Применение нитрокарбоновых кислот для лечения, диагностики и профилактики агрессивных форм заживления

Применение нитрокарбоновых кислот для лечения, диагностики и профилактики агрессивных форм заживления

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Каждая клетка организма реагирует на внешние воздействия посредством множества молекулярных механизмов и структурных изменений. В частности, могут активироваться гены, которые производят изменения в клеточном метаболизме, фенотипе, экспрессии мембранных рецепторов, мембранной функциональности и высвобождении молекул и везикул, которые затем инициируют местную или системную реакцию. Величина или степень клеточной реакции, как правило, коррелирует с величиной клеточного повреждения. Повреждение может быть вызвано ионизацией, превышением критического значения температуры или ее падением ниже критического значения, а также превышением критического значения рН или его падением ниже критического значения, осмотическим давлением или концентрацией электролитов, токсинами, детергентами, механическими повреждениями, воздействием сил растяжения или сдвига, превышением критического значения давления или его падением ниже критического значения (баротравмой) и т.д. Степень повреждения индивидуальной клетки или группы клеток определяет степень клеточной реакции (соответственно, форму реакции). Эти формы реакции могут (1) иметь минимальные последствия, такие как раскрытие межклеточных плотных контактов, (2) иметь результатом местно ограниченный эффект, такой как продуцирование соединений внеклеточного матрикса, а также местные и отдаленные реакции (например, локальную адгезию фибрина и высвобождение микрочастиц для рекрутинга прогениторных клеток из костного мозга) или (3) вызывать комплекс местных или системных реакций, который может активировать всю иммунную систему организма. Целью этих форм реакции является восстановление клеточной целостности, что также известно как заживление. Процесс заживления можно упрощенно подразделить на три формы реакции: (1) пассивное заживление, т.е. измененные клеточные функции и клеточная морфология восстанавливаются полностью без изменения текстуры или функции ткани, (2) активный процесс заживления, который имеет функцию репарации и восполнения поврежденных или разрушенных структур (например, образование внеклеточного матрикса для заполнения дефектов, а также разложение фрагментов разрушенных клеток, клеточный митоз с контактной инактивацией), и (3) агрессивный процесс заживления, т.е. образование внеклеточного матрикса и клеточная пролиферация, которые выходят за пределы количества материала, необходимого для восполнения дефекта. Агрессивный процесс заживления возможен при продолжающемся повреждении клеток (например, при продолжающемся воздействии сил растяжения или сдвига, токсинов, при химических раздражениях или при обширном повреждении тканей или при бактериальной колонизации).

Процесс пассивного заживления ведет к «restitutio ad integrum» (восстановлению целостности), т.е. функциональные или структурные изменения не происходят.

Активное заживление представляет собой процесс заживления, который, как правило, поддерживает функциональность ткани посредством восстановления ее целостности. Однако текстура вновь образованных тканей может отличаться от структуры, существовавшей до ранения или травмы, что не вызывает нарушения функции затронутых органов или структур и не сопровождается эстетическими или косметическими дефектами.

В отличие от этого, агрессивный процесс заживления ведет к функциональной или структурной дисфункции ткани или затронутого органа, а также к эстетическим проблемам, что требует дополнительного медицинских лечебных мероприятий. Агрессивный процесс заживления может приводить к неблагоприятным побочным эффектам того первоначального изменения, которое является причинным фактором заболевания, и/или к неблагоприятным побочным эффектам терапевтического мероприятия, таким как сращивание слоев соединительной ткани посредством прочной адгезии или повышенная ригидность ткани. Массивная адгезия слоев ткани часто делает затруднительным хирургический доступ или в результате адгезии могут возникать функциональные расстройства в том же или другом органе. Кроме того, повышенная ригидность ткани может служить причиной функциональных расстройств или неблагоприятных косметических эффектов. В случае васкулопатии это может приводить к снижению кровоснабжения органа.

Точные условия, которые являются причиной активных или агрессивных форм заживления, пока еще неизвестны. Однако известно, что многие медицинские состояния имеют свойственный им риск развития агрессивной формы заживления.

Известно, что клетки могут реагировать по-разному на одни и те же стимулы/раздражители и что на эту пластичность могут влиять внешние мероприятия и внутренние воздействия. Далее в настоящем документе описаны некоторые известные формы таких реакций, а также их способность поддаваться определенным влияниям.

Клетки имеют множество чувствительных элементов, которые могут воспринимать большинство раздражителей или факторов, способных повреждать клетки. В одном аспекте это относится к восприятию сил сдвига. Многие клетки изменяют свой фенотип в ответ на активацию этих сенсоров, результатом чего может быть дальнейшие изменения метаболизма, происходящие параллельно. Можно показать, что за эту реакцию являются ответственными тонкие механические изменения. Однако на восприятие механических импульсов, действующих на цитоскелет, влияют компоненты клеточной стенки или физические характеристики самой клеточной мембраны.

Дополнительным обстоятельством, которое может служить причиной агрессивной формы заживления, является воспаление, сопутствующее процессу заживления. Это можно объяснить воспалительным процессом и одновременной активацией путей клеточного сигналинга, которая может происходить в процессе заживления. Однако воспаление само по себе не приводит к агрессивной форме заживления. Имеется бесчисленное множество клинических ситуаций и/или заболеваний, классифицируемых как воспаления в медицинских учебниках, которые полностью проходят без каких бы то ни было повреждений и/или дисфункций в затронутых тканях или органах (например, при пневмонии, гастрите, остеомиелите, вызываемых бактериями, вирусами или микробами). Кроме того, воспаление клинически характеризуется совпадением нескольких патологических изменений, приводящих локально к гиперемии и отеку, а также к вовлечению местных и системных защитных систем, что индуцирует инфильтрацию белых кровяных клеток (лейкоцитов). Однако в активной форме заживления можно также наблюдать и инвазию макрофагов, происходящую для удаления клеточных фрагментов без индуцирования воспалительного процесса.

Хотя воспалительный процесс может быть вовлеченным в агрессивную форму заживления, однако характерные изменения, происходящие при агрессивном заживлении - такие как дифференцировка, миграция и деление эндотелиальных и мезенхимных клеток, а также фибробластов, которые дополнительно продуцируют внеклеточный матрикс, - могут вызываться многими условиями, не охватываемыми термином «воспаление». Это подтверждается тем фактом, что стимулирующие медиаторы продуцируются клетками разных типов и даже затронутыми клетками посредством стимуляции по механизму аутокринной петли. Классическим примером этого является реактивный процесс в стенке левого желудочка, являющийся последствием повышенного давления крови, которое вызывает гипертрофию, сопровождаемую фиброзными изменениями текстуры ткани без участия белых кровяных клеток. Другим хрестоматийным примером является изменение внутриклеточного и/или внеклеточного рН. Как правило, воспаление влечет за собой ацидоз в затронутой ткани. Однако не каждый сдвиг рН в ткани обусловлен воспалением или выздоровлением после воспаления. Он может иметь место при многих других заболеваниях или состояниях, таких как язва желудка, инсульт или эпилептические судороги.

Тяжелая травматизация клеток, органелл или тканей может приводить к воспалительной реакции, которая, в свою очередь, может усилить повреждение клеток, органелл или тканей, а также индуцировать агрессивную форму заживления. Однако блокирование одного или нескольких ключевых путей передачи воспалительного сигнала ослабляет, но не ингибирует, воспалительную реакцию на травму. Поэтому эффекты, оказываемые на воспалительные пути нитрованными жирными кислотами, не могут объяснить то влияние, которое производится согласно настоящему изобретению на реакцию клеток, органелл или тканей на раздражение, травму или повреждение. Предлагали гипотезу о том, что механизмом действия, которое приводит к различным формам реакции раздраженных клеток, органелл или тканей, является стабилизация самих мембран или их составных частей. Другими словами, нитрокарбоновые кислоты, включенные в эти мембраны, делают их более устойчивыми в отношении физических, химических или электрических раздражений, тем самым модулируя реакцию клеток, органелл или тканей на эти раздражения. Это может приводить к ослаблению повреждения клеток, органелл или тканей, являющегося результатом раздражения. Кроме того, инициация компонентов процесса заживления (репарации) запускается медиаторами, подобными трансформирующему фактору роста β-1 и IGFBP-5 [пятая форма белка, связывающего IGF (инсулиноподобный фактор роста)] (Allan et al., J Endocrinol 2008, 199, 155-164; Sureshbabu et al., Biochem Soc Trans 2009, 37, 882-885). Высвобождение медиаторов, стимулирующих фибробласты, контролируется интегринами, что представляет собой реакцию на многие факторы клеточного стресса (Wipff et al., Eur J Cell Biol 2008, 87, 601-615). Кроме того, экспрессируются рецепторы клеточных мембран, такие как рецептор ангиотензина II-1 и инактиватора-1 активатора плазминогена (PAI-1), которые могут опосредовать миграционные и/или митотические реакции (Pedroja et al., J Biol Chem 2009, 284, 20708-20717; de Cavanagh et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009, 296, H550-558). Кроме того, предполагали существование «аутокринной петли» ангиотензина-TGF-бета1 в миофибробластах легких человека (Uhal et al., Curr Pharm Des 2007, 11, 1247-1256). Было найдено, что это справедливо и для ожоговых повреждений (Gabriel et al., J Burn Care Res 2009, 30, 471-481). Другими словами, этот каскад реакций, как ответ на травму, делает сами затронутые клетки и клетки, соседние с ними, способными реагировать посредством изменения их морфологии, миграции, клеточного деления или продуцирования соединений внеклеточного матрикса. Было показано, что результатом стимуляции неактивированных кератоцитов или фибробластов является фиброз.

Для отграничения воспаления как патофизиологической причины развития агрессивной формы заживления от других случаев, в которых нитрокарбоновые кислоты, как было заявлено, эффективно предупреждают или оказывают лечебное действие на агрессивные формы заживления, должны совпадать, по меньшей мере, три ключевые особенности (как определено ниже), прежде чем заболевание или состояние можно будет правильно определить как подлинное воспаление. Все другие клинические состояния/заболевания, в которые не вовлечено подлинное воспаление или в которых признаки воспаления имеют второстепенное значение, можно называть невоспалительными. Эта точка зрения дополнительно обосновывается научными данными о том, что блокирование одного или более из медиаторов воспаления фармакологическим воздействием, как правило, не может предупреждать развития агрессивной формы заживления. Это так же справедливо и для различных физиологических веществ (например, глюкокортикоидов) или фармацевтических веществ (антител к цитокинам), которые, как было показано, имеют противовоспалительные или антипролиферативные эффекты.

Это так же справедливо и для ингибирования различных клеточных сигнальных путей, которые опосредуют воспалительный стимул.

Восприятие и передача сигнала клеткой в значительной степени регулируется физическими физико-химическими свойствами клеточной мембраны.

Активация рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), или стимуляция продуцирования гемоксигеназы-1, как было найдено, уменьшает клеточную пролиферацию в нескольких модельных клеточных культурах; однако клинические испытания не подтвердили наличия достоверного ингибирования процессов патологического заживления.

Влияние нитрокарбоновых кислот на клеточные мембраны пока еще не изучено. Неожиданно было обнаружено, что нитрокарбоновые кислоты согласно настоящему изобретению обладают эффектами (по всей вероятности, неспецифическими), действующими на физико-химические свойства мембран клеток и органелл, результатом чего являются изменения клеточного восприятия и передачи сигналов различных белков или компонентов мембран, что тем самым настраивает клеточную реактивность на воздействия факторов окружающей среды. Это можно было бы использовать для модифицирования реактивности клеток или органелл, вовлеченных в патологические изменения/ранения/травмы, тем самым предупреждая агрессивную реакцию заживления или ослабляя ее.

Этот эффект нитрокарбоновых кислот нельзя объяснить известными механизмами, воздействующими на пути внутриклеточных реакций, зарегистрированными для нитрокарбоновых кислот, или их комбинированным ингибированием или стимуляцией. Кроме того, результатом терапевтического введения нитрокарбоновых кислот в клеточные мембраны является комплексное ингибирование передачи клеточного повреждения внутри и вне клетки, так что внутренние и внешние пути клеточной реакции не инициируются или не активируются.

Нитрокарбоновые кислоты пока еще не были испытаны на наличие анестезирующего эффекта. Неожиданно было обнаружено, что уменьшение восприятия боли может быть достигнуто местным применением нитрокарбоновых кислот. Как предполагают, за этот феномен является ответственным ингибирование восприятия боли, поскольку на высвобождение и обратный захват нейромедиаторов в синаптической щели влияет состав мембраны. Эти эффекты невозможно объяснить влиянием нитрокарбоновых кислот на отдельные пути клеточных сигналов или их комбинированным активированием или ингибированием. Таким образом, применение нитрокарбоновых кислот согласно настоящему изобретению для создания вышеописанных эффектов представляет собой инновационную профилактическую и терапевтическую концепцию.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является нахождение соединений, которые способны ингибировать агрессивную форму заживления. Указанная задача решена предоставлением технических сведений независимых пунктов формулы настоящего изобретения. Дополнительные полезные варианты осуществления настоящего изобретения представлены в зависимых пунктах формулы изобретения, в настоящем описании и в примерах.

Неожиданно было обнаружено, что эту задачу можно решить, применяя нитрокарбоновые кислоты для терапии и профилактики таких заболеваний, в которые вовлечена такая агрессивная форма заживления. Неожиданно было также обнаружено, что покрытие имплантатов и медицинских устройств нитрокарбоновыми кислотами (в настоящем документе также называемыми нитрованными жирными кислотами) является особо полезным для процесса заживления для устранения возможности развития агрессивных форм заживления (даже при подпороговых концентрациях, при которых невозможно ожидать никакого фармакологического действия).

Механизм действия включает в себя модулирование реакции мембран клеток или органелл на раздражение и/или стимул, потенциально вызывающие патологическую реакцию, включая клеточную дегрануляцию, клеточную дедифференцировку, клеточную миграцию, клеточное деление, продуцирование внеклеточного матрикса, образование инородных тел и клеточную смерть. Дополнительным профилактическим и терапевтическим эффектом является стабилизация свойств клеточной мембраны (устойчивость к механическим, химическим или электрическим раздражениям) и ее функциональности (мембранного потенциала, регуляции ионных каналов, трансмембранной передачи сигналов). Кроме того, эти соединения должны ослаблять симптомы, которые могут появляться при заболеваниях, в которые вовлечена такая агрессивная форма заживления.

Описание

Неожиданно было обнаружено, что нитрокарбоновые кислоты общей формулы (X)

можно применять для лечения или профилактики заболевания или состояния, демонстрирующего агрессивную реакцию заживления тканей, клеток или органелл у млекопитающего, включая людей, и можно также применять для изготовления фармацевтической композиции или композиции для пассивного покрытия для лечения или профилактики заболевания или состояния, демонстрирующего агрессивную реакцию заживления тканей, клеток или органелл.

Такие заболевания или состояния демонстрируют агрессивную реакцию заживления, которая является результатом внешнего раздражения, ранения или травмы, причем указанные заболевания или состояния, при которых имеют место такое внешнее раздражение, ранение или травма, являются выбранными из группы, включающей в себя ожог, химический ожог, ожог щелочью, жжение, гипотермию, обморожение, прижигание, гранулему, некроз, язву, перелом, реакцию на чужеродное тело, порез, царапину, рваную рану, гематому, разрыв, контузию, образование трещин или прободение. Кроме того, такие заболевания или состояния являются результатом эндогенного раздражения или стимуляции посредством острых или хронических физических, химических или электрических средств. Примерами заболеваний или состояний, при которых имеют место такое эндогенное раздражение или стимуляция, являются фасцит, тендинит, невропатия или гипертрофия предстательной железы.

В формуле (X) остаток R^* представляет собой водород, остаток полиэтиленгликоля, остаток полипропиленгликоля, холестерил, фитостерил, эргостерил, остаток кофермента A или алкильную группу, состоящую из 1-10 атомов углерода (предпочтительно, из 1-7 атомов углерода), причем эта алкильная группа может содержать одну или более двойных связей и/или одну или более тройных связей, может быть циклической и/или может быть замещенной одной или более нитрогруппами и/или одним или более заместителями S¹-S²⁰.

Термин «нитрокарбоновая кислота» относится также к сложным эфирам нитрокарбоновых кислот. Таким образом, термин «нитрокарбоновая кислота» явным образом охватывает также те соединения, где R* не является водородом - а именно, сложные эфиры нитрокарбоновых кислот. Следовательно, везде, где используется термин «нитрокарбоновая кислота», подразумеваются и соответствующие сложные эфиры, которые представлены общей формулой (Х), где R^* не является -H.

Предпочтительно, R^* представляет собой один из следующих заместителей: -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂I, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CHF₂, -CH₂-CF₃, -CH₂-CH₂Cl, -CH₂-CH₂Br, -CH₂-CH₂I, цикло-C₃H₅, цикло-C₄H₇, цикло-C₅H₉, цикло-C₆H₁₁, цикло-C₇H₁₃, цикло-C₈H₁₅, -Ph, -CH₂-Ph, -CPh₃, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH(CH₃)₂, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)₃, -C₅H₁₁, -CH(CH₃)-C₃H₇, -CH₂-CH(CH₃)-C₂H₅, -CH(CH₃)-CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₂-C₂H₅, -CH₂-C(CH₃)₃, -CH(C₂H₅)₂, -C₂H₄-CH(CH₃)₂, -C₆H₁₃, -C₇H₁₅, -C₆H₁₇, -C₉H₁₉, -C₁₀H₂₁, -C₃H₆-CH(CH₃)₂, -C₂H₄-CH(CH₃)-C₂H₅, -CH(CH₃)-C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)-C₃H₇, -CH(CH₃)-CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-C₂H₅, -CH₂-CH(CH₃)-CH(CH₃)₂, -CH₂-C(CH₃)₂-C₂H₅, -C(CH₃)₂-C₃H₇, -C(CH₃)₂-CH(CH₃)₂, -C₂H₄-C(CH₃)₃, -CH(CH₃)-C(CH₃)₃, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -C(CH₃)=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C₂H₄-CH=CH₂, -CH₂-CH=CH-CH₃, -CH=CH-C₂H₅, -CH₂-C(CH₃)=CH₂, -CH(CH₃)-CH=CH, -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=CH-CH₃, -CH=CH-CH=CH₂, -C₃H₆-CH=CH₂, -C₂H₄-CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH-C₂H₅, -CH=CH-C₃H₇, -CH₂-CH=CH-CH=CH₂, -CH=CH-CH=CH-CH₃, -CH=CH-CH₂-CH=CH₂, -C(CH₃)=CH-CH=CH₂, -CH=C(CH₃)-CH=CH₂, -CH=CH-C(CH₃)=CH₂, -C₂H₄-C(CH₃)=CH₂, -CH₂-CH(CH₃)-CH=CH₂, -CH(CH₃)-CH₂-CH=CH₂, -CH₂-CH=C(CH₃)₂, -CH₂-C(CH₃)=CH-CH₃, -CH(CH₃)-CH=CH-CH₃, -CH=CH-CH(CH₃)₂, -CH=C(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)=CH-C₂H₅, -C(CH₃)=C(CH₃)₂, -C(CH₃)₂-CH=CH₂, -CH(CH₃)-C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH-CH=CH₂, -CH=C(CH₃)-CH=CH₂, -CH=CH-C(CH₃)=CH₂, -C₄H₈-CH=CH₂, -C₃H₆-CH=CH-CH₃, -C₂H₄-CH=CH-C₂H₅, -CH₂-CH=CH-C₃H₇, -CH=CH-C₄H₉, -C₃H₆-C(CH₃)=CH₂, -C₂H₄-CH(CH₃)-CH=CH₂, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH=CH₂, -CH(CH₃)-C₂H₄-CH=CH₂, -C₂H₄-CH=C(CH₃)₂, -C₂H₄-C(CH₃)=CH-CH₃, -CH₂-CH(CH₃)-CH=CH-CH₃, -CH(CH₃)-CH₂-CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH-CH(CH₃)₂, -CH₂-CH=C(CH₃)-C₂H₅, -CH₂-C(CH₃)=CH-C₂H₅, -CH(CH₃)-CH=CH-C₂H₅, -CH=CH-CH₂-CH(CH₃)₂, -CH=CH-CH(CH₃)-C₂H₅, -CH=C(CH₃)-C₃H₇, -C(CH₃)=CH-C₃H₇, -CH₂-CH(CH₃)-C(CH₃)=CH₂, -CH(CH₃)-CH₂-C(CH₃)=CH₂, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH=CH₂, -CH₂-C(CH₃)₂-CH=CH₂, -C(CH₃)₂-CH₂-CH=CH₂, -CH₂-C(CH₃)=C(CH₃)₂, -CH(CH₃)-CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)₂-CH=CH-CH₃, -CH(CH₃)-C(CH₃)=CH-CH₃, -CH=C(CH₃)-CH(CH₃)₂, -C(CH₃)=CH-CH(CH₃)₂, -C(CH₃)=C(CH₃)-C₂H₅, -CH=CH-C(CH₃)₃, -C(CH₃)₂-C(CH₃)=CH₂, -CH(C₂H₅)-C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)(C₂H₅)-CH=CH₂, -CH(CH₃)-C(C₂H₅)=CH₂, -CH₂-C(C₃H₇)=CH₂, -CH₂-C(C₂H₅)=CH-CH₃, -CH(C₂H₅)-CH=CH-CH₃, -C(C₄H₉)=CH₂, -C(C₃H₇)=CH-CH₃, -C(C₂H₅)=CH-C₂H₅, -C(C₂H₅)=C(CH₃)₂, -C[C(CH₃)₃]=CH₂, -C[CH(CH₃)(C₂H₅)]=CH₂, -C[CH₂-CH(CH₃)₂]=CH₂, -C₂H₄-CH=CH-CH=CH₂, -CH₂-CH=CH-CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-C₂H₄-CH=CH₂, -CH₂-CH=CH-CH=CH-CH₃, -CH=CH-CH₂-CH=CH-CH₃, -CH=CH-CH=CH-C₂H₅, -CH₂-CH=CH-C(CH₃)=CH₂, -CH₂-CH=C(CH₃)-CH=CH₂, -CH₂-C(CH₃)=CH-CH=CH₂, -CH(CH₃)-CH=CH-CH=CH₂, -CH=CH-CH₂-C(CH₃)=CH₂, -CH=CH-CH(CH₃)-CH=CH₂, -CH=C(CH₃)-CH₂-CH=CH₂, -C(CH₃)=CH-CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH=C(CH₃)₂, -CH=CH-C(CH₃)=CH-CH₃, -CH=C(CH₃)-CH=CH-CH₃, -C(CH₃)=CH-CH=CH-CH₃, -CH=C(CH₃)-C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH-C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=C(CH₃)-CH=CH₂, -CH=CH-CH=CH-CH=CH₂, -C≡CH, -C≡C-CH₃, -CH₂-C≡CH, -C₂H₄-C≡CH, -CH₂-C≡C-CH₃, -C≡C-C₂H₅, -C₃H₆-C≡CH, -C₂H₄-C≡C-CH₃, -CH₂-C≡C-C₂H₅, -C≡C-C₃H₇, -CH(CH₃)-C≡CH, -C≡C-C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)-C≡CH, -CH(CH₃)-CH₂-C≡CH, -CH(CH₃)-C≡C-CH₃, -C₄H₈-C≡CH, -C₃H₆-C≡C-CH₃, -C₂H₄-C≡C-C₂H₅, -CH₂-C≡C-C₃H₇, -C₂H₄-CH(CH₃)-C≡CH, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-C≡CH, -CH(CH₃)-C₂H₄-C≡CH, -CH₂-CH(CH₃)-C≡C-CH₃, -CH(CH₃)-CH₂-C≡C-CH₃, -CH(CH₃)-C≡C-C₂H₅, -CH₂-C≡C-CH(CH₃)₂, -C≡C-CH(CH₃)-C₂H₅, -C≡C-CH₂-CH(CH₃)₂, -C≡C-C(CH₃)₃, -CH(C₂H₅)-C≡C-CH₃, -C(CH₃)₂-C≡C-CH₃, -CH(C₂H₅)-CH₂-C≡CH, -CH₂-CH(C₂H₅)-C≡CH, -C(CH₃)₂-CH₂-C≡CH, -CH₂-C(CH₃)₂-C≡CH, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-C≡CH, -CH(C₃H₇)-C≡CH, -C(CH₃)(C₂H₅)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH₂-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH₃, -CH(C≡CH)₂, -C₂H₄-C≡C-C≡CH, -CH₂-C≡C-CH₂-C≡CH, -C≡C-C₂H₄-C≡CH, -CH₂-C≡C-C≡C-CH₃, -C≡C-CH₂-C≡C-CH₃, -C≡C-C=C-C₂H₅, -C≡C-CH(CH₃)-C≡CH, -CH(CH₃)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH₂-C≡CH, -C(C≡CH)₂-CH₃, -CH₂-CH(C≡CH)₂, -CH(C≡CH)-C≡C-CH₃ или любую из алкильных цепей нитрокарбоновых кислот, указанных в настоящем документе. Термин «алкильная цепь нитрокарбоновой кислоты» относится к нитрокарбоновой кислоте без карбоксильной кислотной группы. Например, алкильной цепью 9-нитро-цис-гексадеценовой кислоты является 8-нитро-цис-пентадецен-1-ил.

Другими словами, фрагмент O-R* представляет собой -OH, полиэтиленгликолил, полипропиленгликолил, холестероил, фитостероил, эргостероил, кофермент A или алкоксильную группу, состоящую из 1-10 атомов углерода, причем эта алкоксильная группа может содержать одну или более двойных связей и/или одну или более тройных связей и/или может быть замещенной одной или более нитрогруппами и/или одним или более заместителями S¹-S²⁰. Предпочтительно, O-R* обозначает метаноил, этаноил, пропаноил, изопропаноил, бутаноил, втор-бутаноил, изобутаноил, трет-бутаноил, винилалкоголил (-O-CH=CH₂), аллилалкоголил (-O-CH₂-CH=CH₂). Наиболее предпочтительная группа O-R* представляет собой -OH.

Кроме того, как указано в общей формуле (Х), к одному из атомов углерода углеродной цепи присоединена, по меньшей мере, одна нитрогруппа (-NO₂). Нитрогруппа, показанная в общей формуле (Х), не имеет конкретного положения, она может быть присоединенной к любому из атомов углерода (от α до ω) алкильной цепи, т.е. цепи атомов углерода. Наиболее предпочтительно, нитро группа (одна или более) является присоединенной к виниловому фрагменту ненасыщенной алкильной цепи ненасыщенной карбоновой кислоты, где термин «ненасыщенная карбоновая кислота» также охватывает и сложные эфиры ненасыщенных карбоновых кислот, как определено выше. Это означает, что нитрогруппа (одна или более), наиболее предпочтительно, является присоединенной к двойной связи в ненасыщенной алкильной цепи ненасыщенной карбоновой кислоты. Однако цепь углеродных атомов, которую называют алкильной цепью, может содержать более одной нитрогруппы. Кроме того, цепь углеродных атомов может также содержать двойные связи и/или тройные связи и может быть линейной или разветвленной и может содержать дополнительные заместители, определенные как заместители S¹-S²⁰. Таким образом, термин «алкильная цепь» относится не только к линейным и насыщенным алкильным группам, но и к мононенасыщенным, полиненасыщенным, разветвленным и дополнительно замещенным алкильным группам или алкенильным группам или алкинильным группам, соответственно. Предпочтительными являются моно-, ди- и полиненасыщенные цепи углеродных атомов ненасыщенных карбоновых кислот (включая сложные эфиры ненасыщенных карбоновых кислот). Наиболее предпочтительными являются двойные связи в цепи атомов углерода карбоновой кислоты, тогда как тройные связи и насыщенные цепи углеродных атомов ненасыщенной карбоновой кислоты являются менее предпочтительными.

Таким образом, термин «цепь атомов углерода» относится к алкильной цепи, к которой присоединена, по меньшей мере, одна нитрогруппа, и которая состоит из 1-40 атомов углерода, причем эта алкильная цепь может содержать одну или более двойных связей и/или одну или более тройных связей и может быть циклической и/или может быть замещенной одной или более нитрогруппами и/или одним или более заместителями S¹-S²⁰. Для случая, когда термин «алкил» представляется неясным вследствие того, что алкильная группа является насыщенной и может не содержать двойных или тройных связей, предоставлено следующее определение, заменяющее эту часть в п.1 и п.8: термин «цепь углеродных атомов» относится к алкильной цепи или к алкенильной цепи или к алкинильной цепи, к которой присоединена, по меньшей мере, одна нитрогруппа и которая состоит из 1-40 атомов углерода, причем эта алкильная цепь может быть циклической и может быть замещенной одной или более нитрогруппами и/или одним или более заместителями S¹-S²⁰, алкенильная цепь содержит одну или более двойных связей и может быть циклической и может быть замещенной одной или более нитрогруппами и/или одним или более заместителями S¹-S²⁰, а алкинильная цепь содержит одну или более тройных связей и может быть циклической и может быть замещенной одной или более нитрогруппами и/или одним или более заместителями S¹-S²⁰. Термин «может быть замещенной одной или более нитрогруппами» следует понимать как то, что одна или более нитрогрупп может присутствовать на цепи атомов углерода в дополнение к одной нитрогруппе, которая требуется обязательно и которая явным образом указана и изображена на общей формуле (Х).

Термин «цепь углеродных атомов» относится к алкильной цепи, которая является насыщенной или которая может содержать одну или более двойных связей и/или тройных связей, или этот термин относится к алкильной цепи (подразумеваются только насыщенные цепи атомов углерода), к алкенильной цепи или к алкинильной цепи, к которой присоединена, по меньшей мере, одна нитрогруппа, которая является нитрогруппой, явным образом изображенной и указанной в общей формуле (Х). Цепь атомов углерода содержит, предпочтительно, от 1 до 10 двойных связей или виниловых фрагментов (более предпочтительно, от 1 до 5). Цепь атомов углерода состоит из 1-40 атомов углерода (предпочтительно, от 2 до 30 атомов углерода и, более предпочтительно, от 4 до 24 атомов углерода), причем эта алкильная цепь может содержать одну или более двойных связей и/или одну или более тройных связей и/или может быть замещенной одной или более нитрогруппами и/или одним или более заместителями S¹-S²⁰,

Каждый из заместителей S¹-S²⁰ независимо один от другого представляет собой -OH, -OP(O)(OH)₂, -P(O)(OH)₂, -P(O)(OCH₃)₂, -OCH₃, -OC₂H₅, -OC₃H₇, -O-цикло-C₃H₅, -OCH(CH₃)₂, -OC(CH₃)₃, -OC₄H₉, -OPh, -OCH₂-Ph, -OCPh₃, -SH, -SCH₃, -SC₂H₅, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH₃, -COC₂H₅, -COC₃H₇, -CO-цикло-C₃H₅, -COCH(CH₃)₂, -COC(CH₃)₃, -COOH, -COOCH₃, -COOC₂H₅, -COOC₃H₇, -COO-цикло-C₃H₅, -COOCH(CH₃)₂, -COOC(CH₃)₃, -OOC-CH₃, -OOC-C₂H₅, -OOC-C₃H₇, -OOC-цикло-C₃H₅, -OOC-CH(CH₃)₂, -OOC-C(CH₃)₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -CONHC₂H₅, -CONHC₃H₇, -CON(CH₃)₂, -CON(C₂H₅)₂, -CON(C₃H₇)₂, -NH₂, -NHCH₃, -NHC₂H₅, -NHC₃H₇, -NH-цикло-C₃H₅, -NHCH(CH₃)₂, -NHC(CH₃)₃, -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂, -N(C₃H₇)₂, -N(цикло-C₃H₅)₂, -N[CH(CH₃)₂]₂, -N[C(CH₃)₃]₂, -SOCH₃, -SOC₂H₅, -SOC₃H₇, -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₃H, -SO₃CH₃, -SO₃C₂H_5i -SO₃C₃H₇, -OCF₃, -OC₂F₅, -O-COOCH₃, -O-COOC₂H₅, -O-COOC₃H₇, -O-COO-цикло-C₃H₅, -O-COOCH(CH₃)₂, -O-COOC(CH₃)₃, -NH-CO-NH₂, -NH-CO-NHCH₃, -NH-CO-NHC₂H₅, -NH-CO-N(CH₃)₂, -NH-CO-N(C₂H₅)₂, -O-CO-NH₂, -O-CO-NHCH₃, -O-CO-NHC₂H₅, -O-CO-NHC₃H₇, -O-CO-N(CH₃)₂, -O-CO-N(C₂H₅)₂, -O-CO-OCH₃₍ -O-CO-OC₂H₅₍ -O-CO-OC₃H₇, -O-CO-O-цикло-C₃H₅, -O-CO-OCH(CH₃)₂, -O-CO-OC(CH₃)₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂I, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CHF₂, -CH₂-CF₃, -CH₂-CH₂Cl, -CH₂-CH₂Br, -CH₂-CH₂I, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -цикло-C₃H₅, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C₅H₁₁, -Ph, -CH₂-Ph, -CPh₃, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -C(CH₃)=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C₂H₄-CH=CH₂, -CH=C(CH₃)₂, -C≡CH, -C≡C-CH₃, -CH₂-C≡CH, -P(O)(OC₂H₅)₂, холестерил (C₂₇H₄₅O-), фосфатидилинозит, нуклеотиды, аналоги, представляющие собой простые эфиры, липоамины, дигидролипоамины, лизобифосфатидную кислоту, анандамид, длинноцепочечный N-ацилэтаноламид, sn-1-заместители с глицерином или диглицерином, sn-2-заместители с глицерином или диглицерином, sn-3-заместители, церамид, сфингозин, ганглиозид, галоактозилцерамид, аминоэтилфосфоновую кислоту.

Однако предпочтительными являются ненасыщенные нитрокарбоновые кислоты, и кроме того, предпочтительными являются ненасыщенные нитрокарбоновые кислоты с одной или двумя нитрогруппами.

В следующем конкретном описании подробно представлены области применения. Области показаний для применения, а также описанные типы показаний для применения или нанесения нитрокарбоновых кислот и/или их производных не исключают применения при существенно аналогичных показаниях для применения или состояниях, при которых желательно модифицировать процесс или форму заживления или применить другие формы. Нитрокарбоновые кислоты согласно настоящему изобретению можно применять для профилактики и лечения всех заболеваний и/или состояний, которые демонстрируют агрессивную реакцию заживления или при которых велика вероятность такой реакции. Эти заболевания и/или состояния включают в себя следующие группы:

1. Нанесение покрытий на медицинские устройства

Другим аспектом является реакция тканей на постоянный контакт с инородными материалами. Даже небольшие отклонения от биосовместимости (главным образом, с химическими соединениями) приводят к клеточной реакции. Кроме того, в этом случае индукция процесса заживления зависит от интенсивности раздражения. Результатом этого часто является образование плотной фиброзной стенки вокруг инородного тела. В результате этого могут развиваться функциональные или косметические дефекты. Вещества согласно настоящему изобретению должны влиять и на реакцию тканей на повреждающее раздражение. Таким образом можно ослабить эту реакцию тканей на контакт с инородным телом.

Неожиданно было обнаружено, что эту задачу можно решить, применяя нитрокарбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или нанося, по меньшей мере, одно из этих соединений в виде покрытия на медицинские устройства, которые временно или постоянно находятся в тесном контакте с тканями и/или органами. Причиной этого благоприятного эффекта могут быть эффекты, описанные выше (преимущественно, эффекты, индуцирующие активную форму заживления клеток в ответ на интервенционное лечение). Кроме того, немедленное начало фазы лечения ускоряет заживление раны.

Настоящая заявка конкретно направлена на применение нитрокарбоновой кислоты в качестве поверхностного покрытия для профилактики патофизиологической или нефизиологичной реакции на раздражение, являющейся результатом медицинского воздействия, связанного с раздражением поверхностью нативного имплантата. Покрытие можно наносить на все имплантаты и имплантируемые материалы независимо от их формы или структуры. Материалы, на которые можно наносить указанные покрытия, включают в себя, но не ограничиваются ими, металлы или сплавы металлов, полимеры, ткани (гомо-, алло-, ксенотрансплантаты). Покрытие наносят и на инструменты (пинцеты, щипцы, ретракторы) и на материалы (шовный материал, трубки и катетеры), которые применяют при медицинских или косметических процедурах.

Медицинские имплантаты и устройства

Таким образом, другой аспект настоящего изобретения направлен на медицинские устройства и медицинские имплантаты, покрытые, по меньшей мере, одной нитрокарбоновой кислотой общей формулы (Х)

,

где остатки O-R* и «цепь углеродных атомов» определены как указано выше.

Согласно настоящему изобретению, термины «медицинское устройство» или «медицинские устройства» следует применять как общее название, которое включает в себя имплантаты любого вида.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение инструментов/материала/перевязочных средств/имплантатов с нанесенными покрытиями при хирургических, пластических или косметических процед