Замещенные соединения хинолина и способы их использования

Замещенные соединения хинолина и способы их использования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[001] Настоящая заявка подтверждает положительное решение в пользу предварительной заявки США №61/447,104, зарегистрированной 28 февраля 2011 г., содержание которой сим приложено со ссылкой на ее целостность.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[002] Настоящее изобретение относится к новым замещенным соединениям хинолина и его солям, которые используются в лечении гиперпролиферированных заболеваний, таких как различные виды рака у млекопитающих. В частности, изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность протеин- и тирозинкиназы, которое заключается в ингибировании межклеточной и/или внутриклеточной передачи сигнала. Изобретение также относится к способу использования таких соединений в лечении гиперпролиферированных заболеваний у млекопитающих, особенно у людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[003] Протеинкиназа представляет большую семью протеинов, которые играют центральную роль в регулировании широкого разнообразия клеточных процессов. Путем регулирования устанавливается массив траекторий передачи сигнала, метаболизм клеточного контроля протеинкиназы, прогрессия клеточного цикла, клеточная пролиферация и клеточная смерть, дифференциация и выживание. Имеется более 500 киназ в человеческом киноме и более 150 из них показаны или предполагаются к внесению в дебют и/или прогрессию различных человеческих заболеваний, включая воспалительные заболевания, сердечно-сосудистные заболевания, метаболические заболевания, нейродегенеративные заболевания и рак.

[004] Частичный список таких киназ включает abl, ААТК, ALK, Akt, Axl, bmx, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, csk, c-kit, c-Met, c-src, c-fins, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, EPHA, EPHB, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSG2, GSK, Hck, ILK, INSRR, IRAK4, ITK, IGF-1R, INS-R, Jak, KSR1, KDR, LMTK2, LMTK3, LTK, Lck, Lyn, MATK, MERTK, MLTK, MST1R, MUSK, NPR1, NTRK, MEK, MER, PLK4, PTK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, RET, ROR1, ROR2, RYK, ros, Ron, SGK493, SRC, SRMS, STYK1, SYK, TEC, ТЕК, TEX 14, TNK1, TNK2, TNNI3K, TXK, TYK2, Tyro-3, tie, tie2, TRK, Yes и Zap70.

[005] Протеин- и тирозинкиназы являются подклассом протеинкиназы. Их также можно классифицировать как рецептор ростового фактора (например, Axl, VEGFR, c-Met (HGFR), EGFR, PDGFR, и FGFR) или как нерецепторные киназы (например, c-src и bcr-abl). Рецепторные тирозинкиназы являются трансмембранными протеинами, которые обладают внеклеточным доменом связывания для ростовых факторов, трансмембранным доменом и внутриклеточным участком, который работает как киназа для фосфорилирования специфического тирозинового остатка в протеинах. Анормальное выражение или активность протеинкиназ было применено напрямую в патогенезе в бесчисленном количестве видов рака человека.

[006] Развитие кровеносных сосудов, образование новых капилляров из существующих кровеносных сосудов является необходимым процессом для развития органов во время эмбрионального развития и является критическим для женского репродуктивного цикла, воспаления, и залечивается в совершеннолетнем возрасте. Некоторые болезни известны в ассоциации с дерегулированным развитием кровеносных сосудов, например, образование новых глазных сосудов, таких как ретинопатия (включая диабетическую ретинопатию), возрастная дегенерация желтого пятна, псориаз, гемангиобластома, гемангиома, атеросклероз, воспалительное заболевание, такие как ревматоидное или ревматическое воспалительное заболевание, особенно артрит (включая ревматоидный артрит) или другие хронические воспалительные заболевания, такие как хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз и неопластические заболевания, например, так называемые солидные опухоли и жидкие опухоли (такие как лейкемия). Солидные опухоли, в частности, зависят от развития кровеносных сосудов, вырастая за пределы определенного критического размера с помощью побуждения новых капилляров, выходящих из существующих кровеносных сосудов для обеспечения их питанием, кислородом и выведения шлаков. В дополнение, развитие кровеносных сосудов способствует также передвижению метастазирования клеток опухоли в другие места.

[007] Рост новых сосудов и созревание являются очень сложными и согласованными процессами, которые требуют стимуляции с помощью определенного числа факторов роста, но передача сигнала сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) часто представляет критический шаг передачи данных в физиологическом развитии кровеносных сосудов и в патологическом развитии кровеносных сосудов. VEGF имеет связь и активируется с рецепторной тирозинкиназой, VEGFR. Три VEGFR изоформы определны в человеке: VEGFR-1 (Flt-1), FEGFR-2 (KDR/Flk-1) и VEGFR-3 (Flt-4). VEGFR-2 является промежуточным звеном для наибольшего числа клеточных ответов от VEGF, в частности, от их митогенных и ангиогенных эффектов. VEGFR-1 предназначена для модуляции передаваемого сигнала VEGFR-2 или для работы в качестве dummy/decoy (пустой/ложный) рецептора для изоляции VEGF от VEGFR-2. Выражение VEGFR-1 также вызывает повышение при гипоксии в аналогичном механизме для VEGF, через HIF-1; его функции могут варьироваться в зависимости от типа клетки и стадии развития. (Стуттфелд Е (Stuttfeld Е, Балимер-Хофер К (Balimer-Hofer K) (сентябрь 2009 г.)). «Структура и функционирование VEGF рецепторов» (Structure and function of VEGF receptors). «IUBMB Life 61 (9): 915-22.)»

[008] С тех пор как VEGFR-2 является основным промежуточным звеном сосудистой эндотелиальной клетки (ЕС) митогенез и выживание, а также развитие кровеносных сосудов и микрососудистой проницаемости; ожидается, что прямое ингибирование киназной активности VEGFR-2 станет результатом уменьшения развития кровеносных сосудов и супрессии роста опухоли. Кроме того, ингибирование VEGFR-2, имея своей целью генетически более стабильные эндотелиальные клетки реципиента вместо неустойчивой ткани опухоли, может уменьшить шанс устойчивого развития. Некоторые агенты, нацеленные на передачу сигнала VEGFR, вводимые или как индивидуальный агент, или в комбинации с химиотерапией, показали выгодное положение пациента со злокачественными опухолями на поздней стадии. («Целевая терапия VEGF: механизмы антиопухолевой активности.» (VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti-tumor activity) «Nature Review Cancer», 2008 г., 8, 579; «Молекулярная база для эффективности сунитиниба и последующее клиническое развитие» (Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development) «Nature Reviews Drug Discovery» 2007 г., 6>734; «Развитие кровеносных сосудов: организующий принцип для открытия лекарства?» (Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery?) «Nature Reviews Drug Discovery)), 2007 г., 6, 273).

[009] c-Met также относится к рецептору фактора роста гепатоцита (HGFR), выраженного преимущественно в эпителиальных клетках, но идентифицированных в эндотелиальных клетках, миобластах, гематопоэтических клетках и мотонейронах. Естественным лигандом для с-Met является фактор роста гепотоцита (HGF), известный также как коэффициент рассеяния (SF). Как у эмбрионов, так и у взрослых, активированный c-Met стимулирует морфогенетическую программу, известную как инвазивный рост, которая стимулирует распространение клеток, разрыв внутриклеточных связей и миграцию клеток в направлении их окружающей среды. («От Tpr-Met до Met, онкогенезис и сосуды» «Onkogene» 2007 г., 26, 1276; «Met рецепторный тирозинкиназ как лечебная антираковая цель» «Canser Letter» 2009 г., 280, 1-14).

[010] Широкое разнообразие человеческих злокачественных опухолей показывает устойчивую c-Met стимуляцию, гиперэкспрессию или мутацию, включая рак молочной железы, печени, легких, яичников, почек, щитовидной железы, толстой кишки, ренальный рак, рак глиболастомы и простаты и т.д. c-Met может также применяться для атеросклероза и легочного фиброза. Инвазивный рост соответствующих раковых клеток сильно увеличивается при опухолестремальных взаимодействиях с вовлечением HGF/c-Met пути. Таким образом, большое количество данных, которые вовлечены в передачу сигналов c-Met при прогрессии и распространении различных видов рака, и расширенное понимание их роли в болезни существенно увеличило интерес к c-Met, как главных целей в разработке лекарства от рака. («Молекулярная терапия рака: могут ли наши ожидания лежать в области МЕТ» (Molecular cancer therapy: can our expectation be MET). «Euro. J. Cancer», 2008 г., 44, 641-651); «Нацеливание пути подачи сигнала c-Met при раке» (Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer) «Clin. Cancer. Res.» 2006 г., 12, 3657). Агенты, нацеленные на путь подачи сигнала c-Met, находятся в настоящее время на клиническом исследовании. («Новые терапевтические ингибиторы пути подачи сигнала c-Met при раке» (Novel Therapeutic Inhibitors of the c-Met Signaling Pathway in Cancer.) «Clinical Cancer Research», 2009 г., 15, 2207). «Разработка лекарства ингибиторов МЕТ: пагубность и целесообразность целевого онкогена.» (Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience.) «Nature Review Drug Discovery)), 2008 г., 7, 504).

[011] Axl относится к подвиду рецепторных тирозинкиназ (RTKs), который включает Tyro3 и Mer (ТАМ). ТАМ рецепторы характеризуются комбинацией из двух иммуноглобулиноподобных областей и двойной фибронектин типа III повторяется во внеклеточной области и в области цитоплазмической киназы. Лигандами для ТАМ рецепторов являются Gas6 (подавляющего рост эффекта 6) и белок S, два витаминных K-зависимых белка, которые представляют 43% идентичной аминокислотной последовательности и разделяющего схожие доменные структуры («Фактор антикоагуляции белка S и его связующее, Gas6, являются лигандами для вида tyro 3/Axl рецепторных терозинкиназ» (The anticoagulation factor protein S and its relative, Gas6, are ligands for the Tyro 3/Axl family of receptor tyrosine kinases) «Cell», 1995 г., 80, 661-670; «Axl рецепторная тирозинкиназа, стимулированная с помощью витаминного K-зависимого белка, закодированного с помощью подавляющего рост гена 6.» (Axl receptor tyrosine kinase stimulated by the vitamin K-dependent protein encoded by growth-arrest-specific gene 6) «Nature», 1995 г., 373, 623-626).

[012] Надлежащее доказательство поддерживает роль Gas6/Axl системы при росте и выживании управляющей клетки в обычных клетках и раковых клетках (ТАМ рецепторная тирозинкиназа: биологическое функционирование, подача сигнала и потенциальная терапевтическая направленность на рак человека. (ТАМ receptor tyrosine kinase: biologic functions, signaling, and potential therapeutic targeting in human cancer) «Adv Cancer Res» 2008, 100, 35-83). Axl гиперэкспрессии и подачи сигнала применялся в различных злокачественных опухолях человека, таких как рак толстой кишки, молочной железы, глиомы, щитовидной железы, желудка, меланомы, легкого и карциномы почечного эпителия (RCC). Более подробно роль биологии Axl была испытана на глиоме, где отмечалась потеря подачи сигнала Axl уменьшила рост опухоли глиомы и в раке молочной железы, где определялась миграция управления клетки Axl, образование сосудов, реваскуляризация и рост опухоли. Axl был представлен как выполняющий многофункциональную роль в онкогенезе и что терапевтические антитела против Axl могут блокировать функционирование Axl не только в клетках злокачественной опухоли, но также и строме опухоли. Дополнительный эффект от ингибирования Axl с помощью анти-VEGF предполагает, что блокировка функции Axl может быть эффективным способом для повышения антиангиогенной терапии. («Axl как потенциальная терапевтическая цель для рака: роль Axl в росте опухоли, метастазе и развитии кровеносных сосудов.» (Axl as a potential therapeutic target in cancer: role of Axl in tumor growth, metastasis and angiogenesis.) «Oncogene», 2009 г., 28, 3442-3455; «ТАМ рецепторные тиразинкиназы: биологические функции, подача сигнала и потенциальная терапевтическая нацеленность при раке человека» (ТАМ Receptor Tyrosine Kinases: Biologic Functions, Signaling, and Potential Therapeutic Targeting in Human Cancer.) «Adv Cancer Res» 2008 г., 100, 35-83).

[013] Широко известно, что раковые клетки используют сложный механизм для обхода сильно упорядоченных клеточных процессов, таких как пролиферация, апоптоз и биологическое старение. Таким образом, большинство опухолей может избегать ингибирования единичной киназы. Широкий системный анализ коактивации опухолей с идентификацией рецепторной тирозинкиназы (RTK) является важным механизмом, с помощью которого раковые клетки достигают устойчивости к химическому воздействию. Одна из стратегий по преодолению коактивации RTKs может привлечь для синхронного терапевтического воздействия сложную RTKs с целью закрытия онкогенной подачи сигнала RTK и перейти к компенсаторному механизму. («Сети коактивации рецепторной тирозинкиназы для рака.» (Receptor Tyrosine Kinas Coactivation Networks in Cancer.) «Cancer Research», 2010 г., 70, 3857). Антиопухолевые способы в отношении подачи сигнала VEGFR, c-Met и Axl могут обойти возможность клеток опухоли преодолеть ингибирование VEGFR, c-Met (HGFR) и/или Axl самостоятельно и, таким образом, смогут предоставить улучшенные лекарственные средства против рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[014] Настоящее изобретение представляет новые соединния и способы для лечения клеточных пролиферативных заболеваний. Соединениями являются ингибиторы протеин- и тирозинкиназы. Предпочтение имеют соединения изобретения с многофункциональными ингибиторами, совместимым ингибированием, например, рецепторы подачи сигнала VEGFR, c-Met (HGFR) и Axl. Соответственно, изобретение предоставляет новые ингибиторы рецепторной подачи сигнала протеин- и тирозинкиназы, такие как, например, рецепторная подача сигнала VEGFR, рецепторная подача сигнала HGF и рецепторная подача сигнала Axl.

[015] Отдельно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения и, таким образом, фармацевтически разрешенные композиции являются эффективными в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ, таких как VEGFR, c-Met и Axl. Соответственно изобретение предоставляет соединения, содержащиеся в формуле I:

и стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и их соли, где каждый из R¹, R², R³, X определен здесь.

[016] Один аспект изобретения представляет композиции, включающие состав, который является ингибитором рецепторной тирозинкиназы или стереоизомером, геометрическим изомером, таутомером, сольватом, метаболитом, фармацевтически разрешенной солью из них и фармацевтически разрешенным носителем, наполнителем или растворителем. В некоторых вариантах изобретение предоставляет композиции, представляющие его состав, который является ингибитором рецепторной подачи сигнала FEGF, рецепторной подачей сигнала HGF и рецепторной подачей сигнала Axl или стериоизомером, геометрическим изомером, таутомером, сольватом, метаболитом, их фармацевтически разрешенной солью, и фармацевтически разрешенным носителем, наполнителем или растворителем. Кроме того, в других вариантах композиция включает в себя дополнительный терапевтический агент.

[017] Другой аспект изобретения представляет способ ингибирования протеин- и тирозинкиназы, способ, включающий в себя контакт киназы с составом в соответствии с настоящим изобретением или с композицией в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых случаях изобретение предоставляет собой способ ингибирования рецепторной подачи сигнала VEGF, рецепторной подачи сигнала HGF и рецепторной подачи сигнала Axl, способ, включающий в себя контакт рецептора с составом в соответствии с настоящим изобретением или с композицией в соответствии с настоящим изобретением. Ингибирование активности рецепторной протеинкиназы, предпочтительно VEGF, HGF и Axl, где рецепторная подача сигнала может быть в клетке или в многоклеточном организме, если в многоклеточном организме способ в соответствии с настоящим аспектом изобретения включает в себя введение в организм смеси в соответствии с настоящим изобретением или композиции в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах организм является млекопитающим. В других вариантах - человеком. Кроме того, еще в одном варианте способ включает в себя контакт киназы с дополнительным терапевтическим агентом.

[018] Другой аспект изобретения представляет способ ингибирования пролиферированной активности клетки, способ, включающий в себя контакт клетки с количеством смеси эффективного пролиферированного ингибирования с настоящим изобретением или ее композицией. Кроме того, в некоторых вариантах способ включает контакт клетки с дополнительным терапевтическим агентом.

[019] Иной аспект изобретения представляет способ лечения клеточного пролиферированного заболевания у пациента, способ, включающий введение пациенту эффективного терапевтического количества состава в соответствии с настоящим изобретением или его композицией при необходимости такого лечения. Кроме того, в некоторых вариантах способ включает введение дополнительного терапевтического агента.

[020] Следующий аспект изобретения представляет способ ингибирования роста опухоли у пациента, способ, включающий введение пациенту необходимого эффективного терапевтического количества смеси в соответствии с настоящим изобретением или его композицией. Кроме того, в некоторых случаях способ включает введение дополнительного терапевтического агента.

[021] Другой аспект изобретения включает способы подготовки, способы сепарирования и способы очищения соединений формулы (I).

[022] Только что предшествовавшие пункты резюмируют некоторые аспекты изобретения и не предназначаются для ограничения в свойствах. Данные аспекты и другие аспекты и варианты более подробно описаны ниже.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[023] Фиг.1 изображает шаги клеточного фосфорилирующего теста.

[024] Фиг.2 изображает представленные характеристики, которыми пример 1 ингибировал рост MDA-MB-231 ксенотрансплантантных опухолей у бестимусных «голых» мышей.

[025] Фиг.3 изображает представленные характеристики, которыми пример 2 ингибировал рост MDA-MB-231 ксенотрансплантантных опухолей у бестимусных «голых» мышей.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ОБЩАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ

[026] Теперь характеристики будут выполнены детально для некоторых вариантов изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопровождающих структурах и формулах. Изобретение предназначено для охвата всех вариантов, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в пределах объема настоящего изобретения, как определено в формулах. Квалифицированный специалист в данной области распознает много способов и материалов, которые схожи или эквивалентны описанным здесь и могут быть использованы на практике для настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено в способах и материалах, описанных здесь. В случае, если один или несколько включенных литературных материалов, патентов или схожих материалов отличаются от или противоречат заявке, включая, но не ограничивая определенные условия, условия использования, описанные технические условия, или подобное, контролируемых настоящей заявкой.

[027] В данном контексте следующие определения могут применяться, если не указано по-другому. Для целей настоящего изобретения химические элементы определены в соответствии с периодической системой химических элементов Д.И. Менделеева, вариантом CAS и Руководством по химии и физике (Handbook of Chemistry and Physics), 75^oe издание 1994 г. Дополнительно общие принципы органической химии описаны в «Орнанической химии» (Organic Chemistry), Томас Соррелл (Thomas Sorrell). «University Science Books, Sausalito:» 1999 г. и «Углубленная органическая химия Марча» (March′s Advanced Organic Chemistry), Мишель Б. Смит (Michael В. Smith) и Джерри Марч (Jerry March), «John Wiley & Sons», Нью-Йорк: 2007 г., полный текст которой включен здесь в качестве ссылки.

[028] В настоящем описании соединения изобретения факультативно могут быть замещены с помощью одного или нескольких заместителей, таких, которые проиллюстрированы в общем плане ниже, или которые показаны с помощью соответствующих классов, подклассов и видов изобретения. Будет принято во внимание, что фраза «замещено факультативно» используется попеременно с фразой «замещено или не замещено». В общем, термин «замещено», сопровождается ли он термином «факультативно» или нет, ссылается на замещение одного или нескольких гидрогенных радикалов в приведенной структуре радикалом специфицированного заместителя. Если не определено по-другому, то факультативная замещаемая группа может иметь заместителя на каждой замещаемой позиции группы. Если более чем одна позиция в приведенной структуре может быть замещена более чем одним заместителем, выбранным из специфицированной группы, то заместитель может быть как тем же самым, так и отличаться от каждой позиции.

[029] Термин «алкил» или «алкильная группа», используемый здесь, относится к насыщенному линейному или с разветвленной цепью моновалентному углеводородному радикалу с одним или двадцатью углеродными атомами, где алкильный радикал может быть независимо факультативно замещен одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Если не определено по-другому, алкильные группы содержат 1-20 углеродных атомов. В некоторых вариантах алкильные группы содержат 1-10 углеродных атомов. В других вариантах алкильные группы содержат 1-8 углеродных атомов. В других вариантах алкильные группы содержат 1-6 углеродных атомов и еще в некоторых вариантах алкильные группы содержат 1 -4 углеродных атома.

[030] Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил (Me, -CH3), этил (Et, -СН₂СН₃), 1-пропил (n-Pr, n-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (i-Pr, i-пропил, - СН(СН₃)₂), 1-бутил (n-Bu, n-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, i-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (s-Bu, s-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, t-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (n-пентил, -СН₂СН2СН2СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (~СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3- диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃, 1-гептил, 1-октил и подобные.

[031] Термины «алкил» и префикс «алк-», используемый здесь, включены как в прямую цепь, так и в разветвленную насыщенную углеродную цепь.

[032] Термин «алкокси», используемый здесь, относится к алкиловой группе, как и в предыдущем случае, присоединен к основному углеродному атому через атом кислорода. Если не определено по-другому, то алкоксильные группы содержат 1-20 атомов углерода. В некоторых вариантах алкоксильные группы содержат 1-10 атомов углерода. В других вариантах алкоксильные группы содержат 1-8 атомов углерода. В некоторых других вариантах алкоксильные группы содержат 1-6 атомов углерода и еще в некоторых вариантах алкоксильные группы содержат 1 -4 атомов углерода.

[033] Примеры алкоксильных групп включают, но не ограничиваются, метокси (МеО, - ОСН3), этокси (EtO, -ОСН2СН3), 1-пропокси (n-Pro, n-пропокси, -ОСН2СН2СН3), 2-пропокси (i-PrO, i-пропокси, -ОСН(СН3)₂), 1-бутокси (n-BuO, n-бутокси, ОСН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропокси (i-BuO, i-бутокси, -ОСН₂СН(СН₃)2), 2-бутокси (s-BuO, s-бутокси, -ОСН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропокси (t-BuO, t-бутокси, -ОС(СН₃)3), 1-пентокси (n-пентокси, -ОСН2СН2СН2СН₂СН₃), 2-пентокси (-ОСН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентокси (-ОСН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутокси (-ОС(СН₃)2СН2СН₃), 3-метил-2-бутокси (-ОСН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-I-бутокси (-ОСН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутокси (-ОСН₂СН(СН₃)СН₂СН₃) и подобные.

[034] Термин «гидроалкокси» включает линейные или разветвленные алкоксильные радикалы, замещенные одним или несколькими гидроксильными радикалами. Если не оговорено по-другому, то гидроксиалкоксильные группы содержат 1-20 атомов углерода. В некоторых вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-10 атомов углерода. В других вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-8 атомов углерода. В оставшихся других вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-6 атомов углерода и в еще иных вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-4 атома углерода. В некоторых вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-4 гидроксильные группы. В других вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-3 гидроксильные группы. В оставшихся других вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат 1-2 гидроксильные группы и в еще некоторых вариантах гидроксиалкоксильные группы содержат одну гидроксильную группу.

[035] Примеры гидроксиалкоксильных групп включают, но не ограничиваются, гидроксиэтокси (-ОСН₂СН₂ОН), 2-гидроксипропокси (-ОСН₂СН(ОН)СН₃), 3-гидроксипропокси (-ОСН₂СН₂СН₂ОН), -ОСН₂СН(ОН)СН₂ОН, -ОСН(СН₃)(СН₂ОН), - ОСН₂СН(ОН)СН₂СН₃, -ОСН2СН₂СН(ОН)СН₃, -OCH2CH2CH2CH2OH, ОСН₂С(ОН)(СН₃)₂, -ОСН₂СН(СН₂ОН)₂, -ОСН₂СН(СН₃)(СН₂ОН), ОСН₂С(ОН)(СН₃)(СН₂ОН), -ОСН(СН₃)СН(ОН)СН₃, -ОСН(СН₂ОН)СН₂СН₃, -ОС(СН₃)₂(СН₂ОН), -ОС(СН₃)(СН₂ОН)₂ и подобные.

[036] Термины «галоалкил» и «галоалкокси» подразумевают алкил или алкокси, в зависимости от ситуации замещение может быть одним или несколькими атомами галогена.

[037] Термин «углеродное кольцо», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалифатический» относится к моновалентному или мультивалентному неатомному, насыщенному или частично насыщенному кольцу, обладая 3 или 12 атомами углерода как моноциклическая, бициклическая или трициклическая система колец. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваются, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Более того примеры циклоалифатических групп включают циклопропил, циклобутил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил и подобное.

[038] Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», который попеременно используется здесь, относится к моноциклической, бициклической или трициклической системе колец, в которой один или несколько элементов колец являются независимо отобранным гетероатомом, полностью насыщенным или содержащим один или несколько ненасыщенных единиц, но который не является ароматическим, потому что имеет единственную точку присоединения к остатку молекулы. Одно или несколько колец атомов имеют факультативное независимое замещение одним или несколькими заместителями, описанными здесь. В некоторых вариантах, «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» является моноциклической группой, которая имеет от 3 до 7 элементов колец (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, отобранных от N, О, Р и S, где S или Р замещаются факультативно одним или несколькими атомами кислорода для образования группы SO или SO₂, РО или PO₂, или бицикл, который имеет от 7 до 10 элементов колец (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, отобранных от N, О и S, где S и Р замещаются факультативно одним или несколькими атомами кислород для образования группы SO или SO₂, PO или PO₂.

[039] Гетероциклил может быть углеродным радикалом или гетероатомным радикалом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются, пирролидинил, тетрогидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохиналин. Примеры гетероциклической группы, где 2 кольцевых углеродных атома замещены охо (=O) половинами, являются пиримидиндионил и 1, 1-диоксотиоморфолинил. В данном случае гетероциклические группы имеют независимое факультативное замещение одним или несколькими заместителями, описанными здесь.

[040] Термин «гетероатом» понимается как один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, включая любые оксидные формы азота, серы или фосфора; кватернизированная форма любой основы азота; или замещаемого азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролил), NH (как в пирролидинил) или NR (как в N-замещенном пирролидинил).

[041] Термин "галоген» подразумевает F, Cl, Br или I.

[042] Термин «Н» указывает на одиночный гидрогенный атом. Данный радикал может быть прикреплен, например, к атому кислорода для образования гидроксильного радикала.

[043] Термин «арил» используется отдельно или как часть большей половины, как в «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим карбоноциклическим системам колец, имея, в общем, от 6 до 14 элементов колец, где, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим, где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 элементов колец и которое имеет единственную точку присоединения к остатку молекулы. Термин «арил» может использоваться попеременно с термином «арильное кольцо». Примеры арильных колец могут включать фенил, нафтил и антрацен.

[044] Термин «гетероарил» используется отдельно или как часть большей половины, как в «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим системам колец, имея, в общем, от пяти до 14 элементов колец, где, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, где каждое кольцо в системе содержит от 5 до 7 элементов колец и которое имеет единственную точку присоединения к остатку молекулы. Термин «гетероарил» может использоваться попеременно с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».

[045] Более того, примеры гетероарильных колец включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (напрмер, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

[046] Термины «карбокси» или «карбоксил», используемые отдельно или с другими терминами, такими как «карбоксиалкил», обозначают -CO₂H. Термин «карбонил», используемый отдельно или с другими терминами, такими как «аминокарбонил», обозначает -(С=O)-.

[047] Термин «алкиламино» охватывает «N-алкиламино» и «N,N-диалкиламино», где аминогруппы независимо замещаются одним алкильным радикалом или двумя алкильными радикалами соответственно. Из более предпочтенных алкиламинных радикалов являются «нижние алкиламинные» (lower alkylamino) радикалы, имеющие один или два алкильных радикала соответственно. Более предпочтительными алкиламинными радикалами являются «нижние алкиламильные» радикалы, имющие один или два алкильных радикала от одного до шести атомов углерода, присоединенные к атому азота. Подходящими алкиламинными радикалами могут быть моно или диалкиламинные радикалы, такие как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и подобные.

[048] Термин «ариламино» обозначает аминогруппы, которые замещены одним или двумя арильными радикалами, такими как N-фениламино. Более того, ариламинные радикалы могут быть замещены долей арильного кольца радикала.

[049] Термин «аминоалкил» охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или более аминорадикалами. Более предпочтительными аминоалкильными радикалами являются «нижние амноалкильные» радикалы, имеющие от донного до шести атомов углерода и один или более аминорадикалов. Примеры таких радикалов включают аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил.

[050] Термин «ненасыщенный», используемый здесь, подразумевает, что половина имеет одну или более единиц ненасыщенности.

[051] Термин «включающий» понимается как открытое окончание, включая указанное соединение, но не исключающий других элементов.

[052] Как описано здесь, связь, установленная от заместителя до центра кольца внутри системы колец (как показано ниже), представляет замещение заместителем в какой-либо замещаемой позиции на кольцах, к которым он присоединяется. Например, рисунок а представляет возможное замещение в какой-либо из позиций на В кольце, показанном на рисунке b.

[053] Если не установлено по-другому, то структуры, указанные здесь, также предполагают включение всех изомерных (например, энантиомерных, дисастереомерных и геометрических (или конформационных) форм структуры; например, R и S являются конфигурациями для каждого ассиметричного центра, (Z) и (Е) изомеры с двойной связью и (Z) и (Е) являются конформационными изомерами. Таким образом, одиночные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений входят в объем изобретения.

[054] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимозаменяемыми посредством низкоэнергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропические таутомеры) включают взаимные конверсии посредством миграции протона, такие как кето-енольные и имине-енаминные изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимные преобразования при реорганизации некоторых из соединительных электронов.

[055] Если не установлено по-другому, то все таутомерные формы соединений изобретения входят в объем изобретения. Дополнительно, если не определено по-другому, структуры, указанные здесь, предназначаются для включения соединений, которые отличаются в наличии одного или более обогащенных изотопами атомов.

[056] Термин «пролекарство», используемый здесь, представляет состав, который трансформировался в живом организме в состав формулы I. Такая трансформация может происходить, например, при гидролизе в крови или ферментативной трансформации пролекарственной формы в исходную форму в крови или ткани. Пролекарствами соединений изобретения могут быть, например, сложные эфиры. Сложными эфирами, которые можно использовать в качестве пролекарств в настоящем изобретении, являются фениловые сложные эфиры, алифатические сложные эфиры (C₁-C₂₄), ацилоксиметиловые сложные эфиры, карбонаты и аминокислотные сложные эфиры. Например, состав изобретения, который содержит ОН группу, может быть ацилированным в данной позиции в его пролекарственной форме. Другие пролекарственные формы включают фосфаты, такие как, например, фосфаты, получаемые из фосфонации OH группы на исходной смеси. Подробное обсуждение пролекарств приведено в Т. Хигучи (Т. Higuchi) и В. Стелла (V. Stella), «Пролекарства как новая система поставки» (Pro-dugs as Novel Delivery Systems), том 14 из «A.C.S. Sysposium Series», Эдвард Б. Роше (Edward В. Roche), издано, «Биорециркуляционные носители в структуре лекарства» (Bioreversible Carriers in Drug Design), «American Pharmaceutical Association and Pergamon Press», 1987 г., Дж. Раутио и другие (J. Rautio et al), «Пролекарства: дизайн и клинические применения», «Nature Review Drug Discovery)), 2008 г., 7, 255-270 и С.Дж. Хекер и другие (S. J. Hecker et al),

«Пролекарства фосфатов и фосфонатов» (Prodrugs of Phosphates and Phosphonates), «Journal of Medicinal Chemistry)), 2008, 51, 2328-2345, каждый из которых приведен здесь в ссылке.

[057] «Метаболит» это продукт, произведенный путем метаболизма в составе указанной смеси или ее соли. Метаболиты смеси могут быть идентифицированы с использованием стандартной техники, известной в с