Производные сложного аминоэфира алкалоида и их лекарственные композиции

Производные сложного аминоэфира алкалоида и их лекарственные композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к производным сложного аминоэфира алкалоида, действующим в качестве антагонистов мускаринового рецептора, к способу их получения, к содержащим их композициям и к их терапевтическому применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время четвертичные аммониевые соли, действующие как антагонисты мускаринового (M) рецептора, применяют в медицине для индуцирования бронходилатации при лечении респираторных заболеваний. Примерами хорошо известных антагонистов M рецептора являются бромид ипратропия и бромид тиотропия.

Для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), были предложены несколько классов химических соединений, действующих как селективные антагонисты M3 рецептора.

Например, в патентных документах WO 02/051841, WO 03/053966 и WO 2008/012290 раскрыты производные карбамата хинуклидина и их применение в качестве антагонистов M3 рецептора.

В настоящее время указанные антагонисты M и M3 рецептора, для того чтобы их доставить непосредственно в требуемое место воздействия, вводят путем ингаляции, что позволяет ограничивать системное воздействие и любые нежелательные побочные эффекты, связанные с системной абсорбцией. Однако несмотря на то, что системное воздействие может быть уменьшено в результате использования метода ингаляции, соединения известного уровня техники могут все же, по меньшей мере потенциально, проявлять нежелательные побочные эффекты вследствие системной абсорбции.

Поэтому чрезвычайно важно создать антагонисты M3 рецептора, способные оказывать местное воздействие и при этом иметь высокую активность и большую продолжительность действия. Указанные лекарственные средства после абсорбции разлагаются на неактивные соединения, которые лишены каких-либо побочных эффектов, типичных для мускариновых антагонистов.

В заявке на изобретение заявителя WO 2010/072338, находящейся одновременно на рассмотрении патентного ведомства, описаны соединения азонийбицикло[2.2.2]октана, действующие как антагонисты мускаринового рецептора и, кроме того, обладающие упомянутыми выше требуемыми терапевтическими характеристиками.

Неожиданно было обнаружено, что присутствие гетероарильной группы в азонийбицикло[2.2.2]октане или кольце пирролидиния, как это подробно продемонстрировано далее, еще в значительной степени увеличивает продолжительность действия этих соединений.

Таким образом, соединения настоящего изобретения ведут себя как слабые наркотики, так как они способны обеспечивать более устойчивое бронходилатационное действие в легких, и при этом они более стабильно и быстро превращаются в неактивные метаболиты после прохождения человеческой плазмы.

Это свойство обеспечивает большие преимущества с точки зрения безопасности лекарственных средств.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следовательно, настоящее изобретение относится к производным сложного аминоэфира алкалоида общей формулы (I), действующих как антагонисты мускаринового рецептора, к способам их получения, к включающим их композициям, терапевтическому применению и к комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами, в число которых, например, входят те активные ингредиенты, которые в настоящее время применяют при лечении респираторных заболеваний, например, бета2-агонисты, кортикостероиды, ингибиторы P38 MAP киназы, IKK2, ингибиторы HNE, ингибитор PDE4, модуляторы лейкотриенов, нестероидные противовоспалительные средства (NSAID) и регуляторы образования и накопления слизи.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Конкретно, изобретение относится к производным сложного аминоэфира алкалоида общей формулы (I)

где

R₁ выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, арила, (C₃-C₈)циклоалкила, арил(C₁-C₆)алкила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;

R₂ представляет собой H или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C1-C₆)галогеналкила, (C1-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;

R₃ представляет собой H или его выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, арила, (C₃-C₈)циклоалкила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;

R₆ представляет группу формулы (i), или (ii), или (iii), или (iv)

где

m=1, 2 или 3;

n=1, 2 или 3;

A^- представляет собой физиологически приемлемый анион;

R₄ представляет собой группу формулы (Y)

---(CH₂)p---P---(CH₂)q---W(Y)

где

p равен 0 или целому числу от 1 до 4;

q равен 0 или целому числу от 1 до 4;

P представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NO₂, CN, CON(R₅)₂, NH₂, NHCOR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₆)алкокси;

W выбирают из группы, состоящей из арила, (C₃-C₈)циклоалкила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONHR₅, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;

R₅ представляет собой H или его выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₃-C₈)циклоалкила, гетероарила и арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, оксо, SH, NH₂, NO₂, CN, CONH₂, COOH, (C₁-C₁₀)алкоксикарбонила, (C₁-C₆)алкилсульфанила, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₁-C₆)алкокси и (C₁-C₆)галогеналкокси;

и к их фармацевтически приемлемым солям.

В настоящем описании, если не указано иначе, то термин "галоген" включает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Выражение "(C₁-C₆)алкил" обозначает линейные или разветвленные цепочечные алкильные группы, в которых число углеродных атомов составляет от 1 до 6. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и другие подобные группы.

Выражение "(C₂-C₆)алкенил" обозначает линейные или разветвленные углеродные цепи с одной или более или двойными связями. Примеры указанных групп могут, таким образом, включать этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и другие подобные группы.

Выражение "(C₁-C₆)алкокси" обозначает упомянутые выше алкил-окси (например, алкокси) группы. Примеры указанных групп могут, таким образом, включать метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил, н-бутоксил, изобутоксил, втор-бутоксил, трет-бутоксил, пентоксил, гексоксил и другие подобные группы.

Аналогично, выражение "(C₁-C₆)алкоксикарбонил" обозначает упомянутые выше (C₁-C₆)алкоксильные группы, дополнительно несущие карбонильную группу, примерами которых являются ацетокси (например, ацетилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонил и другие подобные группы.

Выражения "(C₁-C₆)галогеналкил" и "(C₁-C₆)галогеналкокси" относятся к упомянутым выше (C₁-C₆)алкильным и (C₁-C₆)алкоксильным группам, в которых один или более атомов водорода заменены на один или более атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.

Таким образом, примеры указанных (C₁-C₆)галогеналкильных и (C₁-C₆)галогеналкоксильных групп могут включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные и алкоксильные группы, в которых все атомы водорода заменены атомами галогена, например трифторметильная или трифторметоксильная группы.

Аналогично, производные выражения "(C₁-C₆)алкилсульфанил", "(C₁-C₆)алкилсульфинил" или "(C₁-C₆)алкилсульфонил" относятся, соответственно, к алкил-S-, алкил-SO- или алкил-SO₂-группам.

Выражение "(C₃-C₈)циклоалкил" обозначает циклические неароматические углеводородные группы, имеющие от 3 до 8 углеродных атомов. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и другие подобные группы.

Выражение "арил" обозначает моно-, или би-, или трициклические кольцевые системы, которые имеют от 6 до 20 кольцевых атомов, предпочтительно от 6 до 15, и в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.

Выражения "арил(C₁-C₆)алкил" и "гетероарил(C₁-C₆)алкил обозначают (C₁-C₆)алкильные группы, дополнительно замещенные с помощью арильных или гетероарильных колец.

Выражение "гетероарил" обозначает моно-, би- или трициклические кольцевые системы, которые имеют от 5 до 20 кольцевых атомов, предпочтительно, от 5 до 15, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один кольцевой атом является гетероатомом или гетероароматической группой (например N, NH, S или O).

Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, фенильный, триазольный, тиофеновый, бензольный, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, оксадиазольный, изотиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый и фурановый радикалы и другие подобные радикалы.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают нафталиновый, бифениленовый, пуриновый, птеридиновый, бензотриазольный, хинолиновый, изохинолиновый, индольный, изоиндольный, бензотиофеновый, дигидробензодиоксиновый, дигидробензофураниловый, бензотиофенильный, бензоимидазолильный, дигидробензодиоксепиновый и бензооксазиновый радикалы и другие подобные радикалы.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических систем включают флуореновые радикалы, а также производные с конденсированным бензольным ядром упомянутых выше гетероарильных бициклических систем.

Что касается R₅, то является очевидным, что в любом возможном случае его присутствия, он может представлять Н или одну из упомянутых выше групп.

Следовательно, когда, например, R₁ представляет собой арильную группу, дополнительно замещенную группой CON(R₅)₂, то последняя также включает CONH₂, CONHR₅ и CON(R₅)(R₅), где R₅ определяется выше.

Предпочтительно, чтобы физиологически приемлемые анионы A^-включали анионы, выбранные из хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната, предпочтительно, хлорида, бромида и трифторацетата.

Помимо присутствия аниона A^-, во всех случаях, когда в соединениях формулы (I) присутствуют дополнительные основные аминогруппы, помимо ранее указанных анионов могут присутствовать дополнительные физиологически приемлемые анионы. Аналогично, в случае присутствия кислотных групп, таких как группы COOH, также могут присутствовать соответствующие физиологические соли катионов, например, включающие ионы щелочных или щелочноземельных металлов.

Первой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, в которых R₁ представляет собой арил, арил(C₁-C₆)алкил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (C₁-C₆)алкила, CONHR₅ и CO₂R₅; R₂ представляет собой Н или (C₁-C₆)алкил; и R₃, R₅, R₆ и A^- имеют приведенные выше значения.

Другой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) внутри этого класса является группа соединений, в которых R₁ представляет собой фенил, бензил или тиофенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, определенными выше; R₂ представляет собой Н или (C₁-C₆)алкил; и R₃, R₅, R₆ и A^-имеют приведенные выше значения.

Еще более предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, в которых R₃ выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и (C₁-C₆)алкокси; и R₁, R₂, R₆ и A^- имеют приведенные выше значения.

Другой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) внутри этого класса является группа соединений, в которых R₃ выбирают из группы, состоящей из фенила, тиофенила, бензотиофенила и пиридила, необязательно замещенного, как указано выше; и R₁, R₂, R₆ и A^- имеют приведенные выше значения.

Еще более предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, в которых R₆ представляет собой группу формулы (i) или (ii); и R₁, R₂, R₃ и A^- имеют приведенные выше значения.

Еще более предпочтительной группой соединений общей формулы (I) внутри этого класса является группа соединений, в которых R₆ представляет собой группу формулы (i), где R₄ представляет собой группу формулы (Y), где p равняется 1 и q равняется 0, P представляет собой гетероарильную группу, и W выбирают из группы, состоящей из арила, (C₃-C₈)циклоалкила и гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из атомов галогена, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₆)алкокси; и R₁, R₂, R₃ и A^- имеют приведенные выше значения.

И еще более предпочтительными внутри этого класса являются соединения общей формулы (I), в которых R₆ представляет собой группу формулы (i), где R₄ представляет собой группу формулы (Y), где p равняется 1 и q равняется 0, P выбирают из оксадиазолила, оксазолила, триазолила, бензоимидазолила, тиазолила и изоксазолила и W выбирают из фенила, пиразолила, циклогексила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиридинила, тиазолила, оксадиазолила и тиофенила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из атомов галогена, CN, метила и метокси; и R₁, R₂, R₃ и A^- имеют приведенные выше значения.

Еще одной предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, в которых R₆ представляет собой группу формулы (ii), где n и m равняются 1, R₄ представляет собой группу формулы (Y), где p равняется 1 и q равняется 0, P представляет собой гетероарил, и W выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила; и R₁, R₂, R₃ и A^- имеют приведенные выше значения.

Согласно конкретным вариантам осуществления настоящее изобретение предлагает следующие соединения:

Соединение	Химическое название
C63	(R)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C64	(R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((2-фенилоксазол-4-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C65	(R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((2-фенилтиазол-4-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид

C66	(R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-фенилизоксазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C67	(R)-1-((3-фенил-l,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C68	(R)-1-((5-фенил-l,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C69	(R)-1-((2-(2-цианофенил)оксазол-4-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C70	(R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C71	(R)-3-(2-(4-фторфенил)-2-(3-фторфениламино)ацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C72	(R)-3-(2-((4-фторфенил)(метил)амино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C73	(R)-3-(2-(4-хлорфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид

C74	(R)-3-(2-(4-фторфенил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-((2-фенилоксазол-4-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C75	(R)-3-(2-(4-(метоксикарбонил)фениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C76	(R)-3-(2-(3-фторфенил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-((2-фенилоксазол-4-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C77	(R)-3-(2-(2,5-дифторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C78	(R)-3-(2-(3-(метилкарбамоил)фениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C79	(3R)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-фенил-2-(o-толиламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C80	(3R)-1-((5-фенил-l,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(фениламино)-2-(тиофен-2-ил)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
С81	(R)-3-(2-(бензиламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
С82	(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат

С83	(3R)-1-метил-1-((5-фенил-l,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)пирролидиния 2,2,2-трифторацетат
С84	(R)-1-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
С85	(R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-п-толил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
С86	(R)-1-((5-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
С87	(R)-1-((5-(3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
С88	(R)-1-((5-(2-метоксифенил)-l,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
С89	(R)-1-((5-метил-2-фенил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромид
С90	(R)-1-((5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид

С91	(R)-1-((5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
С92	(R)-1-((5-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
С93	(R)-1-((5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
С94	(R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-(тиазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
С95	(R)-1-((5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
С96	(R)-1-((5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
С97	(R)-1-((5-(бензо[b]тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
С98	(R)-3-(2-(метил(фенил)амино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид

С99	(R)-3-((R)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
С100	(R)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
С101	(R)-1-((5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C102	(R)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C103	(R)-1-((5-бензил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C104	(R)-1-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат
C105	(3R)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-((5-(тиазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C106	(R)-1-((5-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид
C107	(R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-((5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорид

C108	(3R)-1-((5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетат

Соединения формулы (I) имеют по меньшей мере один хиральный центр, который представлен углеродным атомом, отмеченным звездочкой, как это показано ниже:

Кроме того, очевидно, что в зависимости от значений R₁, R₂, R₃ и R₆, в соединениях формулы (I) могут присутствовать дополнительные центры асимметрии. Поэтому изобретение также включает любой из оптических стереоизомеров, диастереомеров и их смеси в любом соотношении.

В одном предпочтительном варианте осуществления хиральный центр в хинуклидиновом кольце фрагмента R₆, представленного формулой (i)

имеет R-конфигурацию.

В настоящем изобретении, так как абсолютная конфигурация диастереомеров не определяется, их обозначают в примерах как диастереомер 1, 2 или их смеси.

Изобретение также предлагает фармацевтические композиции соединений формулы (I) в чистом виде или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Изобретение также предлагает фармацевтические композиции, подходящие для введения путем ингаляции, такие как, например, порошки для ингаляции, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллент составы для ингаляции.

Изобретение также предлагает соединения формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение также предлагает соединения формулы (I) для применения при лечении бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

В дополнительном аспекте изобретение предлагает применение соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

Изобретение также предлагает способ предотвращения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD), который включает введение субъекту, если это ему необходимо, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).

Изобретение также предлагает фармацевтические композиции, подходящие для введения путем ингаляции, такие как, например, порошки для ингаляции, содержащие пропеллент дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллент составы для ингаляции.

Изобретение также относится к устройству, которое может представлять собой одноразовый или многоразовый ингалятор для сухого порошка, ингалятор с дозированием дозы и небулайзер для ингаляции тонкодисперсных мягких аэрозолей, включающий соединение формулы (I).

Изобретение также относится к набору, включающему указанные выше фармацевтические композиции в подходящем флаконе или контейнере и устройство, которое может представлять собой одноразовый или многоразовый ингалятор для сухого порошка, ингалятор с дозированием дозы и небулайзер для ингаляции тонкодисперсных мягких аэрозолей, приспособленные для использования указанного выше флакона или контейнера.

Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью известных методов.

Настоящее изобретение также относится к различным хорошо известным методам, применяемым для получения соединения формулы (IV)

которые описаны далее:

Направление A - метод включает алкилирование соединений аминов формулы (III)

с помощью соединений формулы (II)

в которых LG представляет собой подходящую уходящую группу и K представляет собой карбоксильную группу, или как есть, или необязательно в защищенной форме;

Направление B - Метод включает реакцию сочетания амина формулы (III) и кетонов формулы (VII)

Направление C - Метод включает реакцию эквимолярной смеси бороновой кислоты (VIII)

с глиоксильной кислотой (IX) и амином (III);

Направление D - Метод включает реакцию между соединением формулы (X)

и реагентом формулы (XI)

в котором z представляет собой карбонильную группу или уходящую группу, такую как галогенид или сульфонатный эфир.

Настоящее изобретение также относится к двум хорошо известным методам, применяемым для получения соединения формулы (VI)

которые описаны ниже:

Направление F - метод включает реакцию сочетания спирта (V)

с соединением формулы (IV)

Направление G - метод включает реакцию сочетания соединения формулы (XII)

со спиртом (V) с получением соединений (XIII)

которые затем алкилируют с получением соединения формулы (III).

Настоящее изобретение также относится к методу получения соединения формулы (I), который включает

(a) алкилирование соединения общей формулы (VI)

где R₇ представляет группу формулы (i'), или (ii'), или (iii'), или (iv')

с помощью алкилирующих реагентов (XIV)

A-R₄

(XIV)

в которых A представляет собой подходящую уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галогена и сульфонатного эфира, с получением соединения формулы (I); и, необязательно

(b) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.

Условия проведения реакций, которые могут быть использованы в методе изобретения, описаны более подробно ниже и дополнительно проиллюстрированы на следующей далее Схеме 1.

Исходный реагент для получения соединений формулы (I), который представляет собой соединения формулы (II), так же как и любое вещество, участвующее в реакции, являются хорошо известными, или их легко получить с помощью известных методик.

Методика получения соединений формулы (I)

Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы (I) могут быть получены, например, с помощью направлений синтеза, показанных на Схеме 1.

Соединения общей формулы (IV) могут быть получены с помощью четырех различных направлений синтеза: A, B, C и D.

Согласно Направлению A синтеза соединения общей формулы (IV) могут быть получены путем алкилирования амина общей формулы (III), где R₁ и R₂ определены выше, с помощью соединений общей формулы (II), в которых LG представляет собой подходящую уходящую группу (например, галоген, такой как бром) и K представляет собой карбоксильную группу в необязательно защищенной форме.

Обычно LG представляет собой атом галогена, более предпочтительно атом брома. K может представлять собой карбоксильную группу, или как есть, или в необязательно защищенной форме, обычно включающей группы карбоксиалкилового эфира (например K=COO(C₁-C₆)алкил), предпочтительно карбоксиметил (например COOMe).

Реакция алкилирования может быть промотирована с помощью основания, например амина, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, пиридина и 4-диметиламинопиридина, либо в чистом виде, либо в подходящем растворителе (например, ацетонитриле). Эту реакцию обычно проводят в интервале температур от приблизительно 0°C до приблизительно 130°C в течение периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 74 часов. Реакция может быть проведена при обычном нагревании (с помощью масляной бани) или при воздействии микроволнового излучения. Реакция может быть осуществлена в открытом сосуде или в герметизированном реакторе.

Согласно Направлению B синтеза сочетание амина общей формулы (III) и кетонов общей формулы (VII) может быть осуществлено путем реакции восстановительного аминирования, следуя одной из различных методик, приведенных в литературе (например: Suwa T., Synthesis, 2000, 6, 789, или Fache, F. Tetrahedron, 1996, 52/29, 9777, или Quiang, K., Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1657).

В качестве варианта, соединения общей формулы (VII) могут быть превращены в соединения общей формулы (II) (Направление E) путем использования известных реакционных условий. В типичной методике кетоны формулы (VII) подвергают взаимодействию с восстановителем, таким как боргидрид натрия и другие подобные восстановители, в подходящем растворителе (например, этаноле и метаноле) с получением без проблем промежуточного соединения спирта. Последующая конверсия спиртового фрагмента в уходящую группу (LG) дает соединения общей формулы (II). Эта активация может быть осуществлена с помощью одной из стандартных методик, многократно описанных в литературе (обзор подходящих реакций приводится в монографии Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, pg 121). Например, промежуточное соединение спирта может быть подвергнуто взаимодействию с метансульфонилхлоридом (LG=Ms) в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и другие подобные основания, либо в чистом виде, либо в апротонном растворителе (например, дихлорметане). Эту реакцию обычно проводят в интервале температур от приблизительно 0°C до приблизительно 130°C в течение периода времени от приблизительно 1 час до приблизительно 74 часов.

Согласно Направлению C синтеза, соединения общей формулы (IV) могут быть получены с помощью реакции Петасиса-Манниха, следуя одной из различных методик, опубликованных в литературе (например: Petasis N. A., Akritopoulou I., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 583; Follmann, M., Synlett, 2005, 6, 1009; Kausik K.N., Tetrahedron Letters, 2005, 46, 2025). В типичной методике эквимолярную смесь бороновой кислоты (VIII), глиоксиловой кислоты (IX) и амина (III) растворяли в подходящем растворителе (например, дихлорметане, ацетонитриле) и перемешивали. Эту реакцию обычно проводят в интервале температур от приблизительно 0°C до приблизительно 110°C в течение периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 74 часов. Реакция может быть проведена при обычном нагревании (с помощью масляной бани) или при воздействии микроволнового излучения. Реакция может быть осуществлена в открытом сосуде или в герметизированном реакторе.

Согласно Направлению D синтеза соединения формулы (X) могут быть подвергнуты реакции с алкилирующим реагентом общей формулы (XI), в котором z представляет собой подходящую уходящую группу, такую как карбонильная группа или галоген (то есть, бром, йод, хлор) или сульфонатный эфир (то есть, тозилат, трифлаты, мезилат), следуя известным методикам (например, Huang, Tetrahedron, 1997, 53/37, 12391).

Когда z=O, соединение формулы (X) реагирует с альдегидами или кетонами общей формулы (XI) с получением соответствующих иминов, которые восстанавливают до соединения (IV) путем взаимодействия с подходящим восстановителем, следуя одной из методик, опубликованных в литературе (обзор подходящих реакций приводится в монографии Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, chapter 5, 219 или Ando, A., Tetrahedron, 1989, 45/16, 4969).

В случае, когда R₁ представляет собой арил или гетероарил, и z представляет собой галоген (обычно, йод или бром), реакция сочетания между соединениями общей формулы (X) и (XI) может быть промотирована с помощью подходящего катализатора. В типичной методике, катализатор представляет собой медный катализатор (например, йодид меди), и реакцию проводят в присутствии подходящего основания, выбранного из группы, состоящей из карбоната калия и цезия или аминов, таких как триэтиламин, в растворителях, выбранных из группы, состоящей из диметилсульфоксида (ДМСО) и DMF, при температуре в интервале от температуры окружающей среды до приблизительно 110°C, в течение периода времени в интервале от приблизительно одного часа до приблизительно 48 часов. Реакция может быть проведена при обычном нагревании (с помощью масляной бани) или при воздействии микроволнового излучения. Реакция может быть осуществлена в открытом сосуде или в герметизированном реакторе (Ma, D., Tetrahedron Asymmetry 1996, 7/11, 3075 или Kurokawa, M., Heterocycles, 2007, 71/4, 847).

В случае когда R₁ представляет собой арил или гетероарил, и z представляет собой галоген (обычно фтор или хлор), соединение общей формулы (X) и (XI) может реагировать при обычных условиях реакции нуклеофильного ароматического замещения с получением соединения (IV).

Затем могут быть получены соединения общей формулы (VI) в соответствии с двумя различными направлениями.

Согласно Направлению F синтеза, соединения формулы (VI) могут быть получены путем реакции сочетания спирта формулы (V) с соединением формулы (IV).

Условия реакции выбирают исходя из реакционной способности спирта (V) доступности выпускаемых промышленностью реагентов, таких как реагенты (IV), и совместимости других групп, присутствующих в обоих реагирующих веществах (общую информацию по упомянутой выше реакции и условиям ее проведения можно найти, например, в монографии Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, pg 145).

В частности, в случае когда K представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, перед тем как проводить реакцию сочетания, следует сначал