Ингибиторы киназы, их пролекарственные формы и их применение в терапии

Ингибиторы киназы, их пролекарственные формы и их применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к ингибиторам киназы, к ингибиторам киназы в форме пролекарства, к содержащим их композициям и лекарственным средствам, и к способам получения и применения таких ингибиторов, композиций и лекарственных средств.

Уровень техники

Киназы представляют большое семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белков, липидов и метаболитов и играют центральную роль в регуляции широкого ряда клеточных процессов. Аномальную киназную активность связывают с широким рядом расстройств, включая рак. Это привело к разработке ингибиторов киназы в качестве терапевтических средств.

Настоящее изобретение в целом относится к соединениям, обладающим активностью в качестве ингибиторов киназы, включая формы их пролекарств, а также к применению таких соединений в терапии.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает ингибитор киназы формулы I:

где либо:

(1) R₁ представляет собой H, и

(a) R₂ представляет собой (3-хлорбензил)окси-, и R₃ представляет собой хлор;

(b) R₂ и R₃, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1-(3-фторбензил)-1Н-пиразол;

(c) R₂ представляет собой 2-пиридинилметокси, и R₃ представляет собой хлор;

(d) R₂ и R₃ оба представляют собой хлор;

(e) R₂ представляет собой хлор, и R₃ представляет собой бром;

(f) R₂ и R₃ оба представляют собой бром;

(g) R₂ представляет собой фтор, и R₃ представляет собой этинил;

(h) R₂ представляет собой хлор, и R₃ представляет собой этинил;

(i) R₂ представляет собой бром, и R₃ представляет собой этинил;

(j) за исключением тех случаев, когда R₂ находится в 3-положении в сочетании с R₃ в 4-положении, R₂ представляет собой бром и R₃ представляет собой фтор;

(k) R₂ представляет собой 2-пиридинилметокси и R₃ представляет собой фтор; или

(l) R₂ представляет собой 2-пиридинилметокси и R₃ представляет собой бром; либо

(2) по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ выбран из бензилокси, 3-хлорбензилокси и 2-пиридинилметокси, и когда по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ не является бензилокси, 3-хлорбензилокси или 2-пиридинилметокси, каждый из остальных независимо выбран из H, галогена и C₂-C₄ алкинила, при условии, что когда один из R₁, R₂ и R₃ представляет собой бензилокси или 2-пиридинилметокси, другие два из R₁, R₂ и R₃ не могут представлять собой H; либо

(3) два из R₁, R₂ и R₃, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1-(3-фторбензил)-1H-пиразол, а оставшийся выбран из H, галогена и C_2-C₄ алкинила;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает ингибиторы киназы формулы IA

где R₁ представляет собой H, и либо

(a) R₂ представляет собой (3-хлорбензил)окси-, и R₃ представляет собой хлор;

(b) R₂ и R₃, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1-(3-фторбензил)-1H-пиразол;

(c) R₂ представляет собой 2-пиридинилметокси, и R₃ представляет собой хлор;

(d) R₂ и R₃ оба представляют собой хлор;

(e) R₂ представляет собой хлор, и R₃ представляет собой бром;

(f) R₂ представляет собой бром, и R₃ представляет собой хлор;

(g) R₂ и R₃ оба представляют собой бром;

(h) R₂ представляет собой фтор, и R₃ представляет собой этинил;

(i) R₂ представляет собой хлор, и R₃ представляет собой этинил;

(j) R₂ представляет собой бром, и R₃ представляет собой этинил;

(k) R₂ представляет собой бром, и R₃ представляет собой фтор;

(l) R₂ представляет собой 2-пиридинилметокси, и R₃ представляет собой фтор; либо

(m) R₂ представляет собой 2-пиридинилметокси, и R₃ представляет собой бром;

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Предпочтительно, ингибитор киназы выбран из следующих:

(2E)-N-(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (1),

(2E)-4-(диметиламино)-N-(4-{[1-(3-фторбензил)-1H-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-2-бутенамид (2),

(2E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид (3),

(2E)-N-[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (4),

(2E)-N-[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (5),

(2E)-N-[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (6),

(2Е)-N-[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (7),

(2Е)-4-(диметиламино)-N-[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-2-бутенамид (8),

(2E)-N-[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (9),

(2E)-N-[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (10),

(2Е)-N-[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (11),

(2E)-4-(диметиламино)-N-{4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}-2-бутенамид (89) и

(2E)-N-{4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид (90);

и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов.

Структуры перечисленных выше соединений представлены ниже:

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение ингибитора киназы формулы I, определенного выше, или его соли или сольвата для получения лекарственного средства.

В одном предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство представляет собой пролекарство, и соединение формулы I или его соль или сольват связаны с восстановительным пусковым механизмом (триггером).

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает восстановительное пролекарство, включающее ингибитор киназы формулы I, определенный выше, или его соль или сольват и восстановительный триггер, связанный непосредственно или опосредованно с азотом ингибитора киназы.

В некоторых вариантах осуществления восстановительный триггер имеет формулу II:

где * представляет собой точку присоединения к атому азота указанного ингибитора киназы, и где в Формуле II R₅ выбран из C₁-C₆ алкила, и R₄ выбран из H, метила, этила, трифторметила, -CN, -CONH₂ и пропин-1-ила.

В некоторых вариантах осуществления восстановительный триггер выбран из группы, включающей формулы IIa-IIg:

В некоторых вариантах осуществления R₅ выбран из метила, этила и пропила, предпочтительным является метил.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления восстановительный триггер имеет формулу IIa, где R₅ выбран из метила, этила и пропила.

Наиболее предпочтительно, восстановительный триггер имеет формулу IIa, где R₅ выбран из метила.

В одном варианте осуществления пролекарство представляет собой соединение формулы III:

где X представляет собой любой отрицательно заряженный противоион, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные для формулы I, R₄ выбран из H, метила, этила, трифторметила, -CN, -CONH₂ и пропин-1-ила, и R₅ представляет собой C₁-C₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления пролекарство представляет собой соединение формулы IIIA

где X представляет собой любой отрицательно заряженный противоион, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные для формулы I, и R₄ выбран из H, метила, этила, трифторметила, -CN, -CONH₂ и пропин-1-ила.

Еще в одном варианте осуществления пролекарство представляет собой соединение формулы IIIB

где X представляет собой любой отрицательно заряженный противоион, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные для формулы IA, и R₄ выбран из H, метила, этила, трифторметила, -CN, -CONH₂ и пропин-1-ила.

В предпочтительных вариантах осуществления X выбран из галогенида (фторида, хлорида, бромида, иодида), метансульфоната, трифторметансульфоната, ацетата, трифторацетата, тозилата, лактата, цитрата и формиата.

Более предпочтительно, X представляет собой галогенид, при этом наиболее предпочтительным является бромид.

Предпочтительно, соединение формулы III выбрано из следующих:

(2E)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (12),

(2E)-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1H-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (13),

(2E)-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)метил]-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (14),

(2E)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (15),

(2E)-4-{[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (16),

(2E)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (17),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (18),

(2Е)-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (19),

(2Е)-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (20),

(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (21),

(2Е)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (22),

(2Е)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (23),

(2Е)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (24),

(2Е)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (25),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (26),

(2Е)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (27),

(2Е)-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1Н-имидазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (28),

(2E)-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1H-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (29),

(2E)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (30),

(2E)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил]метил}-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1H-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (31),

(2E)-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1H-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (32),

(2Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (33),

(2Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (34),

(2Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (35),

(2Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (36),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил]метил}-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (37),

(2Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (38),

(2Е)-4-({4-[3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (39),

(2Е)-4-({4-[3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (40),

(2Е)-4-{[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (41),

(2Е)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)метил]-4-{[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (42),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (43),

(2Е)-4-{[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (44),

(2Е)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (45),

(2Е)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (46),

(2Е)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (47),

(2Е)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (48),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (49),

(2Е)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (50),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (51),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (52),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (53),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (54),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (55),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (56),

(2Е)-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (57),

(2Е)-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (58),

(2Е)-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (59),

(2Е)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (60),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (61),

(2Е)-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (62),

(2Е)-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (63),

(2Е)-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (64),

(2Е)-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (65),

(2Е)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (66),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (67),

(2Е)-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (68),

(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (69),

(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (70),

(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (71),

(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (72),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (73),

(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (74),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (75),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (76),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (77),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (78),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (79),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (80),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (81),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (82),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (83),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (84),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (85),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (86),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (87),

(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (88),

(2Е)-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (91),

(2Е)-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (92),

(2Е)-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (93),

(2Е)-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (94),

(2Е)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (95),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (96),

(2Е)-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (97),

(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (98),

(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (99),

(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (100),

(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (101),

(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (102),

(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (103) и

(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (104).

Структуры перечисленных выше соединений в форме пролекарств представлены ниже:

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его соль или сольват, определенные выше, восстановительное пролекарство, определенное выше, или соединение формулы III или его соль или сольват, определенные выше, для применения в терапии.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I или его соль или сольват, определенные выше, восстановительное пролекарство, определенное выше, или соединение формулы III или его соль или сольват, определенные выше, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или разбавителями.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его соли или сольвата, определенных выше, восстановительного пролекарства, определенного выше, или соединения формулы III или его соли или сольвата, определенных выше, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Предпочтительно, способ лечения представляет собой лечение рака.

В следующем аспекте изобретение обеспечивает способ ингибирования киназной активности у субъекта, который включает стадию введения указанному субъекту ингибирующего количества соединения формулы I или его соли или сольвата, определенных выше, восстановительного пролекарства, определенного выше, или соединения формулы III или его соли или сольвата, определенных выше.

Предпочтительно, указанное ингибирование киназной активности осуществляют для терапевтических целей, включая противораковое назначение.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, при этом способ включает введение животному эффективного количества соединения формулы I или его соли или сольвата, определенных выше, восстановительного пролекарства, определенного выше, или соединения формулы III или его соли или сольвата, определенных выше.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения противоракового эффекта в клетке, при этом способ включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения формулы I или его соли или сольвата, определенных выше, восстановительного пролекарства, определенного выше, или соединения формулы III или его соли или сольвата, определенных выше.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рака у теплокровного животного, такого как человек, который включает введение животному эффективного количества соединения формулы I или его соли или сольвата, определенных выше, восстановительного пролекарства, определенного выше, или соединения формулы III или его соли или сольвата, определенных выше.

Несмотря на то, что настоящее изобретение в широком смысле определено выше, оно не ограничивается этим и также включает варианты осуществления, примеры которых описаны ниже.

Краткое описание фигур

Настоящее изобретение далее описано более подробно со ссылкой на прилагаемые фигуры, представляющие следующее:

Фиг. 1 представляет средний рост H1975 опухоли после q3dx4 лечения ингибиторами киназы 1, 2, 3 (n=3);

Фиг. 2 представляет средний рост H1975 опухоли после q3dx4 лечения ингибиторами киназы 4, 5 (n=3);

Фиг. 3 представляет средний рост H1975 опухоли после q3dx4 лечения ингибиторами киназы 7, 8 (n=3-4);

Фиг. 4 представляет средний рост A431 опухоли после q3dx4 лечения ингибиторами киназы 5, 6, 9 (n=3);

Фиг. 5 представляет средний рост H1975 опухоли после q3dx4 лечения пролекарствами 12, 13, 15 (n=3);

Фиг. 6 представляет средний рост H1975 опухоли после q3dx4 лечения пролекарствами 16, 17 (n=3);

Фиг. 7 представляет средний рост H1975 опухоли после q3dx4 лечения пролекарствами 19, 20 (n=3-4);

Фиг. 8 представляет средний рост A431 опухоли после q3dx4 лечения пролекарствами 17, 18, 21 (n=3);

Фиг. 9 представляет средний рост H1975 опухоли после q3dx4 лечения пролекарством 15 и родственным ему ингибитором киназы 3 (n=3);

Фиг. 10 представляет средний рост (A) и средний рост (B) H1975 опухоли после q3dx4 лечения пролекарством 17 и родственным ему ингибитором киназы 5 (n=3);

Фиг. 11 представляет средний рост H1975 опухоли после лечения пролекарством 17 при q3dx4, q5dx4 и q7dx4 схемах введения (n=3);

Фиг. 12 демонстрирует ингибирование автофосфорилирования erbB1 (EGFR) и фосфорилирования p44/42 MAPK(Erk 1/2) в интактных A431 клетках после 1-часовой обработки различными концентрациями соединения 3;

Фиг. 13 демонстрирует ингибирование автофосфорилирования erbB1 (EGFR) и фосфорилирования p44/42 MAPK(Erk 1/2) в интактных A431 клетках после 1-часовой обработки различными концентрациями соединения 5;

Фиг. 14 демонстрирует ингибирование автофосфорилирования erbB1 (EGFR) и фосфорилирования p44/42 MAPK(Erk 1/2) в интактных A431 клетках после 1-часовой обработки различными концентрациями соединения 6; и

Фиг. 15 демонстрирует ингибирование автофосфорилирования erbB1 (EGFR) и фосфорилирования p44/42 MAPK(Erk 1/2) в интактных A431 клетках после 1-часовой обработки различными концентрациями пролекарства 15;

Фиг. 16 представляет график результатов зонного денситометрического анализа соответствующего (β-актин скорректированного) ингибирования автофосфорилирования erbB1 (EGFR) в интактных A431 клетках после 1-часовой обработки различными концентрациями пролекарства 15 и соединения 3.

Описание изобретения

Определения

Как это используется в настоящей заявке, термины "алкил" и "алкинил", если не указано иное, включают группы как с линейной, так и с разветвленной цепью, и незамещенные и замещенные группы. Необязательные заместители могут включать, без ограничения, галоген, С₁-С₆ алкокси, CN, OH, NH₂, NO₂, NH(C_1-C₆ алкил), N(C_1-C₆ алкил)₂, CONH₂, CO(C_1-C₆ алкил), SO₂NH₂ и SO₂(C_1-C₆ алкил).

"Противораковые эффекты" включают, но не ограничиваются этим, противоопухолевые эффекты, скорость ответа, время до прогрессирования заболевания и коэффициент выживаемости. "Противоопухолевые" эффекты включают, но не ограничиваются этим, ингибирование роста опухоли, задержку роста опухоли, регрессию опухоли, сокращение опухоли, увеличение времени до возобновления роста опухоли при остановке лечения и замедление прогрессирования заболевания.

"Эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения рака является достаточным для обеспечения эффекта такого лечения рака. "Эффективное количество" может варьировать в зависимости от рака, подлежащего лечению, соединения, которое вводят, тяжести рака, который лечат, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, от того, является ли применяемое лечение монотерапией или комбинированной терапией, от суждения лечащего врача и других факторов.

"Фармацевтически приемлемый" означает полезный для получения фармацевтической композиции, которая в целом является безопасной, нетоксичной и не является ни биологически, ни каким-либо иным образом нежелательной, и включает вещество, которое является приемлемым для ветеринарии, а также в фармацевтике для человека.

"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено в настоящей заявке, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

кислотноаддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота и подобные; или

соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещают ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координирует с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин и подобные. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

"Теплокровное животное" означает любой член класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь этим, человека, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе и другие виды человекообразных обезьян и обезьян, сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п.

Соединения по настоящему изобретению

Как определено выше, в широком смысле, настоящее изобретение относится к соединениям, полезным в качестве ингибиторов киназы. Такие соединения применяют в терапии.

В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой 4-анилинопиридо[3,4-d]пиримидиновые необратимые ингибиторы erbB1, 2, 4 киназы формулы I.

В другом варианте осуществления соединения включают ингибитор киназы формулы I и восстановительный триггер. Восстановительный триггер фрагментируется при восстановлении. Предпочтительно фрагментация триггера происходит на уровне восстановления одного электрона и эффективно подавляется присутствием кислорода, обеспечивая, таким образом, селективную активацию в гипоксических условиях. Эта супрессия кислородом может осуществляться через повторное окисление содержащего один электрон радикала кислородом, или путем окисления восстановительных промежуточных продуктов, необходимых для восстановления пролекарства. Последнее должно включать, например, активность кислорода как акцептора радиационно-индуцированных восстановительных радикалов, таких как гидратированный электрон, или окисление восстановительных промежуточных продуктов в каталитическом цикле редуктаз. Восстановительные эквиваленты, необходимые для восстановления триггера, могут обеспечиваться ферментами, радиационно-индуцированными радикалами или химическими восстановителями.

В предпочтительных формах триггер представляет собой восстановительно-активированный ароматический нитрогетероцикл или ароматический нитрокарбоциклический триггер, и является непосредственно связанным с кватернизируемым атомом азота соединения формулы I, таким образом, образуется четвертичный азот. Однако особенно предпочтительно, когда триггер имеет структуру формулы II, представленную выше.

В таких вариантах осуществления соединения действуют как пролекарства, с восстановлением триггера, высвобождающего ингибитор киназы. В настоящем изобретении наиболее предпочтительно, когда пролекарственные формы соединений по настоящему изобретению имеют формулу III, определенную выше.

Терапевтические применения соединений по настоящему изобретению

Соединения по настоящему изобретению находят применение в любом терапевтическом подходе, где ингибирование активности киназы является желательным. Настоящее изобретение поэтому относится к способам лечения и профилактики заболеваний, например, гиперпролиферативных, воспалительных расстройств и ангиогенеза, а также остеопороза у млекопитающих путем введения соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, включающей одно или несколько соединений по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение, в частности, относится к способу лечения или профилактики рака и других гиперпролиферативных расстройств путем введения соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, включающей одно или несколько соединений по настоящему изобретению, либо отдельно в виде монотерапии, либо в сочетании со вторым антипролиферативным средством.

Необязательные антипролиферативные средства, которые также можно вводить, включают, но не ограничиваются этим, соединения, перечисленные в схемах химиотерапевтического лечения рака в 14^ом издании Merck Index (2006), который включен в настоящую заявку посредством ссылки, такие как аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (ад