Bir домен iap связывающие соединения

Bir домен iap связывающие соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками США 61/303809, поданной 12 февраля 2010, и 61/415638, поданной 19 ноября 2010.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Апоптоз или запрограммированная гибель клеток, как правило, происходит при нормальном развитии и содержании здоровых тканей в многоклеточных организмах. Он является сложным процессом, который приводит к удалению поврежденных, больных или избыточно образовавшихся клеток, в отсутствие симптомов воспаления или некроза.

Внутренние апоптозные пути, как известно, являются неуправляемыми при множестве расстройств, включая рак и лимфопролиферативные расстройства, нейродегенеративные заболевания и аутоиммунные и воспалительные состояния, такие как рассеянный склероз и ревматоидный артрит. Раковые клетки, например, приобретают способность преодолевать или избегать апоптоз и продолжают аномально пролифелировать, несмотря на сильные проапоптозные сигналы, такие как гипоксия, эндогенные цитокины, лучевая терапия и химиотерапия. Аномально резистентные к апоптозу клетки также связаны с аутоиммунным и воспалительным заболеванием. Например, резистентность к апоптозу наблюдали в фибробласто-подобных синовиоцитах в связи с ревматоидным артритом (RA), и в кератиноцитах в связи с псориазом. Аномально резистентные к апоптозу T-клетки также наблюдали при некоторых аутоиммунных или воспалительных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и гнездная алопеция. Патогенные эффекторные клетки могут также демонстрировать резистентность к нормальным апоптозным сигналам. Полагают, что резистентность к нормальному апоптозу вызывается, по крайней мере, частично, повышенной активностью антиапоптозных путей или экспрессией антиапоптозных генов.

Каспазы являются неотъемлемой частью апоптозного пути. Каспазы представляют собой семейство протеолитических ферментов из класса цистеиновых протеаз, которые, как известно, инициируют и осуществляют апоптоз. В нормальных клетках каспазы присутствуют в виде неактивных зимогенов, но каталитически активируются любым из нескольких внешних сигналов. Каспаза-активирующие сигналы включают, например, высвобождение цитокинов или иммунологических агентов, после управляемой лигандом активации рецептора апоптоза, или высвобождение митохондриальных факторов, таких как цитохром C, после генотоксического, хемотоксического или индуцированного облучением повреждения клетки.

Ингибиторы белков апоптоза (IAP) образуют семейство белков, которые ингибируют каспазы, таким образом подавляя апоптоз клеток. Ввиду их центральной роли в регуляции каспазной активности, IAP способны ингибировать программированную гибель клеток в результате действия различных пусковых механизмов. IAP, как полагают, играют роль в потере гомеостатических или эндогенных механизмов контроля клеточного роста, а также в резистентности к химиотерапевтическим препаратам и радиационной терапии.

IAP содержат от одного до трех гомологичных структурных доменов, известных как повторные домены бакуловирусных IAP (BIR). Они также могут содержать домен “цинкового пальца” RING-типа на C-конце с возможностью индукции убихитинилирования IAP-связывающих молекул через его E3 лигазную функцию. Человеческие IAP, известные как XIAP, HIAP1 (также обозначаемые как (cIAP2)) и HIAP2 (cIAP1), каждый, содержат три BIR домена и “цинковый палец” по карбокси-концу. Другой IAP, известный как NAIP, содержит три BIR домена (BIR1, BIR2 и BIR3), но RING домен отсутствует. Еще одни IAP, известные как Livin, TsIAP и MLIAP содержат только один BIR домен и один RING домен.

X хромосомасвязанный ингибитор апоптоза (XIAP) является примером IAP, который может ингибировать каспазу-инициатор, известную как каспаза-9, и эффекторные каспазы, Каспазу-3 и Каспазу-7, путем непосредственного связывания. BIR3 домен XIAP связывается с каспазой-9 и ингибирует ее. Линкер-BIR2 домена XIAP ингибирует активность каспазы-3 и каспазы-7. BIR домены также связывают с взаимодействиями IAP с фактором, ассоциированным с рецептором к фактору некроза опухоли (TRAF)-1 и -2, и с TAB1, в качестве адапторных белков, осуществляющих передачу сигнала выживания через активацию NFkB. XIAP также может индуцировать удаление каспазы через E3 лигазную активность домена “цинкового пальца” RING-типа, который индуцирует убихитинилирование - опосредованный протеасомный распад.

Таким образом, IAP выполняют функции непосредственного тормоза каскада апоптоза, ингибируя активные каспазы и перенаправляя клеточную передачу сигнала в режим провыживания. Соответствено, замедленная сверхэкспрессия одного или нескольких членов семейства белков IAP, позволяет пораженным клеткам, таким как раковые клетки и клетки, вовлеченные в аутоиммунное заболевание, избежать апоптоза. Фактически, сверхэкспрессия IAP продемонстрировала, что она является прогностическим признаком плохого исхода заболевания при множественных злокачественных образованиях. Кроме того, подавление IAP экспрессии посредством антисмысловых РНК или миРНК методов делает опухолевые клетки чувствительными к широкому ряду апоптозных повреждений, включая химиотерапию, лучевую терапию и лиганд-опосредованную активацию рецепторов смерти. В случае XIAP, это было продемонстрировано при злокачественных опухолях, таких различных, как лейкемия и рак яичника. Сверхэкспрессию cIAP1 и cIAP2 также наблюдали при разнообразном множестве злокачественных опухолей, включая медуллобластому, печечноклеточный рак, глиобластому и рак желудка. По этим причинам IAP представляют собой действительные терапевтические мишени, и соединения, которые ингибируют их экспрессию или функцию, как полагают, обладают значимой эффективностью при лечении пролиферативных заболеваний, связанных с неуправляемым апоптозом, включая злокачественную опухоль, аутоиммунные и воспалительные заболевания.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном документе предложено соединение формулы 1

или его соль, где

R¹ представляет собой H или алкил;

R² представляет собой метил или этил;

R³ представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил, любой из которых может быть необязательно дополнительно замещен амино, алкиламино или алкокси;

R⁴ и R⁵, каждый, независимо, представляют собой H или алкил;

R⁶ представляет собой H, галоген или алкокси;

X представляет собой O, S, CH₂, -(CH₂)₂- или CH-R⁷, где R⁷ представляет собой NR⁸, OR⁸, NC(O)OR⁸, NHC(O)R⁸ или NHSO₂R⁸, где R⁸ представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил или гетероарил, любой из которых может быть необязательно дополнительно замещен алкилом или галогеном;

и G представляет собой

(1) , где R⁹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; или

(2) замещенное или незамещенное азольное или пиррольное кольцо, необязательно конденсированное с замещенным или незамещенным арилом, гетероарилом, циклоалкилом или гетероциклилом. Также в данном документе предложены способы получения соединения формулы 1 или его соли, а также соединений, используемых в качестве промежуточных соединений при получении соединения формулы 1 или его соли.

В другом аспекте, изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1 или его соль и фармацевтически приемлемый носитель, а также способа ее получения, включающего объединение соединения формулы 1 или его соли с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение далее относится к способу усиления апоптоза в клетке, способу, включающему контактирование клетки с соединением формулы 1 или его солью. Также в настоящем документе предусмотрен способ лечения заболевания или расстройства, характеризуемого недостаточным апоптозом, способ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения или фармацевтической композиции, как описано выше, для лечения заболевания или расстройства.

Также в данном документе предложен зонд, содержащий соединение формулы 1 или его соль и детектируемую метку, а также способ с использованием зонда для идентификации соединения, которое связывается с BIR доменом IAP, способ, включающий: (a) контактирование BIR домена IAP с зондом с образованием комплекса зонд:BIR домен, при этом указанный зонд является замещаемым исследуемым соединением; b) измерение сигнала от зонда для установления контрольного уровня; c) инкубацию комплекса зонд:BIR домен с исследуемым соединением; d) измерение сигнала от зонда; и e) сравнение сигнала со стадии d) с контрольным уровнем, при этом модуляция сигнала (например, увеличение или уменьшается сигнала относительно контрольного уровня) является показателем того, что исследуемое соединение связывается с BIR доменом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном документе предложено соединение формулы 1:

или его соль. Изобретение охватывает все соединения, описываемые формулой 1 и их соли, без ограничений. Однако в целях дополнительной иллюстрации здесь обсуждаются предпочтительные аспекты и элементы изобретения.

В соответствии с формулой 1, G может представлять собой группу со структурой

,

где R⁹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Например, R⁹ может представлять собой фенильную группу, необязательно замещенную галогеном или алкокси.

Альтернативно, G может представлять собой замещенное или незамещенное азольное или пиррольное кольцо, необязательно конденсированное с замещенным или незамещенным арильным, гетероарильным, циклоалкильным или гетероциклическим кольцом. Например, G может представлять собой

где X¹ представляет собой CH или N, R¹⁰ представляет собой H, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, арил, амино или NHC(O)-алкил, и R¹¹ представляет собой водород, алкил или NHC(O)CH₃. G также может представлять собой

где X² представляет собой NH, NR¹², O или S, и каждый R¹² независимо представляет собой, алкил, циклоалкил, гетероциклил, NHC(O)CH₃ или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими алкильной, алкокси или галоген группами.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобертения G представляет собой:

или замещенный или незамещенный пиррол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный имидазол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

или замещенный или незамещенный пиразол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный триазол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный тиазол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

или , где R¹¹ представляет собой NHC(O)CH₃ или фенил;

или замещенный или незамещенный тетразол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный оксазол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный изоксазол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный оксадиазол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный индол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный имидазо[1,2-a]пиридин, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

или замещенный или незамещенный имидазо[1,2-a]пиримидин, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный индолизин, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный тетрагидроиндолизин, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный 1H-бензо[d]имидазол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный 6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный бензо[d]оксазол, конкретные примеры которого включают, без ограничений:

;

или замещенный или незамещенный имидазо[1,2-a]пиразин, конкретные примеры которого включают, без ограничений

.

R¹ может представлять собой любой алкил, такой как C₁-C₃ алкил (например, метил, этил или пропил, включая изопропил), предпочтительно, метил, и R² представляет собой метил или этил.

R³ может представлять собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил, и может быть необязательно дополнительно замещен амино, алкиламино или алкокси. Неограничивающие примеры подходящей R³ группы включают C₁-C₆ или C₁-C₄ алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и так далее), циклогексил, циклопропил и тетрагидро-2H-пиранил. Например, R³ может представлять собой:

. Желательно, R³ представляет собой трет-бутил, циклогексил, тетрагидропиранил, или .

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или алкил, такой как C₁-C₆ алкил. R⁶ может представлять собой водород, галоген, или алкокси, такой как C₁-C₆ алкокси. Желательно, R⁶ представляет собой водород, фтор или C₁-C₃ алкокси, такой как метокси или этокси.

X может представлять собой O, S, CH₂, -(CH₂)₂- или CH-R⁷, где R⁷ представляет собой NR⁸, OR⁸, NHC(O)OR⁸, NHC(O)R⁸ или NHSO₂R⁸, и R⁸ представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил или гетероарил. R⁸ может быть дополнительно замещен алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеном. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения, X представляет собой CH₂. В других вариантах осуществления изоберетения, X представляет собой CH-NHC(O)R⁸, и R⁸ представляет собой алкил, арил, арилалкил, алкокси или гетероарил, любой из которых может быть необязательно дополнительно замещен алкилом, алкокси, галогеналкилом или галогеном. В еще других вариантах осуществления, X представляет собой CH-OR⁸, и R⁸ представляет собой арил или арилалкил, который может быть необязательно дополнительно замещен галогеном. Конкретные примеры X включают, без ограничений:

или, более конкретно:

.

Любая вышеуказанная группа заместителя, как в общем, так и в предпочтительных аспектах, может быть использована в любом сочетании, чтобы обеспечить соединение формулы 1 или его соль. Конкретные примеры соединений формулы 1 или их солей представлены в таблице 1 и примерах.

Всякий раз, когда указан интервал числа атомов в структуре (например, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ или C₁-C₃ алкил, галогеналкил, алкиламино, алкенил и так далее), то, в частности, предполагается, что также могут быть использованы любой под-интервал или отдельное число атомов углерода, подпадающие под указанную область интервала. Так, например, указание интервала в 1-8 атомов углерода (например, C₁-C₈), 1-6 атомов углерода (например, C₁-C₆), 1-4 атомов углерода (например, C₁-C₄), 1-3 атомов углерода (например, C₁-C₃) или 2-8 атомов углерода (например, C₂-C₈), как здесь используется в отношении любой химической группы (например, алкил, галогеналкил, алкиламино, алкенил и так далее), упоминаемые в настоящем документе, охватывает и конкретно описывает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, по мере необходимости, а также его любой под-интервал (например, 1-2 атома углерода, 1-3 атома углерода, 1-4 атомов углерода, 1-5 атомов углерода, 1-6 атомов углерода, 1-7 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 2-3 атома углерода, 2-4 атома углерода, 2-5 атомов углерода, 2-6 атомов углерода, 2-7 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 3-4 атома углерода, 3-5 атомов углерода, 3-6 атомов углерода, 3-7 атомов углерода, 3-8 атомов углерода, 4-5 атомов углерода, 4-6 атомов углерода, 4-7 атомов углерода, 4-8 атомов углерода, 5-6 атомов углерода, 5-7 атомов углерода, 5-8 атомов углерода, 6-7 атомов углерода или 6-8 атомов углерода, по мере необходимости).

Как здесь используется, если не указано иного, термин "замещенный" обозначает группу, замещенную от одной до четырех или более заместителей. Примеры заместителей включают, например, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, ароил, галоген, галогеналкил (например, трифторметил), галогеналкокси (например, трифторметокси), гидрокси, алкокси, алкилтиоэфир, циклоалкилокси, гетероциклоокси, оксо, алканоил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, гетероцикло, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, арилалкиламино, циклоалкиламино, гетероциклоамино, моно- и ди-замещенный амино (в котором два заместителя амино группы выбраны из алкила, арила или арилалкила), алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, замещенный алканоиламино, замещенный ариламино, замещенный аралканоиламино, тиол, алкилтио, арилтио, арилалкилтио, циклоалкилтио, гетероциклотио, алкилтионо, арилтионо, арилалкилтионо, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, сульфонамидо (например, SO₂NH₂), замещенный сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил (например, CONH₂), замещенный карбамил (например, CONH-алкил, CONH-арил, CONH-арилалкил или случаи, когда два заместителя на атоме азота выбраны из алкила или арилалкила), алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, гуанидино, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил (такой как индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил и тому подобное).

Как здесь используется, термин “азол” предназначен для включения пятичленного кольца, содержащего атом азота, который содержит, по меньшей мере, один другой составляющий кольцо атом азота, серы или кислород. Неограничивающие примеры азолов включают пиразол, имидазол, триазол, тетразол, пентазол, тиазол, изотиазол, оксазол и изооксазол.

Как здесь используется, термин “пиррол” предназначен для включения пятичленного ароматического гетероциклического кольца, содержащего один атом азота. Термин «пиррол», как здесь используется, также охватывает гидрированные производные, 1-, 2- и 3-пирролин.

Как здесь используется, термин “алкил” предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащих установленное число атомов углерода (например, C₁-C₂₀ алкил, C₁-C₈ алкил, C₁-C₆ алкил и так далее). Например, C₁-C₆-алкил включает алкильные группы с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода линейного или разветвленного строения. Подобным образом, C₁-C₄ алкил включает алкильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атомов углерода линейного или разветвленного строения, и C₁-C₂₀ алкил включает алкильные группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода линейного или разветвленного строения. Представительные насыщенные алкилы с прямой цепью включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил, -н-гексил, -н-гептил, -н-октил, -н-нонил и -н-децил; тогда как представительные насыщенные алкилы с разветвленной цепью включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилпентил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, 2-метил-4-этилпентил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2-метил-4-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил, 3,3-диэтилгексил и тому подобное. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Для целей описания изобретения, термин “алкил” охватывает “алкилен”, где это подходит.

Как здесь используется, термин, “алкенил” предназначен для обозначения ненасыщенных алифатических углеводородных групп как с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащих установленное число атомов углерода, в которых по меньшей мере два атома углерода присоединены друг к другу двойной связью, и обладающих либо E, либо Z пространственной стереохимией или их сочетанием. Например, C₂-C₆ алкенильная группа включает углеводородные группы, содержащие 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода линейного или разветвленного строения, по меньшей мере два атома углерода, соединенных вместе двойной связью. Примеры C₂-C₆ алкенила включают этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил-2-бутенил, -изобутиленил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил, -2,3-диметил-2-бутенил, -1-гексенил, -2-гексенил, -3-гексенил, -1-гептенил, -2-гептенил, -3-гептенил, -1-октенил, -2-октенил, -3-октенил, -1-ноненил, -2-ноненил, -3-ноненил, -1-деценил, -2-деценил, -3-деценил и тому подобное. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Для целей описания изобретения, термин “алкенил” охватывает “алкенилен”, где это подходит.

Как здесь используется, термин “алкинил” предназначен для обозначения ненасыщенных углеводородных групп с прямой цепью, содержащих установленное число атомов углерода, и в котором по меньшей мере два атома углерода связаны вместе тройной связью. Например, C₂-C₄, как в C₂-C₄ алкиниле, определен как включающий группы, содержащие в цепи 2, 3 или 4 атомов углерода, по меньшей мере два из атомов углерода соединены вместе тройной связью. Примеры таких алкинилов включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, -1-бутинил, -2-бутинил, -1-пентинил, -2-пентинил, -3-метил-1-бутинил, -4-пентинил, -1-гексинил, -2-гексинил, -5-гексинил, -1-гептинил, -2-гептинил, -6-гептинил, -1-октинил, -2-октинил, -7-октинил, -1-нонинил, -2-нонинил, -8-нонинил, -1-децинил, -2-децинил, -9-децинил, и тому подобное. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Для целей описания изобретения, термин “алкинил” охватывает “алкинилен.”

Как здесь используется, термин “циклоалкил” предназначен для обозначения моноциклический насыщенной алифатической углеводородной группы, содержащей установленное число атомов углерода, например, C₃-C₇, как в C₃-C₇ циклоалкиле, определен как включающий группы, содержащие 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода в моноциклическом строении. Примеры C₃-C₇ циклоалкила, как определено выше, включают, но этим не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Для целей описания изобретения, термин “циклоалкил” охватывает “циклоалкилен.”

Как здесь используется, термин “циклоалкенил” предназначен для обозначения моноциклической ненасыщенной алифатической углеводородной группы, содержащей установленное число атомов углерода, например, C₃-C₇, как в C₃-C₇ циклоалкениле, определен как включающий группы, содержащие 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода в моноциклическом строении. Примеры C₃-C₇ циклоалкенила, как определено выше, включают, но этим не ограничиваются, циклопентенил и циклогексенил. Для целей описания изобретения, термин “циклоалкенил” охватывает “циклоалкенилен”.

Как здесь используется, термин “галоген” или “гало” предназначен для обозначения фтора, хлора, брома и йода.

Как здесь используется, термин “галогеналкил” предназначен для обозначения алкила, как определено выше, в котором каждый водородный атом может быть последовательно заменен на атом галогена. Примеры галогеналкилов включают, но этим не ограничиваются, CH₂F, CHF₂ и CF₃.

Как здесь используется, термин "арил", либо отдельно, либо в сочетании с другим радикалом, обозначает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть далее конденсирована со второй или третьей 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматический, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает, но этим не ограничивается, фенил, инданил, 1-нафтил, 2-нафтил, тетрагидронафтил, 1-антраценил, 2-антраценил, 9-антраценил, 1-фенантрил, 2-фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил и 5-фенантрил. Арилы могут быть связаны с другой группой, где каждая находится в подходящем положении циклоалкильного кольца или ароматического кольца. Например:

.

Линии, изображенные перпендикулярно связям между членами кольца, такие как стрелки выше, указывают на связь, которая может быть присоединена к любым подходящим атомам кольца (например, точка присоединения на любом подходящем члене кольца). Для целей описания изобретения, термин “арил” охватывает “арилен”, где это подходит.

Как здесь используется, термин “гетероарил” предназначен для обозначения моноциклической или бициклической кольцевой системы, где каждая содержит до десяти атомов, и где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим и содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Гетероарильный заместитель может быть присоединен либо через кольцевой атом углерода, либо через один из гетероатомов. Примеры гетероарильной группы включают, но этим не ограничиваются, тиенил, бензимидазолил, бензо[b]тиенил, фурил, бензофуранил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, 2H-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4H-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, изотиазолил, изохроманил, хроманил, изоксазолил, фуразанил, индолинил, изоиндолинил, тиазоло[4,5-b]-пиридин и флуоресцентные производные, такие как: или . Для целей описания изобретения, термин “гетероарил” охватывает “гетероарилен”.

Как здесь используется, термин “гетероциклил” предназначен для обозначения 5, 6 или 7-членной неароматической кольцевой системы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Примеры гетероциклов включают, но этим не ограничиваются, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пирролинил, пиперазинил, имидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил и . Для целей описания изобретения, термин “гетероциклил” охватывает “гетероциклилен”.

Как здесь используется, термин “гетеробицикл”, либо самостоятельно, либо в сочетании с другим радикалом, предназначен для обозначения гетероцикла, как определено выше, конденсированного с другой циклической группой, которая представляет собой гетероцикл, арил или любую другую циклическую группу, определенную в данном документе. Примеры таких гетеробициклов включают, но этим не ограничиваются, кумарин, бензо[d][1,3]диоксол, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин и 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин.

Как здесь используется, термин “гетероатом” предназначен для обозначения O, S или N.

В том случае, когда любой из указанных заместителей группы может быть несовместим со способами синтезов, описанных здесь, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой (PG), которая является стабильной в условиях реакции, используемых в этих способах. Защитная группа может быть удалена в подходящей точке реакционной последовательности способа получения желаемого промежуточного соединения или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы введения и удаления защитных групп у различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистам в данной области; примеры их могут быть найдены в обзоре T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), который включен в данный документ в качестве ссылки в своем полном объеме. Примеры используемых здесь защитных групп включают, но этим не ограничиваются, Fmoc, Bn, Boc, CBz и COCF₃. В некоторых случаях, заместитель может быть специально выбран, чтобы быть реакционно активным в условиях реакции, используемых в способах по данному изобретению. В этих случаях, условия реакции вызывают преобразование выбранного заместителя в другой заместитель, который является либо полезным в промежуточном соединении в способах по данному изобретению, либо является желаемым заместителем в целевом соединении.

Изобретение охватывает любую соль соединения, описанного в данном документе, особенно, фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли добавления как кислот, так и оснований. Соли добавления кислот охватывают, например, соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или с органичсекими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винно-каменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Соли добавления оснований включают те, которые получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают, но этим не ограничиваются, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, но этим не ограничиваются, соли первичного, вторичного и третичного аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионобменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и тому подобное. Предпочтительно, соль сохраняет желаемую биологическую эффективность и свойства формы свободной кислоты или основания соединения.

Соединение формулы 1 или его соли предпочтительно связываются с BIR доменом IAP. Примеры BIR связывающих белков включают, но этим не ограничиваются, каспазы и митохондриально полученные BIR связывающих белки, такие как Smac, Omi/WTR²A и тому подобное. Примеры IAP включают, но этим не ограничиваются, человеческие или мышиные NAIP (Birc 1), HIAP-1 (cIAP2, Birc 3), HIAP-2 (cIAP1, Birc 2), XIAP (Birc 4), сурвивин (Birc 5), ливин (ML-IAP, Birc 7), ILP-2 (Birc 8) и Apollon/BRUCE (Birc 6) (см., например, патенты США номер 6107041; 6133437; 6156535; 6541457; 6656704; 6689562; Deveraux и Reed, Genes Dev. 13, 239-252, 1999; Kasof and Gomes, J. Biol. Chem., 276, 3238-3246, 2001; Vucic et al., Curr. Biol. 10, 1359-1366, 2000; Ashab et al. FEBS Lett., 495, 56-60, 2001, содержание которых включено здесь в качестве ссылки). BIR домены IAP документально подтверждены в релевантной литературе, обычно характеризуются числом постоянного аминокислотного остатка, включая консервативные цистеины и один консервативный гистидиновый остаток в определенной последовательности. BIR домен остатков для некоторых человеческих IAP включает, например, остатки 21-93 (BIR1), 159-230 (BIR2) и 258-330 (BIR3) у XIAP (ссылка Swiss-Prot P98170), остатки 41-113 (BIR1), 179-250 (BIR2) и 264-336 (BIR3) у HIAP-1 (ссылка XP-006266), и остатки 24-96 (BIR1), 164-235 (BIR2) и 250-322 (BIR3) у HIAP-2 (ссылка XP-006267) (см., Verhagen et al., Genome Biology, 2(7): обзоры 3009.1-3009.10 (2001)).

Желательно, соединение формулы 1 или его соли связываются с BIR доменом на XIAP, более предпочтительно, человеческим XIAP. BIR доменное связывание может быть определено любым подходящим методом. Например, BIR доменное связывание может быть определено на основе способности исследуемого соединения конкурировать со связыванием известного BIR-домен связывающего белка (например, ингибируя или не допуская связывание известного BIR-доменного связывающего белка с получением BIR домена). Встречающиеся в природе и синтетические BIR доменные связывающие протеины известны в данной области. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы 1 или его соли связываются с одним или несколькими IAP (такими как NAIP, HIAP-1, HIAP-2, XIAP, сурвивин, ливин, ILP-2 или Apollon/BRUCE) с Ki или менее чем или около 500 мкМ, 250 мкМ, 100 мкМ, 50 мкМ, 25 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ, 500 нМ, 250 нМ, 100 нМ или 50 нМ (где меньшая величина Ki представляет большую связывающую аффинность). В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы 1 или его соли связываются с одним или несколькими IAP со значением Ki в области между от около 500 мкМ до около 50 нМ, таким как от около 250 мкМ до около 50 нМ, от около 100 мкМ до около 1 мкМ или от около 1 мкМ до около 50 нМ. В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы 1 или его соли связываются как с XIAP, так и с HIAP2 со значением Ki в одном из вышеуказанных интервале значений.

Соединения, описанные здесь, могут содержать один или несколько асимметрических центров, хиральные оси и хиральные плоскости. Указанные соединения могут, таким образом, иметь энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы и могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, таких как (R)- или (S)- или, как (D)- или (L)- для аминокислот, и/или оптической активности, такой как (+) и (-). Настоящее изобретение предназначено для включения любого и всех таких возможных стереоизомеров, будь то чистая или по существу чистая форма (например, оптически чистая форма) или в виде смеси изомеров в любом соотношении, включая рацемические смеси. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены путем хирального (асимметрического) синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей (хиральные синтоны или хиральные реагенты), или путем преобразования одного энантиомера в другой путем асимметрического преобразования. Альтернативно, изомеры могут быть разделены из смесей изомерных форм (например, рацемические смеси) с использ