лечения этих заболеваний отсутствуют терапевтические средства. Большинство лекарственных средств, находящихся в стадии разработки, представляют собой ингибиторы декапсидация. Вирусы, принадлежащие семейству Picornaviridae, вызывают различные заболевания, включая вышеуказанные респираторные заболевания, которые вызывают гигиенические, социальные и экономические проблемы. Пикорнавирусы являются основными каузативными факторами заболеваний, передающихся через воду. Будучи крайне стабильными и трудно поддающими дезинфекции РНК-вирусы постоянно вызывают соответствующие заболевания.

Недавно была обнаружена связь риновирусов человека (hRV) с большим количеством случаев обострения астмы, и известно, что они присутствуют даже в бронхиальной ткани большинства больных астмой в фазе стабильной ремиссии. Сравнение соответствующих образцов биопсии слизистой оболочки бронхов, взятых у пациентов, больных астмой, и пациентов, не страдающих астмой, показало значительно более высокую частоту обнаружения риновирусов человека в нижних дыхательных путях у пациентов, больных астмой, по сравнению с пациентами, не страдающими астмой. Кроме того, также были опубликованы сведения о корреляции между наличием риновируса человека и клинической тяжестью астмы. Кроме того, помимо астмы, риновирусы вызывают хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит и отит среднего уха.

Риновирусы являются основным возбудителем простуды, а заболевания, которые вызываются энтеровирусом, включают менингит, инфекцию дыхательных путей и тому подобное. Широкомасштабные усилия в проведении вакцинации против полиовируса значительно сократили возникновение полиомиелита во всем мире, но до сих пор сообщается о случаях заболевания в Нигере, Нигерии, Египте, Индии, Пакистане и Афганистане. Гепатит А в настоящее время можно до некоторой степени контролировать, благодаря наличию вакцин против вируса гепатита А. Однако вакцин против коксакивирусов, эховирусов или риновирусов до настоящего времени разработано не было.

В частности, коксакивирус B является главным возбудителем миокардита, который может развиваться, в тяжелых случаях, до идиопатической дилятационной кардиомиопатии, при которой требуется трансплантация сердца.

Производные энвироксима считают наиболее перспективными кандидатными веществами с широкой антиэнтеровирусной и антириновирусой активностью. Энвироксим препятствует синтезу «плюс»-цепи РНК посредством связывания с вирусным белком 3А, необходимого для образования промежуточных РНК при репродукции вируса (Heinz B A и Vance L M: J Virol, 1995, 69(7), 4189-97). В клинических исследованиях, однако, были отмечены незначительные эффекты соединения или их малое число и сопутствующая плохая фармакокинетика и нежелательные побочные эффекты (Miller FD et al.: Antimicrob Agents Chemother, 1985, 27(1), 102-6).

Ингибитор протеазы AG 7088 был разработан на основе знаний о тонкой структуре и функции вирусной протеазы 2С. В культуре клеток с наномолярным диапазоном концентраций ингибитор А 7088 имел эффект против риновируса типа 48 и коксакивируса A21, B3, энтеровируса 70 и эховируса 11 (Pattick A K et al.: Antimicrobila Agents Chemother, 1999, 43(10), 2444-50).

Благодаря выяснению молекулярной структуры вирусных капсидов были получены предпосылки для целенаправленного создания блокаторов капсида, «веществ WIN» (Diana G D: Curr Med Chem 2003, 2, 1-12). Они ингибируют адсорбцию и/или декапсидацию риновирусов и энтеровирусов. Некоторые из веществ WIN обладают весьма специфическим эффектом только в отношении отдельных родов или вирусных типов пикорнавируса. Другие производные ингибируют репликацию как риновируса, так и энтеровирусов. К веществам WIN, например, относятся арилдон, дизоксарил и пиродавир. Было показано, что эти соединения имеют очень сильные противовирусные эффекты в культуре клеток. Однако из-за плохой растворимости (арилдон), слабой биодоступности (арилдон и дизоксарил), быстрого метаболизирования и выведения (дизоксарил и WIN 54954), а также из-за побочных эффектов, таких как кожная сыпь (WIN 54954), их клиническое применение невозможно.

Плеконарил, своего рода вещество WIN, обладает очень хорошей пероральной биодоступностью и после его связывания с гидрофобным карманом в капсиде вируса, он ингибирует проникновение рино-, эхо- и коксакивирусов (Pevear D C et al.: Antimicrob Agents Chemother 1999, 43(9), 2109-15; McKinlay M A et al.: Annu Rev Microbiol 1992, 46, 635-54). Таким образом, плеконарил весьма эффективен в отношении широкого спектра вирусных заболеваний, от простуды до вирусного менингита или миокардита. Резистентностью к нему была отмечена для риновирусов, энтеровируса 71 и коксакивируса В3 (Ledford R M et al.: J Virol 2004, 78(7), 3663-74; Groarke J M et al.: J Infect Dis 1999, 179(6), 1538-41). Однако для регистрации плеконарила (Picovir, ViroPharma, США) в качестве средства для лечения риновирусых инфекций в США доказанный терапевтический эффект не был достаточным. В марте 2002 года соответствующее ходатайство было отклонено Администрацией по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA), так как терапевтическая польза была значительно ниже наблюдаемых побочных эффектов.

По данным in vitro и in vivo анализов с риновирусами было обнаружено, что BTA-798 обладает более сильной противовирусной активностью по сравнению с плеконарилом, и в настоящее время он находится на стадии клинических испытаний (Ryan, J. et al. Antiviral Res [18th Intl Conf Antiviral Res (April 11-14, Barcelona) 2005] 2005, 65(3): Abst LB-11).

Однако до сих пор не было разработано противовирусных лекарственных средств, которые были бы одобрены для применения при лечении энтеро- или риновирусов.

Интенсивные и доскональные исследования эффективных вирусостатических средств против пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусов, которые привели к созданию настоящего изобретения, завершились тем, что было обнаружено, что производные 1,3-диоксоиндена обладают высокой ингибирующей активностью против пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы.

Описание

Техническая задача

Таким образом, объектом настоящего изобретения является производное 1,3-диоксоиндена, или его фармацевтически приемлемая соль.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения производного 1,3-диоксоиндена, или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая производное 1,3-диоксоиндена, или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.

Техническое решение

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к производному 1,3-диоксоиндена, представленного следующей химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, или его энантиомеру:

[Химическая формула 1]

(где,

A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³, D⁴, Z¹, Z², Z³, X, Y, E и G такие, как соответственно определены ниже в описании).

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу получения производного 1,3-диоксоиндена, фармацевтически приемлемой соли или энантиомера.

в соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащей производное 1,3-диоксоиндена, фармацевтически приемлемую соль или энантиомер, в качестве активного ингредиента.

Преимущества изобретения

Благодаря прекрасной ингибирующей активности в отношении пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы, а также низкой цитотоксичности, производное 1,3-диоксоиндена химической формулы 1 может использоваться в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусного заболевания, включая полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит А, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит, ящур, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит или отит среднего уха.

Наилучший вариант осуществления

Ниже приведено подробное описание настоящего изобретения.

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к производным 1,3-диоксоиндена, представленным формулой 1, их фармацевтически приемлемой соли или их оптическому изомеру:

[Химическая формула 1]

где,

любой A¹, A², A³ и A⁴ либо независимо, либо необязательно, выбран из группы, состоящей из состоящей из -H, галогена, -OH, -CN, -N₃, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью, C₆-C₁₂ арила, -O(C=O)R¹, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NO₂, -NR¹R², -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=S)R², -NR¹(C=O)OR², -NR¹(C=O)-NR²R³ и -NR¹(C=S)-NR²R³, или два или более соседних заместителя A¹, A², A³ и A⁴ вместе могут образовывать кольцо, где кольцо, образованное двумя или более соседними заместителями D¹, D², D³ и D⁴, может включать один или несколько гетероатомов, и гетероатом представляет собой N, O и S;

G представляет собой -H, галоген, -OH, -CN, -N₃, C₁-C₁₀ алкокси, -O(C=O)R¹, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NO₂, -NR¹R², -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=S)R², -NR¹(C=O)OR², -NR¹(C=O)-NR²R³, -NR¹(C=S)-NR²R³ или ;

каждый D¹, D², D³ и D⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -H, галогена, -OH, -CN, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью, C₆-C₁₂ арила, -(CH₂)_n-(C=O)OR¹, -O(C=O)R¹, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NO₂, -NR¹R², -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=S)R², -NR¹(C=O)OR², -NR¹(C=O)-NR²R³, -SR¹ и -NR¹(C=S)-NR²R³, или два или более соседних заместителей D¹, D², D³ и D⁴ могут вместе образовывать кольцо, где кольцо, образованное двумя или более соседними заместителями D¹, D², D³ и D⁴, может включать один или несколько гетероатомов, и гетероатом представляет собой N, O и S;

E представляет собой -H, -OH, -OR¹, -O(C=O)R¹, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NO₂, -NR¹R², -NR¹(C=O)R², -SR¹, -NR¹(C=S)R², -NR¹(C=O)OR², -NR¹(C=O)-NR²R³ или -NR¹(C=S)-NR²R³;

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой водород, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₁₀ прямой алкил или алкил с разветвленной цепью, C₁-C₁₀ алкокси, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₁₀ прямой алкенил или алкенил с боковой цепью, C₃-C₇ циклоалкил, или либо незамещенный, либо фенил-замещенный C₆-C₁₂ арил;

каждый X и Y независимо представляет собой водород, кислород, гидрокси или серу;

Z¹, Z² и Z³ представляют собой углерод или азот;

n равно целому числу между 1-10; и

′′ означает единичную или двойную связь.

В предпочтительном варианте осуществления каждый A¹, A², A³ и A⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -H, галогена, C₁-C₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью, -NR¹R², -NR¹(C=O)R², или два или более соседних заместителей A¹, A², A³ и A⁴ вместе могут образовывать кольцо, где кольцо, образованное двумя или более соседними заместителями D¹, D², D³ и D⁴, может включать один или несколько гетероатомов, и гетероатом представляет собой N, O и S;

G представляет собой -OH, -O(C=O)R¹, -O(C=O)OR¹, -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=O)OR² или ;

каждый D¹, D², D³ и D⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью, -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=O)OR² и -NR¹(C=O)-NR²R³, или два или более соседних заместителя D¹, D², D³ и D⁴ вместе могут образовывать кольцо, где кольцо, образованное двумя или более соседними заместителями D¹, D², D³ и D⁴, может включать один или несколько гетероатомов, и гетероатом представляет собой N, O и S;

Е представляет собой -Н, -OH, -OR¹, -O(C=O)R¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NR¹(C=O)R² или -NR¹(C=O)OR²;

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой водород, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₉ прямой алкил или алкил с боковой цепью, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₅ прямой алкенил или алкенил с боковой цепью или C₆-C₁₀ арил;

каждый X и Y независимо представляет собой кислород или гидрокси;

Z¹, Z² и Z³ представляют собой углерод;

n равно целому числу между 1-5; и

′′ означает единичную или двойную связь.

В более предпочтительном варианте осуществления

каждый A¹, A², A³ и A⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -H, галоген и -NR¹R²;

G представляет собой -OH, -NR¹(C=O)R² или -NR¹(C=O)OR²;

каждый D¹, D², D³ и D⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью, и -NR¹(C=O)R²;

Е представляет собой -Н, -OH, -OR¹, -O(C=O)R¹, -O(C=O)OR¹ или -O(C=O)NR¹R²;

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой водород, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₈ прямой алкил или алкил с боковой цепью, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₄ прямой алкенил или алкенил с боковой цепью, или C₆-C₁₀ арил;

X и Y представляют собой кислород;

Z¹, Z² и Z³ представляют собой углерод;

n равно целому числу между 1-3; и

′′ означает двойную связь.

В дополнительном более предпочтительном варианте осуществления

каждый A¹, A², A³ и A⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -H и -NR¹R²;

G представляет собой -NR¹(C=O)R²;

D¹, D², D³ и D⁴ представляют собой C₁-C₁₀ прямой алкил или алкил с боковой цепью;

E представляет собой -O(C=O)R¹;

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой водород или C₁-C₇ прямой алкил или алкил с боковой цепью;

X и Y представляют собой кислород;

Z¹, Z² и Z³ представляют собой углерод;

n равно целому числу между 1-3; и

′′ означает двойную связь.

Конкретные примеры соединения, представленного химической формулой 1, включают:

1) Этил 2-(4-ацетокси-3-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-метоксифенил)ацетат;

2) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенилацетат;

3) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-хлорфенилацетат;

4) 6-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2,3-дихлорфенилацетат;

5) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,6-дихлорфенилацетат;

6) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-этилфенилацетат;

7) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-метоксифенилацетат;

8) 4-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бифенил-3-илацетат;

9) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-нитрофенилацетат;

10) 3-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бифенил-4-илацетат;

11) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-пропилфенилацетат;

12) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-этилфенилацетат;

13) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-втор-бутилфенилацетат;

14) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-трет-бутилфенилацетат;

15) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-трет-бутилфенилацетат;

16) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-3,4,5-триметилфенилацетат;

17) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-трет-пентилфенилацетат;

18) 2-(2,3-Диацетокси-5-метилфенил)-1,3-диоксоиндан-2-иловый эфир уксусной кислоты;

19) 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксоиндан-2-иловый эфир уксусной кислоты;

20) 2-(4-Ацетил-2-гидроксифенил)-2-гидроксииндан-1,3-дион;

21) 2-(1,3-Диоксо-2-(пропионилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат;

22) 2-(2-(Бутирилокси)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутират;

23) 2-(2-Гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илбензоат;

24) 2-(2-Бензилокси-4-изопропилфенил)-2-гидроксииндан-1,3-дион;

25) 2-(2-Бензилокси-4-изопропилфенил)-2-метоксииндан-1,3-дион;

26) 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)индан-1,3-дион;

27) 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-5-метокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илацетат;

28) 2-(2-Гидрокси-4-изопропилфенил)-2-метокси-1H-инден-1,3(2H)-дион;

29) 2-(1,3-Диоксо-2-(пивалоилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпивалат;

30) 2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилциннамат;

31) 2-(2-Диметилкарбамоилокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;

32) 2-(2-(Акрилоилокси)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилакрилат;

33) 2-(2-Диэтилкарбамоилокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты;

34) 2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиэтилкарбамат;

35) 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-2,5-диметилфенил)-1H-инден-1,3(2H)дион;

36) 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-4-амино-1,3-диоксо-индан-2-иловый эфир уксусной кислоты;

37) 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-4-нитро-1,3-диоксо-индан-2-иловый эфир уксусной кислоты;

38) 2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2H-инден-1,3-дион;

39) 2-Хлор-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2H-инден-1,3-дион;

40) 2-Азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2H-инден-1,3-дион;

41) 4-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

42) N-(2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

43) N-(2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-5-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

44) N-(7-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

45) N-(5-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

46) 4,7-Диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

47) 4,5-Диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

48) Метил 2-(4-изопропил-2(метоксикарбонилокси)фенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат;

49) 2-(1,3-Диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат;

50) 2-(2-Изобутиламидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилизобутират;

51) 2-Гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он;

52) 2-Азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

53) 2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

54) N-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)ацетамид;

55) N-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бензамид;

56) N-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

57) 2-(2-(Метилтио)фенил)-2H-инден-1,3-дион;

58) 2-(4-(Метилтио)фенил)-2H-инден-1,3-дион;

59) Метил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат;

60) 1-Этил-3-(2,3-дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-1H-инден-2-ил)мочевина;

61) 1-(2,3-Дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-1H-инден-2-ил)мочевина;

62) Изопропил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат;

63) 1-(2-(4-Изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-3-метоксимочевина;

64) Этил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат;

65) N-(2-Бром-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

66) N-(2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

67) N,N′-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2,4-диил)диацетамид;

68) 2-(1,3-Диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат;

69) 2-(1,3-Диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат;

70) 2-(2-Бензамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбензоат;

71) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-метилпиридин-3-илацетат;

72) 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-5-метилпиридин-3-ил)-1H-инден-1,3(2H)-дион;

73) 2-(5-Хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-2-гидрокси-1H-инден-1,3(2H)-дион;

74) 2-2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил;

75) 2-Гидрокси-2-(6-гидроксихинолин-7-ил)-1H-инден-1,3(2H)-дион;

76) 2-(2-Бутириламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир масляной кислоты;

77) 7-Изопропил-9b-октаноиламино-10-оксо-9b,10-дигидро-5-оксаиндено[2,1-a]инден-4b-иловый эфир октановой кислоты;

78) 2-(2-Гексаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир гексановой кислоты;

79) 2-(2-Гептаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир гептановой кислоты;

80) 2-(1,3-Диоксо-2-пентаноиламиноиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты;

81) 2-(4-Амино-1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат;

82) 2-(4-Амино-2-гексанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгексаноат;

83) 2-(4-Амино-2-гептанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгептаноат;

84) 2-(4-Амино-1,3-диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат;

85) 2-(4-Амино-2-бутирамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутират;

86) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)ацетамид;

87) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)пропионамид;

88) N-(5-этил-2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)фенил)ацетамид;

89) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)бутирамид;

90) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамид;

91) 2-(4-Амино-2-октанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилоктаноат;

92) 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилметилкарбонат;

93) 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат;

94) N-(2-(4-Ацетамидо-2-гидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамид;

95) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенил)изобутирамид;

96) 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбонат 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбонат;

97) 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилметилкарбамат;

98) 2-(2-Ацетиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;

99) 2-(2-Ацетиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир фениловый эфир угольной кислоты;

100) 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиметилкарбамат;

101) 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбонат;

102) Этил ацетил(2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)карбамат;

103) 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбамат;

104) 2-(3-Метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

105) Этил (6-(2-((этоксикарбонил)окси)-4-изопропилфенил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-6-ил)карбонат;

106) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметоксифенил)изобутирамид;

107) N-[2-(4-Амино-2-гидрокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамид; и

108) N-[2-(2-Гидрокси-5,6-диметокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамид.

Предпочтительными примерами производного 1,3-диоксоиндена, представленного химической формулой 1, являются следующие соединения:

Соединения 27), 36)-48), 53)-56), 59)-70) и 76)-108).

Более предпочтительные примеры производного 1,3-диоксоиндена, представленного химической формулой 1, включают:

Соединения 6), 19), 21)-23), 30), 32), 36), 48), 49), 68)-70), 76), 78)-85), 92)-97) и 99)-103).

Производные 1,3-диоксоиндена, представленные химической формулой 1, по настоящему изобретению можно использовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Можно использовать соли добавления кислот, образованные с фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Как используется в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к любой органической или неорганической соли основных соединений химической формулы 1, которые не имеют побочных эффектов, то есть, полезная активность основных соединений химической формулы 1 деградирует, если соль присутствует в концентрации, не вызывающей токсичности и вреда организму. Свободные кислоты могут быть неорганическими или органическими. Примеры подходящих неорганических свободных кислот включают соляную кислоту, бромноватую кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, хлорную кислоту и фосфорную кислоту. В качестве органических кислот могут быть использованы лимонная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, метансульфоновая кислота, глюконовая кислота, янтарная кислота, винная кислота, галактуроновая кислота, эмбоновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, щавелевая кислота, (D)- или (L)-яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, бензойная кислота или малоновая кислота. Фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов (соль натрия, соль калия и тому подобное) и соли щелочноземельных металлов (соль кальция, соль магния и тому подобное). Соли добавления кислот, которые могут использоваться в настоящем изобретении, в качестве неограничивающих примеров включают, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат, алюминий, аргинин, бензатин, кальций, холин, диэтиламин, диоламин, глицин, лизин, магний, меглумин, аламин, калий, натрий, трометамин и соль цинка, причем гидрохлорид или трифторацетат являются предпочтительными. Соли добавления по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами. Например, они могут быть получены путем растворения соединения химической формулы 1 в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон, метиленхлорид или ацетонитрил, и путем добавления избыточного количества органических кислот или избыточного количества водных растворов неорганических кислот, так чтобы осаждались или кристаллизовались соли. Эти аддитивные соли могут быть получены путем осаждения или кристаллизации, или путем упаривания растворителя или избыточного количества кислоты и сушкой или отсасывающим фильтрованием осажденной соли.

Также фармацевтически приемлемые соли металлов, сформированные с основаниями, могут находиться в диапазоне фармацевтически приемлемых солей соединения по настоящему изобретению. Примеры солей металлов, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов. Например, соединение по настоящему изобретению может быть растворено в избыточном количестве гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла в воде, и после фильтрации раствора для удаления нерастворенных солей соединения, фильтрат может быть высушен с получением фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению. Подходящими для применения в фармацевтических средствах являются соли натрия, калия или кальция. Соответствующие соли серебра могут быть получены путем взаимодействия солей щелочных металлов или солей щелочноземельных металлов с подходящей солью серебра (например, нитратом серебра).

В рамки настоящего изобретения входят не только производные 1,3-диоксоиндена соединения химической формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, но также сольваты, гидраты и изомеры, полученные из них, если они имеют тот же эффект.

Также настоящее изобретение относится к способу получения производного 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления способ включает ацилирование или алкилирование соединения химической формулы 2 с помощью основания в растворителе с получением соединения химической формулы 1a (стадия 1), как показано на следующей реакционной схеме 1:

[Реакционная схема 1]

где,

соединение химической формулы 1a представляет собой производное соединения химической формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль или его энантиомер,

A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³, D⁴, Z¹, Z², и Z³ такие как определено в химической формуле 1, соответственно,

J и L, независимо или необязательно, являются такими же как A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³ или D⁴.

В качестве растворителя, который может быть использован в реакционной схеме 1, используют диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид (DMSO), метиленхлорид (MC), хлорбензол, толуол или бензол.

Основанием, которое может быть использовано в этой реакции, является пиридин (PPT), 4-диметиламинопиридин, триметиламин или этиламин.

В другом варианте осуществления способ включает:

взаимодействие соединения химической формулы 2 с тионилхлоридом или хлоридом щавелевой кислоты в присутствии основания в растворителе и затем с аммиаком с получением соединения химической формулы 3 (стадия 1); и

ацилирование или алкилирование соединения химической формулы 3 в присутствии основания в растворителе с получением соединения химической формулы 1b (стадия 2), как проиллюстрировано на следующей реакционной схеме 2:

[Реакционная схема 2]

где,

соединение химической формулы 1b представляет собой производное соединения химической формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль или его энантиомер,

A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³, D⁴, Z¹, Z², и Z³ такие, как определено в химической формуле 1, соответственно,

J и L, независимо или необязательно, являются такими же, как A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³ или D⁴.

Растворители, использованные в стадиях 1 и 2 реакционной схемы 2 этого способа, могут быть независимо выбраны из диизопропилового эфира, диэтилового эфира, диоксана, тетрагидрофурана (ТГФ), диметилформамида (ДМФ), диметилацетамида (ДМА), диметилсульфоксида (DMSO), метиленхлорида (MC), хлорбензола, толуола или бензола.

В качестве основания для реакции ацилирования или алкилирования в этом способе может быть использован пиридин (PPT), триметиламин, этиламин или трифосген.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения также рассматривается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая производное 1,3-диоксоиндена, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль или его оптический изомер, в качестве активного ингредиента.

Вирусное заболевание, на которое нацелена фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, представляет собой заболевание, вызванное пикорнавирусами, включая коксаки-, энтеро-, полио- и риновирусы. Примеры вирусного заболевания включают полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит A, миозит, миокардит, панкреатит, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит и ящур.

Обладая прекрасной противовирусной активностью в отношении пикорнавирусов, таких как коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы, а также имея низкую цитотоксичность, производное 1,3-диоксоиндена химической формулы 1 может использоваться в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения различных вирусных заболеваний, включая полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит A, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит, ящур, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит и отит среднего уха.

Клинически соединение по настоящему изобретению можно вводить в форме различных составов. Для этого соединение, как правило, вводят в состав с разбавителем или эксципиентом, таким как наполнитель, загуститель, связывающее средство, средство для смачивания, дезинтегрант, поверхностно-активное вещество и тому подобное.

Твердые препараты, предназначенные для перорального введения соединения по настоящему изобретению, могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, гранул, капсул, пастилок и тому подобное. Такие твердые препараты получают в комбинации с по меньшей мере одним эксципиентом, таким как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза или желатин. Кроме простого эксципиента, может быть также добавлен смазочный материал, такой как стеарат магния, тальк или тому подобное. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, включают суспензии, растворы для применения внутрь, эмульсию, сиропы и тому подобное. Кроме простого разбавителя, такого как вода или парафиновое масло, в жидких препаратах для перорального введения соединения по настоящему изобретению могут содержаться различные эксципиенты, такие как средства для смачивания, подсластители, ароматические добавки, консерванты и тому подобное.

Также соединение по настоящему изобретению может быть в парентеральной лекарственной форме, такой как стерильные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизованные растворы, суппозитории и тому подобное. Для неводных растворителей и суспензий могут подходить пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и сложные эфиры, такие как этилолеат. Основные вещества суппозиториев включают витепсол, макрогол, Tween 61, масло какао, лауриновый буфер и глицерожелатин.

Соединение по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве. Эффективная доза соединения по настоящему изобретению изменяется в зависим