Пиримидиновые соединения для использования в качестве модуляторов дельта-опиоидных рецепторов

Пиримидиновые соединения для использования в качестве модуляторов дельта-опиоидных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на смежные изобретения

Настоящая заявка испрашивает приоритет, заявленный в предварительной заявке на патент США № 61/256405, поданной 30 октября 2009 года, содержание которой полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к созданию новых модуляторов опиоидных рецепторов формулы (I). Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, а также к их применению для терапии расстройств, модулируемых опиоидными рецепторами.

Предпосылки создания изобретения

Термин «опиат» применяется для обозначения фармакологически активных алкалоидов, получаемых из опия, например, морфина, кодеина, и многих полусинтетических аналогов морфина. После выделения пептидных соединений с аналогичным морфину действием был введен термин «опиоид» для обобщенного обозначения любых препаратов с аналогичным морфину действием. В класс опиоидов входят различные пептиды с аналогичным морфину действием, такие как эндорфины, энкефалины и динорфины. Однако в ряде источников термин «опиат» используется в обобщенном смысле, и в таких контекстах термины «опиат» и «опиоид» являются взаимозаменяемыми. Кроме того, термин «опиоид» также применяется для обозначения антагонистов морфиноподобных препаратов, а также для охарактеризования рецепторов или сайтов связывания, которые могут взаимодействовать с такими агентами.

Опиоиды широко применяются как анальгетики, однако они также могут иметь и множество других фармакологических действий. Морфин и родственные опиоиды оказывают наиболее выраженное действие на центральную нервную и пищеварительную системы. Спектр действия достаточно широк и включает обезболивающее воздействие, сонливость, смену настроения, угнетение дыхательной функции, головокружение, помутнение рассудка, дисфорию, кожный зуд, повышение давления в желчных путях, угнетение моторики желудочно-кишечного тракта, тошноту, рвоту, а также изменения в эндокринной и вегетативной нервной системах.

При введении пациентам с болями морфина в терапевтических дозировках отмечается снижение интенсивности болей, снижение связанного с болями дискомфорта или полное исчезновение болей. Помимо облегчения патологического состояния ряд пациентов также испытывает чувство эйфории. Однако при введении морфина в рекомендованных для достижения обезболивающего эффекта дозировках пациентам, не страдающим от болей, эффект не всегда благоприятный, нередко отмечается тошнота и даже рвота. Возможны также сонливость, неспособность к концентрации, снижение умственной активности, апатия, снижение физической активности, снижение остроты зрения и заторможенность.

С опиоидными рецепторами могут связываться два класса опиоидных молекул: указанные выше опиоидные пептиды (например, энкефалины, динорфины и эндорфины) и алкалоидные опиаты (например, морфин, эторфин, дипренорфин и налоксон). После первой демонстрации сайтов связывания опиатов (Pert, C.B. и Snyder, S. H., Science (1973) 179:1011-1014) для классификации множества опиоидных рецепторов были использованы различия в фармакологических и физиологических действиях пептидных аналогов опиоидов и алкалоидных опиатов. Соответственно, были описаны три в молекулярном и фармакологическом отношении разных типа опиоидных рецепторов: дельта, каппа и мю. Более того, в каждом типе принято также выделять подтипы (Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54:1095-1101; Lord, J. A., et al., Nature (1977) 267:495-499).

Опиоидные рецепторы трех указанных типов имеют общие функциональные механизмы на клеточном уровне. Например, опиоидные рецепторы вызывают ингибирование аденилатциклазы и секреции нейромедиатора путем как активации калиевых каналов, так и ингибирования Ca²⁺-каналов (Evans, C. J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman & J. D. Barchas, eds., Oxford University Press (in press); North, A. R., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Gross, R. A., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S. K., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72:3092-96). Несмотря на то, что указанные функциональные механизмы одинаковы, поведенческие проявления селективных к типу рецептора препаратов значительно различаются (Gilbert, P. E. & Martin, W. R., J Pharmacol. Exp. Ther (1976) 198:66-82). Такие различия могут быть частично связаны с анатомической локализацией рецепторов различного типа.

Рецепторы типа дельта распределены в ЦНС млекопитающих более дискретно, чем рецепторы типа мю и каппа, их концентрации высоки в миндалевидном теле, полосатом теле, черной субстанции, обонятельной луковице, обонятельных бугорках, гиппокампальной формации и коре головного мозга (Mansour, A., et al., Trends in Neurosci (1988) 11:308-14). Примечательным является полное отсутствие опиоидных рецепторов, включая дельта-опиоидные рецепторы, в мозжечке крысы.

Есть постоянная потребность в разработке новых модуляторов дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков. Также есть потребность в разработке селективных агонистов дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами. Кроме того, есть потребность в антагонистах дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве иммунодепрессантов, противовоспалительных агентов, агентов для терапии неврологических и психиатрических состояний, агентов для терапии урологических состояний и расстройств репродуктивной системы, препаратов для лечения алкогольной и наркотической зависимости, агентов для терапии гастрита и диареи, агентов для терапии сердечно-сосудистой системы и агентов для терапии респираторных заболеваний со сниженными побочными эффектами.

Есть постоянная потребность в разработке новых модуляторов опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков. Также есть потребность в разработке агонистов дельта- и мю-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами. Также есть потребность в разработке агонистов мю-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами при терапии болевого синдрома, модуляции иммунной функции, терапии желудочно-пищеводного рефлюкса и кашля. Кроме того, также есть потребность в агонистах дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве обезболивающих агентов, агентов для терапии респираторных заболеваний, агентов для терапии сердечно-сосудистой системы, агентов для терапии урологических расстройств и агентов для терапии неврологических и психиатрических состояний. Также есть потребность в разработке агонистов двойного действия для дельта- и мю-опиоидных рецепторов.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

где

R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, хлоро и фторо; или фенила, необязательно замещенного одним амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, C_1-4алкиламинокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино, уреидо, C_1-4алкилуреидо, ди(C_1-4алкил)уреидо, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом, бромо, пиперазин-1-илом, необязательно замещенным 4-C_1-4алкилом, морфолин-4-илом, фенилом, формамидо или пиридинилом;

в котором заместители фенил и пиридинил в R₁-фениле необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фторо, хлоро, циано, амино и гидрокси;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио и гидрокси; или пиримидинила, необязательно замещенного одним амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, C_1-4алкиламинокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино, уреидо, C_1-4алкилуреидо, ди(C_1-4алкил)уреидо, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом, бромо, пиперазин-1-илом, который необязательно замещен 4-C_1-4алкилом, морфолин-4-илом, формамидо, пиррол-1-илом, фенилом, пиридинилом или пиперидин-1-илом;

и в котором заместители фенил и пиридинил в R₁-пиримидиниле необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фторо, хлоро, циано, амино и гидрокси;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; и пиридинила, необязательно замещенного одним гидроксиметилом, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, C_1-4алкилсульфонилом, аминокарбонилом, C_1-4алкиламинокарбонилом, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксиаминокарбонилом, уреидо, C_1-4алкилуреидо, ди(C_1-4алкил)уреидо, пиперазин-1-илом, морфолин-4-илом, фенилом или пиридинилом;

и в котором заместители фенил и пиридинил в R₁-пиридиниле необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фторо, хлоро, циано, амино и гидрокси;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из нафтила, пиразолила, тиенила, бензотиазолила, бензимидазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, пиразинила, изохинолинила, хиноксалинила, хиназолинила, изоксазолила, оксазолила, пирролопиридинила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, бензо[1,2,5]оксадиазолила, дибензотиофенила, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онила, бензотиофенила, индазолила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила;

в котором G необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, фторо, хлоро, бромо, циано, C_1-4алкилкарбонила, амино, C_1-4алкиламино и ди(C_1-4алкил)амино;

R₂ представляет собой:

(i) фенил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фторо, хлоро и гидрокси; и фенил R₂, необязательно замещенный одним амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, формамидино, аминокарбонилом, C_1-4алкиламинокарбонилом, ди(C_1-4)алкиламинокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, 2,2,2-трифторэтокси, циано, C_3-7циклоалкилкарбониламино, гидрокси(C_1-4)алкилом, C_1-4алкокси(C_1-4)алкилом, C_1-4алкокси-(C_1-4)алкокси, C_1-4алкилкарбонилокси, C_1-4алкилсульфониламино, C_1-4алкилсульфонилом, пиридинил(C_1-4)алкилом, бензилоксикарбониламино, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилом, пирролидин-1-илкарбонилом, карбокси, пиперидин-1-илкарбонилом, морфолин-4-илкарбонилом, C_3-7циклоалкилом, C_3-7циклоалкил-(C_1-3)алкилом или C_3-7циклоалкил-(C_1-3)алкокси;

(ii) 1,2-дигидробензофуранил, связанный с атомом O соединения формулы (I) в бензольной части кольца; в котором бензольная часть 1,2-дигидробензофуранила необязательно независимо замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, фторо, хлоро, бромо, циано, C_1-4алкилкарбонила, амино, C_1-4алкиламина и ди(C_1-4алкил)амино;

или

(iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила, бензооксазолила, пиридинила, пиримидинила, индазолила, хинолинила, хиназолинила, бензимидазолила, пиразинила, триазинила, бензотиофенила, бензофуранила и изохинолинила;

в котором гетероарил R₂ необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, фторо, хлоро, бромо, циано, C_1-4алкилкарбонила, амино, C_1-4алкиламина и ди(C_1-4алкиламина;

A-L- выбран из группы, состоящей из a₁-L₁-; a₂-L₂-; a₃-L₃-; a₄-L₄-; и a₅-L₅-; при этом L₁ отсутствует или представляет собой C_1-4алкил;

a₁ связан через атом углерода с L₁ и выбран из группы, состоящей из

i) пирролидинила, необязательно замещенного при атоме углерода C_1-4алкилом, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, аминометилом, гидрокси, циано, C_1-4алкокси, C_1-4алкоксикарбонилом или одним или двумя фторо; в котором пирролидинил необязательно замещен при атоме азота C_1-4алкилом, фенил(C_1-4)алкилом, C_1-4алкилкарбонилом, C_1-4алкоксикарбонилом или фенил(C_1-4)алкоксикарбонилом;

ii) пиперидинила, необязательно замещенного C_1-4алкилом, фенилом, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, аминометилом, гидрокси, циано, C_1-4алкокси, C_1-4алкоксикарбонилом, фенил(C_1-4)алкилом, C_1-4алкилкарбонилом или фенил(C_1-4)алкоксикарбонилом;

и

iii) азетидинила, необязательно замещенного 3-амино, 3-гидрокси, 3-C_1-4алкокси, C_1-4алкилом или аминометилом;

при условии, что L₁ отсутствует, a₁ присоединен к N(R_a) через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

и при условии, что a₁ замещен заместителем, содержащим кислородный или азотный радикал в качестве точки присоединения к a₁, замещение происходит при атоме углерода, отличном от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

L₂ представляет собой C_1-4алкил;

a₂ связан через атом углерода с L₂ и выбран из группы, состоящей из

i) пиперазинила, необязательно замещенного при атоме углерода C_1-4алкилом, аминометилом, циано или C_1-4алкоксикарбонилом; в котором пиперазинил необязательно замещен при атоме азота C_1-4алкилом, фенил(C_1-4)алкилом, C_1-4алкилкарбонилом, C_1-4алкоксикарбонилом или фенил(C_1-4)алкоксикарбонилом;

и

ii) морфолинила, необязательно независимо замещенного фенил(C_1-4)алкилом или одним или двумя C_1-4алкилами;

L₃ представляет собой метилен;

a₃ представляет собой имидазолил, необязательно независимо замещенный одним или двумя C_1-4алкилзаместителями;

L₄ представляет собой (C_2-6)алкил; и если L₄ представляет собой C_3-6алкил, L₄ необязательно замещен хлоро, гидрокси или C_1-4алкокси; при условии, что хлоро, гидрокси и C_1-4алкокси не находятся в альфа-положении относительно несущего азот атома углерода;

a₄ выбран из группы, состоящей из амино и C_1-4алкиламино;

при условии, что a₄ присоединен к атому углерода, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

L₅ отсутствует или представляет собой C_1-4алкил;

a₅ представляет собой C_3-7циклоалкил, замещенный R_B; в котором R_B выбран из группы, состоящей из амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, аминометила, C_1-4алкиламинометила и ди(C_1-4алкил)аминометила;

при условии, что R_B содержит азотный радикал в качестве точки присоединения к C_3-7циклоалкилу, присоединение осуществляется к атому углерода, отличному от альфа-атома относительно N(R_a);

или

A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому они присоединены, для формирования азотсвязанного гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из

i) пирролидинила, в котором пирролидинил необязательно замещен C_1-4алкилом, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, аминометилом, циано, C_1-4алкокси, C_1-4алкоксикарбонилом или фенилом;

ii) пиперазинила, необязательно замещенного 4-C_1-4алкилом; в котором пиперазинил необязательно независимо замещен при атоме углерода одним или двумя C_1-4алкилами, 2-оксо, 3-оксо, трифторметилом, аминометилом или гидроксиметилом;

iii) пиперидинила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-4алкилами, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, аминометилом, гидрокси, циано, C_1-4алкокси, C_1-4алкоксикарбонилом, фенилом, фенил(C_1-4)алкилом или одним или двумя фторо;

в котором фенил и фенильная часть фенил(C_1-4)алкила необязательно замещена C_1-4алкилом, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фторо, хлоро, циано, амино или гидрокси;

iv) азетидинила, необязательно замещенного 3-амино или 3-аминометилом;

v) [1,4]диазепан-1-ила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-4алкилами;

и

vi) 3,6-диазобицикло[3.1.1]гепт-3-ила, необязательно независимо замещенного одним или двумя C_1-4алкилами;

R_a представляет собой водород или C_1-4алкилкарбонил;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, выбранного из группы, состоящей из

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-фторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой (S)-морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, R_B представляет собой 2-амино, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-диэтиламинокарбонилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Также в настоящем изобретении предложены способы получения фармацевтической композиции, включающие смешивание соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение также относится к способам терапии или облегчения симптомов расстройств, модулируемых опиоидными рецепторами. В частности, способы настоящего изобретения направлены на терапию или облегчение симптомов расстройств, модулируемых опиоидными рецепторами, включая, помимо прочего, воспалительные боли; боли, опосредуемые центральной нервной системой; боли, опосредуемые периферической системой; висцеральные боли; боли, связанные со структурными нарушениями; онкологические боли; боли, связанные с травмой мягких тканей; боли, связанные с прогрессирующим заболеванием; невропатические боли и острые боли, связанные с острым поражением; острые боли, связанные с травмой; острые боли, связанные с хирургическим вмешательством; хронические головные боли, хронические боли при невропатических состояниях, хронические боли при постинсультных состояниях и хронические боли при мигрени.

В настоящем изобретении также предложены способы получения указанных соединений и фармацевтических композиций, а также лекарственных препаратов, изготовленных на их основе.

Подробное описание изобретения

Для целей настоящего документа следующие термины имеют следующие определения:

«C_a-b» (где a и b являются целыми значениями) относится к радикалу, содержащему от a до b атомов углерода включительно. Например, C_1-3 обозначает радикал, содержащий 1, 2 или 3 атома углерода.

По отношению к заместителям термин «независимо» обозначает, что при возможности ввести более одного из таких заместителей вводимые заместители могут быть одинаковыми или разными. Таким образом, указанное число атомов углерода (например, C_1-8) независимо обозначает количество атомов углерода в алкильном или циклоалкильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого присутствует корень «алкил».

Если особо не указано иное, термин «алкил», используемый в настоящем документе, самостоятельно или в составе названия заместителя, относится к линейной или разветвленной углеродной цепи, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, либо любое число атомов углерода в пределах обозначенного диапазона. Используемый в настоящей заявке термин «алкокси» относится к заместителю типа -O-алкил, где «алкил» применяется в указанном выше смысле. Аналогичным образом, используемые в настоящей заявке термины «алкенил» и «алкинил» относятся к линейной или разветвленной углеродной цепи, содержащей от 2 до 8 атомов углерода или любое число атомов углерода в пределах обозначенного диапазона, при этом алкенильная цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь в цепи, а алкинильная цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Алкильная и алкоксильная цепи могут быть замещены по атому углерода. В заместителях, содержащих несколько алкильных групп, например, (C_1-6алкил)-2-амино-C_1-6, алкильные группы диалкиламиногрупп могут быть одинаковыми или различаться.

Термин «галогензамещенный алкил» относится к насыщенному алкильному радикалу с разветвленной или линейной цепью, полученному путем отрыва одного атома водорода от материнской молекулы алкана. Материнская алкильная цепь содержит от 1 до 8 атомов углерода, при этом 1 или несколько атомов водорода замещены на атомы галогена, вплоть до и включая замену всех атомов водорода на атомы галогена. Предпочтительные галогензамещенные алкильные группы включают трифторметил-замещенные алкилы, дифторметил-замещенные алкилы и перфторалкилы, более предпочтительные фторированные алкилы включают трифторметил и дифторметил.

Термин «галогензамещенный алкокси» относится к радикалу, полученному из галогензамещенного алкильного радикала путем его присоединения к атому кислорода, при этом атом кислорода имеет одну свободную валентность для присоединения к материнской структуре.

Используемый в настоящей заявке термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводороду, содержащему от 3 до 20 атомов углерода (предпочтительно от 3 до 14 атомов углерода). Примеры таких групп, помимо прочего, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил. Термин «циклоалкил» также включает циклоалкильные кольца, конденсированные с бензольным кольцом (бензоконденсированный циклоалкил) или 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом (содержащим один из O, S или N и необязательно еще один атом азота) с образованием гетероарилконденсированного циклоалкила.

Термин «гетероциклил» относится к 5-10-членному неароматическому моноциклическому кольцу, в котором от 1 до 4 членов представляют собой атомы азота; либо к 5-10-членному неароматическому моноциклическому кольцу, в котором ни одного, один или два члена представляют собой атомы азота и до двух членов представляют собой атомы кислорода или серы, при этом кольцо необязательно содержит от нуля до двух ненасыщенных связей. Термин «гетероциклил» включает гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероциклил), 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо (содержащее один из O, S или N и необязательно еще один атом азота), 5-7-членное циклоалкильное или циклоалкенильное кольцо, 5-7-членное гетероциклильное кольцо (в определенном выше смысле, за исключением дополнительного конденсированного кольца) либо конденсированное по одному атому углерода циклоалкильного, циклоалкенильного или гетероциклильного кольца с образованием спирофрагмента. Для соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, кольцевые атомы углерода, образующие гетероциклильное кольцо, являются полностью насыщенными. Другие соединения в соответствии с настоящим изобретением могут иметь частично насыщенное гетероциклильное кольцо. Кроме того, термин «гетероциклил» также включает гетероциклические кольца с мостиком, образующим бициклические кольца. Предпочтительные частично насыщенные гетероциклильные кольца могут иметь от одной до двух двойных связей. Такие соединения не считаются полностью ароматическими и не входят в понятие гетероароматического соединения. Примеры гетероциклильных групп, помимо прочего, включают пирролинил (в том числе 2H-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

Используемый в настоящей заявке термин «арил» относится к ненасыщенному ароматическому моноциклическому кольцу из 6 атомов углерода или к ненасыщенному ароматическому полициклическому кольцу из 10-14 атомов углерода. Примеры таких арильных колец, помимо прочего, включают фенил, нафталенил и антраценил. Предпочтительными арильными группами для практического осуществления настоящего изобретения являются фенил и нафталенил.

Используемый в настоящей заявке термин «гетероарил» относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, при этом указанное кольцо состоит из атомов углерода и содержит по меньшей мере один гетероатом. Соответствующие гетероатомы включают азот, кислород или серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо содержит один атом азота, кислорода или серы, а также может содержать до трех дополнительных атомов азота. В случае 6-членных колец указанное гетероарильное кольцо может содержать от одного до трех атомов азота. В том случае, когда указанное 6-членное кольцо содержит три атома азота, не более двух атомов азота находятся в соседних положениях. Термин «гетероарил» включает гетероарильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероарил), 5- или 6-членным гетероарильным кольцом (содержащим один из O, S или N и необязательно еще один атом азота), 5-7-членным циклоалкильным кольцом или 5-7-членным гетероциклильным кольцом (в определенном выше смысле, за исключением дополнительного конденсированного кольца). Примеры гетероарильных групп, помимо прочего, включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; конденсированные гетероарильные группы включают индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил.

Термин «арилалкил» обозначает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, бензил, фенэтил). Аналогичным образом, используемый в настоящей заявке термин «арилалкокси» обозначает алкоксильную группу, замещенную арильной группой (например, бензилокси).

Используемый в настоящей заявке термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду. Заместители, замещенные галогенами по нескольким положениям, замещаются таким образом, чтобы получить в итоге устойчивое соединение.

Термин «оксо», используемый самостоятельно или в названии заместителя, относится к фрагменту O=, связанному с атомом углерода или серы. Например, фталимид и сахарин представляют собой примеры соединений с оксозаместителями.

Если термин «алкил» или «арил» или любой из образованных от этих корней префиксов есть в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), то предполагается, что все описанные выше ограничения для терминов «алкил» и «арил» применимы также и к производным названиям. Указание количества атомов углерода (например, C₁-C₆) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого корень «алкил» используется в качестве префикса. Для алкильных и алкоксильных заместителей указанное количество атомов углерода включает все независимые члены приведенного диапазона по отдельности, а также любые сочетания диапазонов в указанных границах. Например, C_1-6 алкил включает по отдельности метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, C_1-2, C_1-3, C_1-4, C_1-5, C_2-6, C_3-6, C_4-6, C_5-6, C_2-5 и т.д.).

Используемый в настоящей заявке термин «пациент» обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющееся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Используемый в настоящей заявке термин «терапевтически эффективное количество» обозначает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологически или медицински значимый ответ со стороны системы тканей, организма животного или человека, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или иным клиницистом, который включает облегчение симптоматики заболевания или патологического состояния, лечение которого проводится.

Используемый в настоящей заявке термин «композиция» относится к любому продукту, содержащему указанные компоненты в указанных количествах, а также к любым продуктам, которые могут быть получены, прямо или косвенно, из сочетаний указанных компонентов в указанных количествах.

Используемый в настоящей заявке термин «ацил» относится к алкилкарбонильным заместителям.

Используемый в настоящей заявке термин «атом углерода, находящийся в альфа-положении (α) относительно атома азота» обозначает атом углерода, соседствующий с атомом азота и ковалентно связанный с ним, как показано ниже.

В рамках настоящего документа первой указывают концевую часть описываемой боковой цепи, а затем перечисляют функциональные группы по направлению к точке присоединения заместителя. Например, заместитель «фенил(C_1-6)алкиламинокарбонил(C_1-6)алкил» обозначает группу следующей формулы:

Если не указано иное, предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной на определенной позиции в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках молекулы. Принимается, что заместители и схемы замещения соединений формулы (I) могут выбираться специалистом в данной области для обеспечения химически стабильных соединений, которые легко синтезировать по известным в данной области методикам, а также по методикам, изложенным в настоящем документе.

Для целей настоящего изобретения термин «модулируемый опиоидным рецептором» используется для обозначения состояния зависимости от модуляции опиоидного рецептора, включая, помимо прочего, опосредование опиоидным рецептором.

Подробное описание изобретения

Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), в которых

а) R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, гидрокси, хлоро и фтора; и фенила, необязательно замещенного одним амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом или фенилом;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио и гидрокси; и пиримидинила, необязательно замещенного одним циано, морфолин-4-илом, амино, ди(C_1-4алкил)амино или пиперазин-1-илом, необязательно замещенным заместителем 4-C_1-4алкил;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; и пиридинила, необязательно замещенного одним гидроксиметилом, амино, аминокарбонилом, C_1-4алкилсульфонилом или пиридинилом;

в котором заместитель пиридинил в R₁-пиридиниле необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлоро и метила;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из нафтила, пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, пиразинила, хиноксалинила, оксазолила, пирролопиридинила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, бензо[1,2,5]оксадиазолила, дибензотиофенила, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онила и бензотиофенила;

где G необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, фторо и хлоро;

b) R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, гидрокси, хлоро и фтора; и фенила, необязательно замещенного одним амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом или фенилом;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио и гидрокси; и пиримидинила, необязательно замещенного одним циано, морфолин-4-илом, амино, ди(C_1-4алкил)амино или пиперазин-1-илом, необязательно замещенным заместителем 4-C_1-4алкил;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; и пиридинила, необязательно замещенного одним гидроксиметилом, амино, C_1-4алкилсульфонилом или пиридинилом;

при этом заместитель пиридинил в R₁-пиридиниле необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из хлоро и метила;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из нафтила, пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, пиразинила, хиноксалинила, оксазолила, пирролопиридинила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, бензо[1,2,5]оксадиазолила, дибензотиофенила, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онила и бензотиофенила;

где G необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-4алкилами;

c) R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенног