Циклические тетрапептиды и их терапевтическое применение

Циклические тетрапептиды и их терапевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0001] Иммунодепрессивные лекарственные средства широко применяют при трансплантации и для лечения аутоиммунных заболеваний. Производство таких лекарственных средств является дорогостоящим, к тому же наиболее часто применяемые из указанных лекарственных средств, такие как циклоспорин А, такролимус и рапамицин, демонстрируют нежелательные побочные эффекты. Поиск новых иммунодепрессивных лекарственных средств, лишенных побочных эффектов, особенно в классе природных пептидных иммунорегуляторов и их аналогов, представляет собой сложную задачу в области медицинской химии.

[0002] Циклолинопептид A (CLA), высоко гидрофобный циклический нонапептид, был впервые выделен из семян льна в 1959 году. CLA оказывает мощное иммунодепрессивное действие, схожее по силе с действием циклоспорина A (CsA). Было показано, что механизм действия CLA похож на механизм действия CsA, т.е. CLA формировал комплекс с циклофилином А, что приводило к инактивации кальциневрина, хотя сродство было значительно ниже (Gaymes et al., Febs Lett, 1997, 418, 224-227). CLA ингибировал как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, а также реакцию «трансплантат против хозяина», пролонгировал выживание аллогенных трансплантатов кожи, смягчал проявления пост-адъювантного полиартрита у крыс и гемолитической анемии у новозеландских черных мышей и сходным с CLA образом ингибировал выработку IL1 и IL-2. К сожалению, высокая гидрофобность CLA является препятствием к потенциальному применению указанного соединения в терапии.

[0003] Было обнаружено, что линейные аналоги CLA, содержащие остаток аланина в последовательно расположенных положениях пептидной цепи, обладают иммунодепрессивным действием (Wieczorek et al., Arch Immunol Ther Exp, 1992, 40, 213-216). Также было обнаружено, что активность линейных аналогов CLA постепенно снижалась по мере укорачивания пептидной цепи с N-конца, и в то же время наблюдалось увеличение в активности C-концевых тетра- и трипептидов (Siemion et al.. Arch Immunol Ther Exp, 1994, 42, 459-465). Введение в молекулу CLA одиночного гидрофильного остатка треонина не повлекло за собой улучшения растворимости в воде. Тем не менее, улучшение растворимости без потери биологической активности было достигнуто путем введения сульфогруппы в пара-положение фенольного кольца одного или двух остатков фенилаланина (Siemion et al.. Arch Immunol Ther Exp, 1992, 40, 257-261; Cebrat et al., J Peptide Res., 1997, 49, 415-420). К тому же, было обнаружено, что включение тетрапептидных (Pro-Pro-Phe-Phe) или трипептидных (Pro-Phe-Phe) фрагментов в более длинные линейные пептидные цепи, по-видимому, имеет значение для иммунодепрессивной активности (Wieczorek et al., Arch Immunol Ther Exp, 1993, 41, 291-296; Cebrat et al., Pol. JChem, 1997, 71,1401).

[0004] Ряд аналогов, в которых цис-пептидная связь между остатками пролина была заменена на 1,5-двузамещенное тетразольное кольцо (хороший миметик амидных связей в цис-положении), демонстрировали иммунодепрессивную активность, сопоставимую с таковой у CsA. (Karczmarek et al., Biopolymers, 2002, 63, 343-357). [0005] Синтетические аналоги CLA, в которых остатки лейцина в положениях 5 и/или 8 были заменены на их гидроксиметильный аналог, продемонстрировали четырехкратное увеличение растворимости в воде по сравнению с CLA, но также и 25% ослабление биологической активности по сравнению с природным CLA (Zubrzak et al., Biopolymers (Peptide Science), 2005, 80, 347-356).

[0006] Была получена серия из девяти аналогов CLA путем замены остатков пролина в CLA на β²-изопролин и β³-гомопролин. По сравнению с CsA, указанные аналоги CLA продемонстрировали сильные ингибиторные свойства при клеточном иммунном ответе. Большинство указанных аналогов практически не оказывали цитотоксического действия (Katarzynska et al., JPeptSci, 2009, 14, 1283-1294).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложены соединения формулы I:

,

где

[0008] каждый k, m, n и p независимо представляет собой 0, 1 или 2;

[0009] каждый R и R' независимо выбран из Н и C_1-3алкила или R и R', взятые вместе, представляют собой -CR¹R^1'-Х-CH₂-, где CR¹R^1' присоединен к азоту остова, каждый R' и R¹ независимо выбран из Н и C_1-3-алкила, а Х выбран из -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(OH)-, -O-, -S- и -NH-;

[0010] каждый R” и R''' независимо выбран из Н и C_1-3алкила или R” и R''', взятые вместе, представляют собой -CR²R^2'-X'-CH₂-, где CR²R^2' присоединен к азоту остова, R² и R^2' каждый независимо выбраны из Н и C_1-3-алкила, а X' выбран из -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(OH)-, -O-, -S- и -NH-; и

[0011] каждый R³ и R⁴ независимо выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила;

[0012] или фармацевтически приемлемая соль указанных соединений.

[0013] В некоторых вариантах реализации, по меньшей мере один из R³ и R⁴ представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации, по меньшей мере один из R³ и R⁴ представляет собой 4-гидроксифенил. В некоторых вариантах реализации, по меньшей мере один из R³ и R⁴ представляет собой 4-трет-бутоксифенил. В некоторых вариантах реализации, по меньшей мере один из R³ и R⁴ представляет собой 2-индолил. В некоторых вариантах реализации, R³ и R⁴ оба представляют собой фенил. В некоторых вариантах реализации, один из R³ и R⁴ представляет собой фенил, а другой из R³ и R⁴ представляет собой 4-гидроксифенил. В некоторых вариантах реализации, один из R³ и R⁴ представляет собой фенил, а другой из R и R представляет собой 4-трет-бутоксифенил. В некоторых вариантах реализации, один из R³ и R⁴ представляет собой фенил, а другой из R³ и R⁴ представляет собой 2-индолил. В некоторых вариантах реализации, атом углерода, к которому присоединен -CH₂-R³, обладает абсолютной (S)-стереохимией. В некоторых вариантах реализации, атом углерода, к которому присоединен -CH₂-R³, обладает абсолютной (S)-стереохимией. В некоторых вариантах реализации, атом углерода, к которому присоединен -CH₂-R⁴, обладает абсолютной (S)-стереохимией. В некоторых вариантах реализации, атом углерода, к которому присоединен -CH₂-R⁴, обладает абсолютной (S)-стереохимией. В некоторых вариантах реализации, один из k, m, пир равен 1, а остальные из k, m, n и p равны 0. В некоторых вариантах реализации, два из k, m, n и p равны 1, а остальные из k, m, n и p равны 0. В некоторых вариантах реализации, по меньшей мере один из k и m не равен 0. В некоторых вариантах реализации, по меньшей мере один из n и p не равен 0. В некоторых вариантах реализации, по меньшей мере один из k и m не равен 0, и по меньшей мере один из n и p не равен 0. В некоторых вариантах реализации, k и n оба равны 0. В некоторых вариантах реализации, k и n оба равны 0, один из m и p равен 0, а другой из m и p равен 1. В некоторых вариантах реализации, k и n оба равны 0 и m и p оба равны 1. В некоторых вариантах реализации, все четыре аминокислоты представляют собой L-аминокислоты. В некоторых вариантах реализации, три аминокислоты представляют собой L-аминокислоты, и одна аминокислота представляет собой D-аминокислоту. В некоторых вариантах реализации, две аминокислоты представляют собой L-аминокислоты, и две аминокислоты представляют собой D-аминокислоты. В некоторых вариантах реализации, одна аминокислота представляет собой L-аминокислоту, и три аминокислоты представляют собой D-аминокислоты. В некоторых вариантах реализации, все четыре аминокислоты представляют собой D-аминокислоты.

[0014] В некоторых вариантах реализации, R и R', взятые вместе, образуют -(CH₂)₃-, т.е. R¹ и R^1', взятые вместе, образуют -CR¹R^1'-Х-CH₂-, где R¹ и R^1' оба представляют собой Н, и Х представляет собой СН₂. В некоторых вариантах реализации, R" и R'", взятые вместе, образуют -(СН₂)₃-, т.е. R” и R''', взятые вместе, образуют -CR²R^2'-X'-CH₂-, где R² и R^2' оба представляют собой Н, и X' представляет собой СН₂. В некоторых вариантах реализации, R и R', взятые вместе, образуют -(СН₂)₄-, т.е. R и R', взятые вместе, образуют CR¹R^1'-Х-СН₂-, где R¹ и R^1' оба представляют собой Н, и Х представляет собой (СН₂)₂. В некоторых вариантах реализации, R” и R''', взятые вместе, образуют -(СН₂)₄-, т.е. R” и R''', взятые вместе, образуют -CR²R^2'-Х-СН₂-, где R² и R^2' оба представляют собой Н, и Х представляет собой (СН₂)₂. В некоторых вариантах реализации, R и R', взятые вместе, образуют -СН₂-СН(ОН)-СН₂-, т.е. R и R', взятые вместе, образуют CR¹R^1'-Х-СН₂-, где R¹ и R^1' оба представляют собой Н, и Х представляет собой СН(ОН). В некоторых вариантах реализации, R” и R''', взятые вместе, образуют -СН₂-СН(ОН)-СН₂-, т.е. R” и R''', взятые вместе, образуют -CR²R^2'-Х'-СН₂-, где R² и R^2' оба представляют собой Н, и X' представляет собой СН(ОН). В некоторых вариантах реализации, когда R и R' взяты вместе, атом углерода, к которому присоединен R', обладает абсолютной (S)-стереохимией. В некоторых вариантах реализации, когда R и R' взяты вместе, атом углерода, к которому присоединен R', обладает абсолютной (R)-стереохимией. В некоторых вариантах реализации, когда R” и R''' взяты вместе, атом углерода, к которому присоединен R''', обладает абсолютной (S)-стереохимией. В некоторых вариантах реализации, когда R” и R''' объединяют, атом углерода, к которому присоединен R''', обладает абсолютной (R)-стереохимией.

[0015] В некоторых вариантах реализации, соединение выбрано из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

и .

В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-1. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-2. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-3. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-4. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-5. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-6. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-7. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-8.

[0016] В некоторых вариантах реализации, соединение выбрано из группы, состоящей из:

, ,

,

, ,

, ,

,

, ,

, , .

В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-А. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-B. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-C. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-D. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-Е. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-F. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-G. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-H. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-I. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-J. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-K. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-L. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-М. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-N. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-O. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-P.

[0017] В некоторых вариантах реализации, одна или более аминогрупп в соединении Формулы I находятся в защищенной форме.

[0018] Также согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель для указанной композиции. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-1. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-2. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-3. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-4. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-5. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-6. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-7. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-8. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-A. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-B. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-C. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-D. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-E. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-F. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-G. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-H. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-I. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-J. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-K. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-L. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-М. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-N. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-O. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-P.

[0019] Также согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ подавления иммунного ответа у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I. В некоторых вариантах реализации, подавляемый иммунный ответ представляет собой воспаление. В некоторых вариантах реализации, подавляемый иммунный ответ представляет собой отторжение трансплантата. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-1. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-2. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-3. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-4. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-5. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-6. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-7. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-8. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-A. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-B. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-C. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-D. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-E. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-F. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-G. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-H. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-I. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-J. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-K. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-L. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-М. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-N. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-O. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-P.

[0020] Также согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения иммуноопосредованного заболевания или патологического состояния у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I. Также согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ снижения профиля токсичности второго лекарственного средства, включающий введение соединения формулы I в сочетании со вторым лекарственным средством. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, воспалительных процессов, отторжения трансплантата и аллергических реакций. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние выбрано из псориаза, красного плоского лишая и других папулосквамозных нарушений. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние выбрано из экземы или дерматита. В некоторых вариантах реализации, экзема или дерматит выбраны из экземы, атопической экземы, себорейного дерматита и водяницы. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние представляет собой реакцию кожи на солнечный свет. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние выбрано из неспецифичного раздражения кожи и укуса насекомого. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние представляет собой крапивницу. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из первичной опухоли кожи (например, меланомы); ревматоидного артрита (как аутоиммунного, так и вызванного инфекцией); болезни Крона; воспалительного заболевания кишечника; синдрома усиленной перистальтики; нейродегенеративного заболевания (например, множественного склероза); болезни Паркинсона; реакции трансплантат против хозяина; тяжелого псориаза и атопического дерматита. В некоторых вариантах реализации, соединение формулы I вводят в сочетании с химиотерапевтическим лекарственным средством для уменьшения токсических эффектов химиотерапевтического лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-1. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-2. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-3. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-4. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-5. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-6. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-7. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-8. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-A. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-B. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-С. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-D. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-E. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-F. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-G. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-H. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-I. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-J. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-K. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-L. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-M. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-N. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-O. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-P.

[0021] Также согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен набор, содержащий соединение формулы I, и инструкции по применению указанного соединения для (а) подавления иммунного ответа у пациента, (b) лечения или предотвращения иммуноопосредованного заболевания или патологического состояния у пациента или (с) снижения профиля токсичности второго лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации, иммунный ответ представляет собой воспаление. В некоторых вариантах реализации, иммунный ответ представляет собой отторжение трансплантата. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, воспалительных процессов, отторжения трансплантата и аллергических реакций. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние выбрано из псориаза, красного плоского лишая и других папулосквамозных нарушений. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние выбрано из экземы или дерматита. В некоторых вариантах реализации, экзема или дерматит выбраны из экземы, атопической экземы, себорейного дерматита и водяницы. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние представляет собой реакцию кожи на солнечный свет. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние выбрано из неспецифичного раздражения кожи и укуса насекомого. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние представляет собой крапивницу. В некоторых вариантах реализации, иммуноопосредованное заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из первичной опухоли кожи (например, меланомы); ревматоидного артрита (как аутоиммунного, так и вызванного инфекцией); болезни Крона; воспалительного заболевания кишечника; синдрома усиленной перистальтики; нейродегенеративного заболевания (например, множественного склероза); болезни Паркинсона; реакции трансплантат против хозяина; тяжелого псориаза и атопического дерматита. В некоторых вариантах реализации, согласно инструкциям необходимо ввести соединение формулы I в сочетании с химиотерапевтическим лекарственным средством для уменьшения токсических эффектов химиотерапевтического лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-1. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-2. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-3. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-4. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-5. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-6. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-7. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-8. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-A. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-В. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-C. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-D. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-E. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-F. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-G. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-H. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-I. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-J. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-K. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-L. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-M. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-N. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-O. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы I-P.

[0022] Также согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, включающий циклизацию соединения формулы II-1, II-2, II-3 или II-4, где R, R', R”, R''', R³, R⁴, k, m, n или p такие, как определено в формуле I (вместе называемые в дальнейшем соединениями формулы II):

в соответствующее соединение формулы I. В некоторых вариантах реализации, способ также включает получение соединения формулы II-1, II-2, II-3 или II-4. В некоторых вариантах реализации, соединение формулы II-1, II-2, II-3 или II-4 получают путем твердофазного синтеза.

[0023] Согласно вариантам реализации настоящего изобретения также предложены соединения формул II-1, II-2, II-3 и II-4 в чистом виде, а также защищенные варианты указанных соединений (например, те, в которых одна или более аминогрупп, таких как N-концевая аминогруппа или аминогруппа боковой цепи, защищены, например, при помощи трет-бутоксикарбонила), и указанные соединения, в защищенной или незащищенной форме, связанные с твердофазной смолой. В дальнейшем, если не указано иное, или если это не подходит по контексту, в случае, когда идет отсылка к соединению формулы II или его подроду или подвиду, предполагается, что такая отсылка включает указанное соединение в форме, в которой оно (a)(i) по меньшей мере отчасти защищено или (a)(ii) полностью незащищено или лишено защиты; (b)(i) связано со смолой (1) напрямую или (2) через связующее звено или (b)(ii) не связано со смолой; или комбинация состояний (а) и (b). Более того, как указано в настоящем описании, для удобства свободные незащищенные линейные пептиды показаны в виде нейтральных молекул, а именно имеющих H₂N- на N-конце и -СООН на С-конце; тем не менее, следует понимать, что действительный заряд на указанных группах, а также на любых ионизируемых группах боковой цепи (например, группы карбоксиловой кислоты или аминогруппы боковых цепей) будет зависеть от pH окружающей среды и необязательно будет таким, как показано.

[0024] В некоторых вариантах реализации, соединение формулы II выбрано из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

, ,

,

, ,

, ,

,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, .

В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-4-a. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-1-а. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-2-a. В некоторых вариантах реализации, соединение представляв собой соединение формулы II-3-а. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-4-b. В некоторых вариантах реализации: соединение представляет собой соединение формулы II-1-b. В некоторых вариантам реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-2-b. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-3-b. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-4-с.В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-1-е. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-2-c. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-3-c. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-4-d. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-1-d. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-2-d. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-3-d. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-4-е. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-1-е. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-2-e. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-3-e. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-4-f. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-1-f. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-2-f. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-3-f. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-4-g. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-1-g. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-2-g. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы 11-3 -g. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-4-h. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-1-h. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-2-h. В некоторых вариантах реализации, соединение представляет собой соединение формулы II-3-h.

[0025] В некоторых вариантах реализации, соединение формулы II выбрано из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

,

, ,

, ,

, ,

,

, ,

, ,