Производные пирроло[2,3-b]пиридина, ингибирующие активность антиапоптических белков bcl-2

Производные пирроло[2,3-b]пиридина, ингибирующие активность антиапоптических белков bcl-2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на Патент США No.61/348422, зарегистрированной 26 мая 2010 года, содержание которой приводится в описании настоящего изобретения путем ссылки на нее.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Это изобретение относится к водорастворимым соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, к композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Антиапоптотические белки Bcl-2 связаны с рядом заболеваний. Следовательно, в медицине существует необходимость в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.

Сверхэкспрессия белков Bcl-2 при различных видах рака и расстройствах иммунной системы взаимосвязана с резистентностью к химиотерапии, исходом заболевания, развитием заболевания, прогнозом в целом или их комбинацией.

Роль белков Bcl-2 при раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, хроническом лимфолейкозе, раке ободочной и прямой кишки, раке пищевода, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозах, меланоме, миелоидном лейкозе, миеломе, раке ротовой полости, раке яичников, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке селезенки и других подобных онкологических заболеваниях описана в находящейся в общем владении заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.

Роль белков Bcl-2 при иммунных и аутоиммунных заболеваниях описана в публикациях Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Роль белков Bcl-2 при артрите описана в находящейся в общем владении предварительной заявке на Патент США 60/988479. Роль белков Bcl-2 при отторжении трансплантата костного мозга описана в находящейся в общем владении заявке на Патент США No. 11/941196.

На пероральную абсорбцию лекарственных препаратов влияет их растворимость. Лекарственные средства с низкими скоростями растворения характеризуются низкой и непостоянной биодоступностью, более высокой вероятностью влияния принятой пищи, и неспособностью обеспечивать высокие дозы при исследованиях токсичности, и сложностью при создании парентеральных лекарственных форм. Поэтому повышение растворимости соединений может снижать эти риски, связанные с низкой растворимостью, и, более того, давать некоторое преимущество.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В связи с этим, один вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые применяются в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства антиапоптотических белков, имеющим формулу (I), (II) или (III)

где

A¹ представляет собой N или C(A²);

A² представляет собой H, R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NR¹C(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NR¹SO₂R¹, NHSO₂NHR¹, NHSO₂N(R¹)₂, NR¹SO₂NHR¹, NR¹SO₂N(R¹)₂, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR¹, C(O)NHSO₂R¹, C(NH)NH₂, C(NH)NHR¹, C(ΝΗ)Ν(R¹)₂NHSO₂NHR¹, ΝΗSΟ₂Ν(CΗ₃)R¹, N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, N₃, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH₃), CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

B¹ представляет собой H, R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NR¹C(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NR¹SO₂R¹, NHSO₂NHR¹, NHSO₂N(R¹)₂, NR¹SO₂NHR¹, NR¹SO₂N(R¹)₂, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR¹, C(O)NHSO₂R¹, C(NH)NH₂, C(NH)NHR¹, C(ΝΗ)Ν(R¹)₂NHSO₂NHR¹, ΝΗSΟ₂Ν(CΗ₃)R¹, N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, N₃, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH₃), CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

D¹ представляет собой H, R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NR¹C(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NR¹SO₂R¹, NHSO₂NHR¹, NHSO₂N(R¹)₂, NR¹SO₂NHR¹, NR¹SO₂N(R¹)₂, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR¹, C(O)NHSO₂R¹, C(NH)NH₂, C(NH)NHR¹, C(ΝΗ)Ν(R¹)₂NHSO₂NHR¹, ΝΗSΟ₂Ν(CΗ₃)R¹, N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, N₃, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH₃), CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

E¹ представляет собой H, R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NR¹C(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NR¹SO₂R¹, NHSO₂NHR¹, NHSO₂N(R¹)₂, NR¹SO₂NHR¹, NR¹SO₂N(R¹)₂, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR¹, C(O)NHSO₂R¹, C(NH)NH₂, C(NH)NHR¹, C(ΝΗ)Ν(R¹)₂NHSO₂NHR¹, ΝΗSΟ₂Ν(CΗ₃)R¹, N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, N₃, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH₃), CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A; и

Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, R¹⁷, OR¹⁷, C(O)R¹⁷, C(O)OR¹⁷, SR¹⁷, NH₂, NHR¹⁷, N(R¹⁷)₂, NHC(O)R¹⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁷, C(O)N(R¹⁷)₂, NHS(O)R¹⁷ или NHSO₂R¹⁷;

G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B;

где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью S(O)₂(OH), C(O)OR⁵⁰OP(O)(OH)(OH), C(O)R⁵⁰OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R⁵⁰)NH₂, C(O)R⁵⁰C(O)NR⁵⁰; OR⁵⁰P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) или OC(O)CH₂OP(O)(OH)(OH);

R¹ и R^1B каждый независимо представляют собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-алкенил или C₃-C₆-алкинил;

R² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^2A; R^2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R³ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^3A; R^3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^4A; R^4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является незамещенным, дополнительно незамещенным, замещенным или дополнительно замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶ представляет собой C₂-C₅-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R^6C;

R^6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет один CH₂ фрагмент, незамененный или замененный с помощью O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^8A; R^8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^9A; R^9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил или C₄-C₁₀-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^10A; R^10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R¹², OR¹², NHR¹², N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^13A; R^13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁴ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^14A; R^14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁵ представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^15A; R^15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R¹⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^18A; R^18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^19A; R^19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁰ представляет собой C₃-C₁₀-циклоалкил или C₄-C₁₀-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^20A; R^20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных R²², OR²², NHR²², N(R²²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR²², C(O)N(R²²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I заместителей;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R²³ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^23A; R^23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁴ представляет собой гетероарен, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^24A; R^24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁵ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^25A; R^25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁰ представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^30A; R^30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; где R³⁰ замещен с помощью F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷, CH(R³¹)(R³⁷), C(R³¹)(R^31A)(R³⁷), C(O)R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, NHR³⁷ или N(R³²)R³⁷;

R³¹ и R^31A представляют собой независимо F, Cl, Br или алкил, или взятые вместе, представляют собой C₂-C₅-спироалкил;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R³⁴ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен, или R^34A; R^34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁵ представляет собой алкил, который незамещен или замещен с помощью R³⁶;

R³⁶ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^36A; R^36A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁷ представляет собой R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰, каждый из которых замещен с помощью F, Cl, Br, I, R⁴¹, OR⁴¹, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹ или SO₂R⁴¹;

R³⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^38A; R^38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^39A; R^39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁰ представляет собой C₃-C₈-циклоалкил или C₄-C₈-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^40A; R^40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^42A; R^42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴³ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^43A; R^43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁴ представляет собой C₃-C₉-циклоалкил или C₄-C₇-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^44A; R^44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух независимо выбранных заместителей R⁴⁶, OR⁴⁶, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁴⁷ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^47A; R^47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁸ представляет собой гетероарил или R^48A; R^48A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

R⁴⁹ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^49A; R^49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где фрагменты, представленные с помощью R², R^2A, R³, R^3A, R⁴, R^4A, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R^9A, R¹⁰, R^10A, R¹³, R^13A, R¹⁴, R^14A, R¹⁵, R^15A, R¹⁸, R^18A, R¹⁹, R^19A, R²⁰, R^20A, R²³, R^23A, R²⁴, R^24A, R²⁵, R^25A, R³⁰, R^30A, R³¹ и R^31A взятые вместе, R³⁴, R^34A, R³⁶, R^36A, R³⁸, R^38A, R³⁹, R^39A, R⁴⁰, R^40A, R⁴², R^42A, R⁴³, R^43A, R⁴⁴, R^44A, R⁴⁷, R^47A, R⁴⁸, R^48A, R⁴⁹ и R^49A являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁵SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵ или R⁵⁴;

R⁵¹ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^51B; R^51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵² представляет собой гетероарил;

R⁵³ представляет собой C₃-C₆-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R^53B;

где R^53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁴ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R⁵⁵, OR⁵⁵, SR⁵⁵, S(O)R⁵⁵, SO₂R⁵⁵, NHR⁵⁵, N(R⁵⁵)₂, C(O)R⁵⁵, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁵, NHC(O)R⁵⁵, NHSO₂R⁵⁵, NHC(O)OR⁵⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁵, SO₂N(R⁵⁵)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁵, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R⁵⁶;

где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными, или замещены с помощью OCH₃; и

R⁵⁶ представляет собой C₃-C₈-циклоалкил или C₄-C₆-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH₂ фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A¹ представляет собой C(A²); и A² представляет собой H.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; и B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; и D¹ представляет собой H.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; и E¹ представляет собой H.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; и Y¹ представляет собой NO_2.

В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A¹ представляет собой C(A²); A² представляет собой H; B¹ представляет собой OR¹ или NHR¹; D¹ представляет собой H; E¹ представляет собой H; Y¹ представляет собой NO₂; и G¹ представляет собой R^1B, OR^1B или NHR^1B; где R^1B, или заместитель на R^1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).

Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I), (II) или (III); которые представляют собой

(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;

{5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенокси]-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}метилдигидрофосфат;

(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;

3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]-2,2-диметилпропилдигидрофосфат;

транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфат; и терапевтически приемлемые соли и их метаболиты.

Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, включающей вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II) или (III).

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III).

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Переменные фрагменты представлены в описании изобретения идентификаторами (заглавными буквами с численными и/или буквенными надстрочными индексами), и они могут быть конкретно осуществлены.

Следует иметь в виду, что для всех фрагментов и их комбинаций соблюдаются надлежащие валентности; что одновалентные фрагменты, имеющие более чем один атом, изображаются слева направо и присоединяются через их левые концы; и что двухвалентные фрагменты также изображаются слева направо.

Следует также иметь в виду, что конкретный вариант осуществления переменного фрагмента в описании изобретения может быть таким же или отличаться от другого конкретного варианта осуществления, имеющего такой же идентификатор.

Используемый в описании изобретения термин "алкенил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 углеродов и содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. Термин "C_x-C_y алкил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, и содержащую от x до y углеродных атомов. Термин "C₃-C₆ алкенил" обозначает алкенильную группу, содержащую 3-6 углеродных атомов. Характерные примеры алкенила включают, но этим не ограничивая, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин "алкенилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейного или разветвленного цепочечного углеводорода с числом углеродных атомов от 2 до 4, которая содержит, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. Термин "C_x-C_y алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод и содержащей от x до y углеродных атомов. Характерные примеры алкенилена включают, но этим не ограничивая, -CH=CH- и -CH₂CH=CH-.

Используемый в описании изобретения термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 углеродных атомов. Термин "C_x-C_y алкил" обозначает линейный или разветвленный цепочечный насыщенный углеводород, содержащий от x до y углеродных атомов. Например, "C₁-C₆ алкил" обозначает линейный или разветвленный цепочечный насыщенный углеводород, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов. Характерные примеры алкила включают, но этим не ограничивая, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин "алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи с числом углеродных атомов от 1 до 10, например, от 1 до 4 углеродных атомов. Термин "C_x-C_y алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейного или разветвленного цепочечного насыщенного углеводорода, содержащую от x до y углеродных атомов. Например, "C₂-C₆ алкилен" обозначает линейный или разветвленный цепочечный насыщенный углеводород, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов. Характерные примеры алкилена включают, но этим не ограничивая, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Используемый в описании изобретения термин "алкинил" обозначает линейную или разветвленную цепочечную углеводородную группу, содержащую от 2 до 10 углеродных атомов и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Термин "C_x-C_y алкинил" обозначает линейную или разветвленную цепочечную углеводородную группу, содержащую от x до y углеродных атомов. Например, "C₃-C₆ алкинил" обозначает линейную или разветвленную цепочечную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 углеродных атомов и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Характерные примеры алкинила включают, но этим не ограничивая, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Используемый в описании изобретения термин "алкинилен", обозначает двухвалентный радикал, полученный из линейной или разветвленной цепочечной углеводородной группы, содержащей от 2 до 10 углеродных атомов и содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод.

Используемый в описании изобретения термин "арил" обозначает фенил.

Используемый в описании изобретения термин "циклический фрагмент" обозначает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил и спироалкил.

Используемый в описании изобретения термин "циклоалкилен" или "циклоалкил" или "циклоалкан" обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти углеродных атомов, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых содержит один, два или три углеродных атомов, и каждый из которых связан с двумя несмежными углеродными атомами кольцевой системы.

Характерные примеры таких мостиковых циклоалкильных кольцевых систем включают, но этим не ограничивая, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.1^3,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.1^3,7]декан (адамантан). Моноциклический и мостиковый циклоалкил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся внутри кольцевой системы.

Используемый в описании изобретения термин "циклоалкенилен" или "циклоалкенил" или "циклоалкен" обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил имеет от четырех до десяти углеродных атомов и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойные связи, семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойные связи, и девяти- или десятичленные кольца имеют одну, две, три или четыре двойных связей. Характерные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но этим не ограничивая, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух, или трех углеродных атомов, каждый из которых связан с двумя несмежными углеродными атомами кольцевой системы. Характерные примеры мостиковых циклоалкенильных групп включают, но этим не ограничивая, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталенил и 1,6-дигидропентален. Моноциклический и мостиковый циклоалкенил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся внутри кольцевых систем.

Используемый в описании изобретения термин "циклоалкин" или "циклоалкинил" или "циклоалкинилен" обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил имеет восемь или более углеродных атомов, ноль гетероатомов и одну или более тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех углеродных атомов, каждый из которых связан с двумя несмежными углеродными атомами кольцевой системы. Моноциклический и мостиковый циклоалкинил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся внутри кольцевых систем.

Используемый в описании изобретения термин "гетероарен" или "гетероарил", или "гетероарилен" обозначает пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо, имеющее, по меньшей мере, один углеродный атом и один или более чем один независимо выбираемый атом азота, кислорода или серы. Гетероарены этого изобретения соединяются через любые смежные атомы в кольце, при условии, что соблюдаются соответствующие валентности. Характерные примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, фуранил (включая, но этим не ограничивая, фуран-2-ил), имидазолил (включая, но этим не ограничивая, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил (например, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил (включая, но этим не ограничивая, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.

Используемый в описании изобретения термин "гетероциклоалкан" или "гетероциклоалкил", или "гетероциклоалкилен" обозначает моноциклическое или мостиковое трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и мостиковый гетероциклоалкан соединены с исходным молекулярным фрагментом через любой способный к замещению углеродный атом или любой способный к замещению атом азота, содержащиеся внутри колец. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах могут необязательно быть окисленными, и атомы аз