Новое производное 3-гидрокси-5-арилизотиазола

Новое производное 3-гидрокси-5-арилизотиазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединению для модулирования функций сопряженного с G-белком рецептора 40 (GPR40). В частности, настоящее изобретение относится к соединению, содержащему 3-гидрокси-5-арилизотиазольное кольцо формулы (I), соли соединения по настоящему изобретению, сольвату соединения или соли, фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, профилактическим и/или терапевтическим средствам против заболеваний с участием GPR40, в особенности сахарного диабета, и стимуляторам секреции инсулина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сахарный диабет подразделяют на сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый сахарный диабет) и сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет), а в последние годы в качестве преддиабетического состояния также привлек внимание пограничный сахарный диабет (нарушения толерантности к глюкозе). Сахарный диабет 1 типа характеризуется частичной или полной неспособностью вырабатывать инсулин, который является гормоном, регулирующим уровень глюкозы в крови. Сахарный диабет 2 типа характеризуется индуцированной устойчивостью к инсулину периферических тканей и нарушенной секрецией инсулина. Пограничный сахарный диабет представляет собой патологическое состояние, проявляющееся нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT) или нарушенной гликемией натощак (IFG) и ассоциированное с риском развития сахарного диабета 2 типа или осложнений сахарного диабета.

Сахарный диабет обусловлен несколькими предрасполагающими факторами. Он представляет собой заболевание, в общем характеризующееся высоким уровнем глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи или во время перорального теста на толерантность к глюкозе или хронической гипергликемией. Контроль хронической гипергликемии является необходимым в клинической практике и при лечении сахарного диабета. В частности, сниженная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы может вызывать внезапное повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи при сахарном диабете 2 типа или пограничном сахарном диабете. Международное крупномасштабное клиническое испытание показало, что контроль гипергликемии после приема пищи при нарушенной толерантности к глюкозе имеет важное значение для подавления развития и прогрессирования не только сахарного диабета, но также гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний (JAMA, 290, 486-494 (2003) (непатентный документ 1)). На основании указанных открытий Международная Диабетическая Федерация в 2007 году опубликовала новые руководства по лечению сахарного диабета (руководства по контролю уровня глюкозы в крови после приема пищи), в которых осуществление контроля уровня глюкозы в крови после приема пищи рекомендуется в качестве существенно важного для пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов для облегчения сахарного диабета и снижения риска осложнений. В качестве практического шага, в Японии в качестве профилактического средства против сахарного диабета с целью «ингибирования развития сахарного диабета 2 типа с нарушенной толерантностью к глюкозе» было одобрено повышенное введение ингибитора α-глюкозидазы (воглибозы), который представляет собой лекарственное средство для снижения избыточного уровня глюкозы в крови после приема пищи, ассоциированного с сахарным диабетом. Как описано выше, в последние годы наблюдается усиление понимания необходимости нефармакологических и фармакологических методов лечения сахарного диабета и пограничного сахарного диабета, нацеленных на контроль уровня глюкозы в крови после приема пищи.

Сахарный диабет лечат, главным образом, посредством регуляции рациона питания и физической нагрузки. В случае, когда указанные меры неспособны облегчить симптомы, требуется фармакологическое лечение. В качестве профилактических или терапевтических средств против сахарного диабета доступны различные типы лекарственных средств. Среди них, примеры стимуляторов секреции инсулина включают препараты сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глимепирид) и быстродействующие стимуляторы секреции инсулина (например, митиглинид), все из которых стимулируют β-клетки поджелудочной железы для ускорения секреции инсулина. Однако известно, что указанные лекарственные средства характеризуются неэффективностью (первичная резистентность, вторичная резистентность) и побочными эффектами, такими как индуцированные гипогликемические эффекты. В качестве новых стимуляторов секреции инсулина стали доступны аналоги (например, эксенатид, лираглутид) глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1), которые представляют собой гормоны, ускоряющие глюкозозависимую секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы, но они вводятся путем инъекции и известны своими побочными эффектами в виде транзиторных нарушений желудочно-кишечного тракта. Другие примеры стимуляторов секреции инсулина включают ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) (например, ситаглиптин, вилдаглиптин), которые ингибируют деградацию нативного GLP-1, но они известны своими побочными эффектами в виде эпифарингита, головной боли и инфекций. Ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза) ингибируют расщепление и усвоение углеводов и ограничивают тем самым внезапное повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи, но их необходимо принимать непосредственно перед приемом пищи, и они известны своими побочными эффектами, такими как вздутие живота и диарея и значительные нарушения функции печени. Бигуаниды (например, метформин, буформин) представляют собой средства для снижения резистентности к инсулину, повышающие чувствительность к инсулину и ослабляющие тем самым симптомы гипергликемии, но известные своей потенциальной способностью вызывать побочные эффекты, такие как лактоцидоз, тошнота и рвота. Производные тиазолидиндиона (например, пиоглитазон, розиглитазон) представляют собой агонисты рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, гамма (PPARγ). Указанные производные повышают чувствительность к инсулину в жировой ткани, печени и скелетных мышцах и смягчают тем самым симптомы хронической гипергликемии, но также известны своей способностью вызывать эдему, увеличение веса и значительные побочные эффекты в виде нарушений функции печени. Побочные эффекты указанных лекарственных средств возникают не всегда, но остаются основной помехой для полного удовлетворения лечением. Поэтому повышается потребность в стимуляторах секреции инсулина, в частности, перорально вводимых стимуляторах секреции инсулина, вызывающих меньшее количество проблем и побочных эффектов, обусловленных описанными выше традиционными профилактическими и терапевтическими средствами, и ингибирующих гипергликемию после приема пищи без индукции гипогликемии.

Жирные кислоты играют важную роль в потреблении инсулина в печени и скелетных мышцах, глюкозозависимой секреции инсулина в поджелудочной железе и воспалении, ассоциированном с накоплением жира в жировой ткани. Известна сильная корреляция между повышенным уровнем жирных кислот в плазме крови и развитием сахарного диабета, метаболического синдрома, ожирения и тучности.

GPR40, один из сопряженных с G-белком рецепторов, относится к семейству рецепторов свободных жирных кислот (FFAR) и активируется насыщенными или ненасыщенными C_6-22жирными кислотами. Сообщалось, что высокая степень экспрессии GPR40 наблюдается в β-клетках поджелудочной железы, где рецептор участвует в секреции инсулина, вызванной жирными кислотами (Nature, 422, 173-176 (2003) (непатентный документ 2)). В последние годы были обнаружены отличные от жирных кислот низкомолекулярные соединения, обладающие агонистическим действием в отношении GPR40, и сообщалось, что агонистическое действие также проявляют тиазолидиндионы, представляющие собой средства для повышения чувствительности к инсулину, и MEDICA 16, представляющий собой гиполипидемическое средство (Biochem. Biophys. Res. Comm., 301, 406-410 (2003) (непатентный документ 3)).

В панкреатических островках Лангерганса, выделенных из нокаутных по GPR40 мышей, стимулирующее действие жирных кислот на глюкозозависимую секрецию инсулина ниже, чем у нормальных мышей. Соответственно предполагается, что вещества, обладающие агонистическим действием в отношении GPR40, такие как жирные кислоты, обладают эффектом ингибирования гипергликемии после приема пищи, основанным на стимулирующем действии жирных кислот на глюкозозависимую секрецию инсулина в поджелудочной железе. Поэтому предполагается, что вещества, обладающие агонистическим действием в отношении GPR40, эффективны в качестве профилактических и терапевтических средств против сахарного диабета или пограничного сахарного диабета.

В исследованиях соединений, обладающих активирующим действием в отношении GPR40, в качестве стимуляторов секреции инсулина или терапевтических средств против сахарного диабета был достигнут прогресс. Методики, относящиеся к соединениям, обладающим агонистическим действием в отношении GPR40, раскрыты, например, в публикации WO 2004/041266 (Патентный документ 1), в публикации WO 2005/086661 (патентный документ 2), в публикации WO 2007/123225 (патентный документ 3), в публикации WO 2008/001931 (патентный документ 4), в публикации WO 2009/054390 (патентный документ 5) и в публикации WO 2009/054423 (патентный документ 6). Однако в указанных документах не раскрыты или не предложены какие-либо соединения, содержащие 3-гидрокси-5-арилизотиазольную группу.

Методика, относящаяся к соединению, содержащему 3-гидрокси-5-арилизотиазольную группу, раскрыта в публикации WO 2005/035551 (патентный документ 7). Однако соединение, раскрытое в патентном документе 7, представляет собой соединение, обладающее ингибирующим эффектом в отношении протеинтирозинфосфатазы 1B (PTP1B), а его структура является в корне отличной от соединений по настоящему изобретению. Другое соединение, содержащее 3-гидрокси-5-арилизотиазольную группу, раскрыто в публикации WO 2000/042029 (патентный документ 8). Однако соединение, раскрытое в патентном документе 8, представляет собой соединение, обладающее ингибирующим эффектом в отношении MAP-киназа-киназы (MEK) и содержащее специфический заместитель в его боковой цепи.

В публикации WO 2008/066131 (патентный документ 9) и в публикации WO 2009/147990 (патентный документ 10) раскрыты соединения, содержащие 3-гидрокси-5-арилизоксазолильную группу, в качестве соединений, обладающих агонистическим действием в отношении сопряженного с G-белком рецептора 120 (GPR120). Однако в указанных документах не раскрыты или не предложены какие-либо соединения, обладающие агонистическим действием в отношении GPR40 или содержащие 3-гидрокси-5-арилизотиазолильную группу, как в настоящем изобретении.

При разработке лекарственных средств должны быть соблюдены различные жесткие критерии применительно к всасыванию, распределению, метаболизму, выделению и другим факторам, а также направленные фармакологические действия. Следует учитывать различные факторы, например, взаимодействие с другими лекарственными средствами, десенсибилизацию или продолжительность действия, всасывание в желудочно-кишечном тракте после перорального введения, скорость достижения тонкого кишечника, скорость всасывания и эффект первого прохождения, органные барьеры, связывание с белками, индукцию или ингибирование метаболизирующих лекарственные средства ферментов, путь выведения и клиренс из организма, и способы применения (места, способы и цели применения). Трудно найти лекарственное средство, которое отвечало бы всем этим критериям.

Сообщалось о нескольких соединениях, обладающих агонистическим действием в отношении GPR40, но к настоящему времени ни одно из них не было выведено на рынок. Вышеупомянутые общие соображения могут также затрагивать указанные агонисты на стадии разработки лекарственных средств. Более конкретно, они испытывают проблемы с применимостью и безопасностью, такие как низкая метаболическая стабильность и затрудненность системного действия при пероральном введении, отрицательные фармакокинетические эффекты, включая характеристики всасывания и устойчивости, ингибирующую активность в отношении гена специфических калиевых каналов сердца человека (hERG), по-видимому, приводящую к аритмии, и индуцирующую или ингибирующую активность в отношении метаболизирующих лекарственные средства ферментов (например, цитохрома P450). Поэтому существует потребность в соединении, которое, насколько это возможно, решает указанные проблемы и по-прежнему обладает высокой эффективностью.

Кроме того, существует потребность в агонисте GPR40, представляющем собой соединение с меньшим количеством описанных выше недостатков или побочных эффектов, чем у вышеупомянутых традиционных лекарственных средств, которые использовались для профилактики или лечения сахарного диабета (в частности, сахарного диабета 2 типа или пограничного сахарного диабета).

ДОКУМЕНТЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В НАСТОЯЩЕМ ОПИСАНИИ

Патентные документы

Патентный документ 1: публикация WO 2004/041266

Патентный документ 2: публикация WO 2005/086661

Патентный документ 3: публикация WO 2007/123225

Патентный документ 4: публикация WO 2008/001931

Патентный документ 5: публикация WO 2009/054390

Патентный документ 6: публикация WO 2009/054423

Патентный документ 7: публикация WO 2005/035551

Патентный документ 8: публикация WO 2000/042029

Патентный документ 9: публикация WO 2008/066131

Патентный документ 10: публикация WO 2009/147990

Непатентные документы

Непатентный документ 1: JAMA, 290, 486-494 (2003)

Непатентный документ 2: Nature, 422, 173-176 (2003)

Непатентный документ 3: Biochem. Biophys. Res. Comm., 301, 406-410 (2003)

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача, подлежащая решению настоящим изобретением

Принимая во внимание указанные медицинские обстоятельства, связанные с сахарным диабетом, существует потребность в профилактических и терапевтических лекарственных средствах, которые ускоряют секрецию инсулина, в частности глюкозозависимую секрецию инсулина, посредством активации GPR40, и снижают тем самым уровень глюкозы в крови, в частности, ингибируя гипергликемию после приема пищи.

В особенности, существует потребность в перорально вводимых активаторах GPR40, стимуляторах секреции инсулина, профилактических и/или терапевтических средствах против заболеваний с участием GPR40 (в особенности, в профилактических и/или терапевтических средствах против сахарного диабета или ожирения), все из которых обладают высокой безопасностью, отличной эффективностью и высокой селективностью относительно других представителей семейства FFAR или аналогичных рецепторов.

В частности, существуют подлежащие урегулированию вопросы в виде проблем с описанными выше традиционными методиками. Более конкретно, существуют подлежащие урегулированию вопросы по профилактическим и терапевтическим средствам против сахарного диабета: неэффективность (первичная резистентность, вторичная резистентность) и побочные эффекты, такие как индуцированные гипогликемические эффекты, вызванные препаратами сульфонилмочевины и быстродействующими стимуляторами секреции инсулина; транзиторные нарушения желудочно-кишечного тракта, вызванные аналогами GLP-1; побочные эффекты в виде эпифарингита, головной боли и инфекций, вызванные ингибиторами DPP-IV; побочные эффекты, такие как вздутие живота и диарея и значительные нарушения функции печени, вызванные ингибиторами α-глюкозидазы; побочные эффекты, такие как лактоцидоз, тошнота и рвота, вызванные бигуанидами; эдема, увеличение веса и значительные нарушения функции печени, вызванные производными тиазолидиндиона; и так далее. Другие подлежащие урегулированию вопросы включают растворимость, улучшение метаболической стабильности, усиление всасываемости, улучшение фармакокинетических эффектов, снижение ингибирующей активности в отношении hERG и снижение индуцирующей или ингибирующей активности в отношении метаболизирующих лекарственные средства ферментов (например, цитохрома P450). Следовательно, существует потребность в стимуляторах секреции инсулина и профилактических и/или терапевтических средствах против заболеваний с участием GPR40 (в особенности, в профилактических и/или терапевтических средствах против сахарного диабета или ожирения), которые все решают, по меньшей мере, одну из проблем, являются перорально вводимыми млекопитающим, включая человека, и, в особенности, являются клинически применимыми.

Средства решения задачи

В результате упорных исследований с целью решения указанных задач путем получения соединения, обладающего высокой безопасностью и/или отличной эффективностью и модулирующего функции GPR40, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное 3-гидрокси-5-арилизотиазола формулы (I) обладает агонистическим действием в отношении GPR40. Соединение по настоящему изобретению обладает превосходной активностью в плане глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и обладает сильной ингибирующей активностью в отношении гипергликемии при нагрузке глюкозой.

Эффекты настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), характеризующемуся содержанием 3-гидрокси-5-арилизотиазольного кольца, соли соединения по настоящему изобретению, сольвату соединения или соли; фармацевтической композиции, характеризующейся содержанием в качестве активного ингредиента соединения по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемой соли соединения или сольвата соединения или фармацевтически приемлемой соли.

Соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, обладающее агонистическим действием в отношении GPR40, или соединение, обладающее действием по снижению уровня глюкозы в крови, в частности, действием по ингибированию гипергликемии после приема пищи, путем активации GPR40 для ускорения секреции инсулина, в частности, глюкозозависимой секреции инсулина. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по настоящему изобретению, может вводиться перорально и, предположительно, представляет собой стимулятор секреции инсулина или профилактическое и/или терапевтическое средство против заболеваний с участием GPR40, в частности против сахарного диабета (в частности, сахарного диабета 2 типа или пограничного сахарного диабета) или ожирения и тучности.

Группа соединений по настоящему изобретению обладает, по меньшей мере, одной из характеристик, таких как выигрышная растворимость, высокая метаболическая стабильность, превосходные характеристики всасываемости при пероральном приеме, и обладает низкой ингибирующей активностью в отношении канала hERG, а потому является высоко практичной.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к представленному в последующих аспектах соединению формулы (I), характеризующемуся содержанием 3-гидрокси-5-арилизотиазольного кольца, соли соединения по настоящему изобретению или сольвату соединения или соли; и фармацевтической композиции или активатору GPR40, характеризующимся содержанием соединения по настоящему изобретению, соли или сольвата соединения в качестве активного ингредиента.

Аспекты настоящего изобретения

[1] Аспект [1] настоящего изобретения

Первый аспект настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I):

,

(где n представляет собой целое число от 0 до 2; p представляет собой целое число от 0 до 4; j представляет собой целое число от 0 до 3; k представляет собой целое число от 0 до 2;

кольцо A представляет собой C_6-14арильную группу, которая необязательно замещена 1-5 L, или 3-14-членную гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 L;

кольцо B представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо;

X представляет собой атом кислорода, атом серы или -NR⁷-;

R¹ независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома галогена, C_1-6алкильной группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, C_2-6алкенильной группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, C_2-6алкинильной группы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, C_1-6алкоксигруппы, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, и цианогруппы;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_1-6алкоксигруппу или цианогруппу;

R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода, C_1-6алкильной группы, галогенированной C_1-6алкильной группы, C_2-6алкенильной группы и C_2-6алкинильной группы;

L независимо представляют собой атом галогена, -OH, цианогруппу, C_1-10алкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, C_2-10алкенильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, C_2-10алкинильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, C_1-10алкоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, C_1-10алкенилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, C_1-10алкинилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, арильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероциклическую группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, аралкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилалкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, арилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, неароматическую гетероциклическую оксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, аралкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, гетероарилалкилоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, -SH, -S(O)_iR^a (i представляет собой целое число от 0 до 2) группу или -NR^bR^c группу;

R^a представляет собой группу, произвольно выбранную из C_1-6алкильной группы и галогенированной C_1-6алкильной группы;

R^b и R^c независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода, C_1-6алкильной группы, галогенированной C_1-6алкильной группы, C_2-6алкенильной группы, C_2-6алкинильной группы, C_2-7алканоильной группы (алканоильная группа необязательно замещена -OH или C_1-6алкоксигруппой), C_1-6алкилсульфонильной группы, арилкарбонильной группы и гетероциклической карбонильной группы, где R^b и R^c необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-8-членную циклическую группу, где в циклической группе один атом углерода необязательно замещен атомом, произвольно выбранным из атома кислорода, атома серы и атома азота (атом азота необязательно замещен C_1-6алкильной группой, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI) или карбонильной группой, и циклическая группа необязательно дополнительно замещена 1-5 заместителями(ями) RII;

где заместители RI могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый может представлять собой группу, произвольно выбранную из атома галогена, -OH, цианогруппы, C_1-6алкоксигруппы (C_1-6алкоксигруппа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 C_1-6алкоксигруппой(ами), 1-5 неароматической(ими) гетероциклической(ими) группой(ами) (гетероциклическая группа необязательно замещена C_1-6алкильной группой), 1-5 -S(O)_iR^a (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SO₂NR^dR^e группой(ами), 1-5 -CONR^dR^e группой(ами) или 1-5 -NR^b1R^c1 группой(ами)), -NR^b1R^c1 группы и неароматической гетероциклической оксигруппы;

заместители RII могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый может представлять собой группу, произвольно выбранную из заместителей RI и C_1-6алкильной группы (C_1-6алкильная группа необязательно замещена 1-5 атомом(ами) галогена, 1-5 -OH, 1-5 C_1-6алкоксигруппой(ами), 1-5 -S(O)_iR^a (i представляет собой целое число от 0 до 2) группой(ами), 1-5 -SO₂NR^dR^e группой(ами), 1-5 -CONR^dR^e группой(ами) или 1-5 -NR^b1R^c1 группой(ами));

R^d и R^e независимо представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу;

R^b1 и R^c1 независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода, C_1-6алкильной группы, C_2-7алканоильной группы и C_1-6алкилсульфонильной группы, при этом R^b1 и R^c1 необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-8-членную циклическую группу, где в циклической группе один атом углерода необязательно замещен атомом, произвольно выбранным из атома кислорода, атома серы и атома азота (атом азота необязательно замещен C1-6алкильной группой) или карбонильной группы;

(при условии, что исключено соединение, которое представляет собой 5-(3-фенилметоксифенил)изотиазол-3-ол-1,1-диоксид или 5-(4-(((4-феноксифенил)метокси)метил)фенил)изотиазол-3-ол-1,1-диоксид, и соединение, в котором 3-гидроксиизотиазолильная группа связана с атомом углерода, расположенным рядом с атомом углерода, с которым содержащий Х линкер связан в кольце B, а кольцо A представляет собой 4-йодфенил, 2-хлор-4-йодфенил или 4-йод-2-метилфенил)),

или фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемый сольват соли или фармацевтически приемлемый сольват соединения.

Ниже конкретно описана каждая группа в формуле (I) в соответствии с аспектом [1].

В объяснении соединения по настоящему изобретению, например, «C_1-6» означает, что число составляющих группу атомов углерода, которое представляет собой число атомов углерода в неразветвленной, разветвленной или циклической группе, если не указано иное, равно 1-6. Число составляющих группу атомов углерода включает общее число атомов углерода в группе, содержащей неразветвленную или разветвленную группу, замещенную циклической группой, или циклическую группу, замещенную неразветвленной или разветвленной группой. Следовательно, что касается ациклической группы, то «C_1-6» означает «неразветвленную или разветвленную цепь с числом составляющих группу атомов углерода от 1 до 6». Что касается циклической группы, то «C_1-6» означает «циклическую группу с числом составляющих кольцо атомов углерода от 1 до 6». Что касается группы, содержащей ациклическую группу и циклическую группу, то «C_1-6» означает «группу с общим числом атомов углерода от 1 до 6».

«Алкильная группа» представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Например, примеры «C_1-6алкильной группы» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-метилциклопропил и т.п. Примеры «C_1-10алкильной группы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «C_1-6алкильной группы», гептил, 1-метилгексил, октил, 2-этилгексил, 1,1-диметилгексил, нонил, децил, циклогептил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, 4-метилциклогексил, 4,4-диметилциклогексил, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил и т.п.

«Алкенильная группа» представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкенильную группу. Например, примеры «C_2-6алкенильной группы» включают винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, бутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, 1-циклопропен-1-ил, 2-циклопропен-1-ил, 1-циклобутен-1-ил, 1-циклопентен-1-ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 1-циклогексен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,5-циклогексадиен-1-ил и т.п. Примеры «C_1-10алкенильной группы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «C_1-6алкенильной группы», гептенил, октенил, ноненил, деценил, 1-циклогептен-1-ил, 1-циклогексен-1-илметил, 4-метил-1-циклогексен-1-ил, 4,4-диметил-1-циклогексен-1-ил, 3,3,5,5-тетраметил-1-циклогексен-1-ил и т.п.

«Алкинильная группа» представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкинильную группу. Например, примеры «C_2-6алкинильной группы» включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Примеры «C_1-10алкинильной группы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «C_1-6алкинильной группы», гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.

«Алкоксигруппа» представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу и всеобъемлюще группу RO- (что касается C_1-6алкоксигруппы, то R представляет собой C_1-6алкильную группу, приведенную выше). Например, примеры «C_1-6алкоксигруппы» включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 1,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, изогексилокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропилокси, 1,2,2-триметилпропилокси, 1-этил-1-метилпропилокси, 1-этил-2-метилпропилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, 1-циклопропилэтокси, 2-циклопропилэтокси, 2-циклобутилэтокси, 2-метилциклопропилокси и т.п. Примеры «C_1-10алкоксигруппы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «C_1-6алкоксигруппы», гептилокси, октилокси, 2-этилгексилокси, нонилокси, децилокси, циклогептилокси, циклогексилметокси, 2-циклогексилэтокси, 4-метилциклогексилокси, 4,4-диметилциклогексилокси, 3,3,5,5-тетраметилциклогексилокси и т.п.

«Алкенилоксигруппа» представляет собой «алкенильную группу», которая замещена атомом кислорода, обозначая неразветвленную, разветвленную или циклическую алкенилоксигруппу. Например, примеры «C_2-6алкенилоксигруппы» включают винилокси, аллилокси, изопропенилокси, 2-метилаллилокси, бутенилокси, пентенилокси, изопентенилокси, гексенилокси, 1-циклопропен-1-илокси, 2-циклопропен-1-илокси, 1-циклобутен-1-илокси, 1-циклопентен-1-илокси, 2-циклопентен-1-илокси, 3-циклопентен-1-илокси, 1-циклогексен-1-илокси, 2-циклогексен-1-илокси, 3-циклогексен-1-илокси, 2,4-циклопентадиен-1-илокси, 2,5-циклогексадиен-1-илокси и т.п. Примеры «C_2-10алкенилоксигруппы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «C_2-6алкенилоксигруппы», гептенилокси, октенилокси, ноненилокси, деценилокси, 1-циклогептен-1-илокси, 1-циклогексен-1-илметокси, 4-метил-1-циклогексен-1-илокси, 4,4-диметил-1-циклогексен-1-илокси, 3,3,5,5-тетраметил-1-циклогексен-1-илокси и т.п.

«Алкинилоксигруппа» представляет собой «алкинильную группу», которая замещена атомом кислорода, обозначая неразветвленную, разветвленную или циклическую алкинилоксигруппу. Например, примеры «C_2-6алкинилоксигруппы» включают этинилокси, 1-пропинилокси, 2-пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси и т.п. Примеры «C_2-10алкинилоксигруппы» включают в дополнение к группам, упомянутым в качестве «C_2-6алкинилоксигруппы», гептинилокси, октинилокси, нонинилокси, децинилокси и т.п.

Примеры «арильной группы» включают моноциклическую или конденсированную с кольцом C_6-14арильную группу, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил и т.п., или конденсированную арильную группу, которая частично гидрирована, такую как (1-, 2-, 4- или 5-)инданил, инденил, тетрагидронафтил и т.п. Арильная группа, которая частично гидрирована, означает одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из конденсированного кольца, которое частично гидрировано, а атом водорода, подлежащий удалению, необязательно представляет собой атом водорода во фрагменте ароматического кольца или атом водорода в гидрированном фрагменте конденсированного кольца. Например, тетрагидронафтил включает 1,2,3,4-тетрагидронафталин(-1-ил, -2-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил, -7-ил, -8-ил) и т.п.

Примеры «гетероциклической группы» включают гетероарильную группу и насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу. Выражение «циклический», используемое для этих групп, означает одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из кольца, содержащего 3-14-членное, предпочтительно 3-12-членное, моноциклическое кольцо или конденсированное кольцо, содержащее в дополнение к атомам углерода, по меньшей мере, один (предпочтительно 1-4) гетероатом(а), произвольно выбранный(ые) из N, O и S.

«Гетероарильная группа» может быть моноциклической или конденсированной с кольцом, и моноциклическая гетероарильная группа предпочтительно содержит 5-7 составляющих кольцо атомов и включает, например, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 2H-1,2,3-тиадиазинил, 4H-1,2,4-тиадиазинил, 6H-1,3,4-тиадиазинил, 1,4-диазепинил, 1,4-оксазепинил и т.п.

Конденсированная с кольцом гетероарильная группа предпочтительно содержит 8-12 составляющих кольцо атомов и включает одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из конденсированного кольца, образованного путем конденсации 5-7-членного гетероциклического кольца и моноциклической арильной группы или моноциклической гетероарильной группы и т.п. Атом водорода необязательно удален из любого из конденсированных колец.

В частности, упоминаются индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензизотиазолил, 1H-бензимидазолил, 1H-индазолил, 1H-бензотриазолил, 2,1,3-бензотиадиазинил, хроменил, изохроменил, 4H-1,4-бензоксазинил, 4H-1,4-бензотиазинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, бензоксазепинил, бензоазепинил, бензодиазепинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, тиено[3,2-c]пиридил, тиазоло[5,4-c]пиридил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,5-a]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридил, 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинил и т.п.

Кроме того, упоминается конденсированная с кольцом гетероарильная группа и т.д., которая частично гидрирована, такая как индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, хроманил, изохроманил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохиноксалинил, 1,3-бензодиоксанил, 1,4-бензодиоксанил, 1,3-бензодиоксолил, тетрагидробензоксазепинил, тетрагидробензоазепинил и 6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[b]пиридил. Конденсированная с кольцом гетероарильная группа и т.д., которая частично гидрирована, предпочтительно представляет собой группу, содержащую 8-12 составляющих кольцо атомов, а именно одновалентную группу, полученную путем удаления любого атома водорода из кольца, которая частично гидрирована в конденсированном