Способы лечения хронического нейрогенного воспаления с помощью модифицированного клостридиального токсина

Способы лечения хронического нейрогенного воспаления с помощью модифицированного клостридиального токсина

Реферат

Перекрестные ссылки

Данная заявка на патент имеет дату приоритета на основании заявки на патент США серийный №12/548,073, поданной 26 августа 2009 г., полное описание которой приводится здесь в качестве настоящей ссылки.

Уровень техники

Представлены способы лечения преждевременной эякуляции. В частности, в одном из аспектов предложены способы лечения преждевременной эякуляции введением пациенту нейротоксина, такого как ботулинический нейротоксин.

Преждевременная эякуляция (ПЭ) является распространенным половым расстройством у мужчин, особенно в возрасте от приблизительно 18 до приблизительно 40 лет. Преждевременную эякуляцию можно в целом описать как наступление эякуляции до момента, на который рассчитывали один или оба половых партнера, или быстрее, чем рассчитывали один или оба половых партнера [смотрите, например. The Merck Manua, 16th Edition, p 1576, published by Merck Research Laboratories, 1992]. Одним из примеров преждевременной эякуляции может служить эякуляция, которая наступает до, во время или непосредственно после проникновения полового члена в полового партнера. Если случаи преждевременной эякуляции редки и промежутки между ними длительные, такие случаи могут не являться причиной для беспокойства. Тем не менее, если преждевременная эякуляция наступает практически каждый раз при попытке совершения полового акта, или даже если преждевременная эякуляция наступает чаще, чем в 10% или 20% случаев попытки совершения полового акта, это может служить основой для проведения лечения.

Преждевременную эякуляцию можно классифицировать как первичную или вторичную, в соответствии с Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), где половые расстройства подразделяются на 4 конкретные категории: (1) первичные, (2) обусловленные общим медицинским состоянием, (3) вызванные химическими веществами и (4) без дополнительных уточнений. Первичные касаются лиц, у которых это состояние наблюдалось с момента, когда они приобрели способность к выполнению половой функции (т.е. постпубертатный период). Вторичные означают состояние, которое проявилось у лица, ранее имевшего приемлемый уровень контроля семяизвержения, и начавшего испытывать преждевременную эякуляцию впоследствии. При вторичной преждевременной эякуляции проблема не связана с общим медицинским расстройством и обычно не вызвана химическими веществами, хотя гипервозбудимость может в конкретных случаях быть связана с применением психотропных препаратов и разрешается при отказе от препарата.

Коэффициент распространенности преждевременной эякуляции среди американских мужчин оценивается в 30-70%. Национальное обследование здоровья и социальной жизни населения (NHSLS) показало, что распространенность составляет 30%, что является достаточно стабильным показателем для всех взрослых возрастных групп. Преждевременная эякуляция может наступать в жизни взрослого мужчины практически в любом возрасте. Согласно информации, собранной об этом состоянии, оно наиболее часто встречается у молодых мужчин (в возрасте 18-30 лет), но может также встречаться в связи со вторичной импотенцией у мужчин в возрасте 45-65 лет.

Известны композиции, которые могут использоваться для лечения преждевременной эякуляции. Например, использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI's) для лечения преждевременной эякуляции известно и заявлено, например, в патенте Соединенных Штатов 7105516, который относится к новаторскому использованию селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, эффективных при лечении преждевременной эякуляции, а также в патенте Соединенных Штатов 6777437. Дополнительные способы лечения преждевременной эякуляции описаны в патенте Соединенных Штатов 6974839, в котором описывается введение эффективной дозы трамадола (ингибитор захвата моноаминов) мужчине перед половым актом, и в патенте Соединенных Штатов №6495154, где заявляется о задержке начала семяизвержения у мужчины путем систематического введения фармацевтического состава быстрого действия, содержащего кломипрамин и фармацевтически приемлемые соли присоединения его кислоты. Патент Соединенных Штатов 7018648 относится к устройству для трансдермального введения тестостерона и/или не менее одного его производного для лечения преждевременной эякуляции; патент Соединенных Штатов 6593335 относится к способу лечения преждевременной эякуляции путем введения вещества, открывающего калиевые каналы; патент Соединенных Штатов 6727283 описывает пероральный прием внутрь по существу безводного жидкого концентрата гидрохлорида сертралина. В некоторых примерах для лечения преждевременной эякуляции также назначается флуоксетин или пароксетин (20 мг и 40 мг соответственно, принимается ежедневно). Другие известные способы также включают нанесение местного анестетика, такого как 5% крема с лидокаином, например, на половой орган перед половым актом. К недостаткам использования такого анестетика относится нежелательное снижение чувствительности и/или кратковременная неспособность пациента достичь эрекции.

Анаэробная грам-положительная бактерия Clostridium botulinum производит сильный полипептидный нейротоксин, ботулинический нейротоксин, который вызывает у людей и животных нейропаралитическое заболевание, называемое ботулизмом, но вместе с тем, сейчас этот нейротоксин десятилетиями используется для лечения различных состояний человека. Одна единица (БД) ботулинического токсина определяется как 50-процентная летальная доза при интраперитонеальной инъекции самкам мышей Swiss Webster весом 18-20 граммов каждая. Иными словами, одна единица ботулинического токсина является такой дозой ботулинического токсина, от которой погибает 50% животных в группе самок мышей Swiss Webster. Описано семь ботулинических нейротоксинов, имеющих общие иммунологические отличия, к которым соответственно относятся ботулинические нейротоксины серотипов А, В, C₁, D, E, F и G каждый из которых отличается тем, что нейтрализует характерными для данного типа антителами. Различные серотипы ботулотоксина отличаются видами животных, на которые они воздействуют, и степенью тяжести и продолжительностью вызываемого ими паралича. Например, определено, что ботулотоксин типа А в 500 раз сильнее по степени паралича, вызываемого у крыс, чем ботулотоксин типа В. Дополнительно было определено, что ботулотоксин типа В не токсичен для приматов при дозе в 480 ЕД/кг, что приблизительно в 12 раз больше 50-процентной летальной дозы для приматов ботулотоксина типа А. Ботулотоксины, которые очевидно связаны высокой степенью родства с холинергическими мотонейронами, перемещаются в нейрон и блокируют пресинаптическое выделение ацетилхолина.

Ботулотоксины использовались в клинических условиях для лечения нейромышечного расстройства, характеризующегося гиперактивностью скелетных мышц. Ботулотоксин типа А одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США в 1989 г, для лечения эссенциального блефароспазма, страбизма и гемифациального спазма у пациентов старше 12 лет. В 2000 г, Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США одобрило применение в коммерческих препаратах серотипов ботулотоксинов типа А и В для лечения цервикальной дистонии, а в 2002 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США одобрило применение ботулинического токсина типа А для косметического лечения некоторых гиперкинетических (шабеллярных) морщин лица. Клинические эффекты периферийного внутримышечного введения ботулинического токсина типа А обычно заметны в течение одной недели после инъекции или иногда в течение нескольких часов. Обычно продолжительность вялого паралича мышц после одной внутримышечной инъекции ботулинического токсина типа А может составлять приблизительно три месяца, хотя сообщалось о случаях некоторых случаях, когда денервация железы, вызванная ботулотоксином, например, слюнной железы, длилась несколько лет.

Хотя все серотипы ботулотоксинов явно замедляют выделение нейротрансмиттерного ацетилхолина в нейромышечном соединении, они достигают этого, воздействуя на разные нейросекреторные белки и/или расщепляя эти белки на разных участках. Ботулотоксин типа А представляет собой цинкзависимую эндопептидазу, которая может особым образом гидролизировать пептидную связь внутриклеточного везикуло-ассоциированного белка SNAP-25. Ботулин типа Е также расщепляет 25-килодальтоновый (кДа) синаптосомально-ассоциированного белка (SNAP-25), но действует на другие аминокислотные последовательности внутри этого белка, по сравнению с ботулотоксином типа А. Ботулотоксины типов В, D, F и G действуют на везикуло-ассоциированный белок (VAMР также называемый синаптобревин), при этом каждый серотип расщепляет белок на разных участках. Наконец, было продемонстрировано, что ботулотоксин типа C₁ расщепляет и синтаксин и SNAP-25.

Независимо от серотипа, молекулярный механизм интоксикации токсином кажется аналогичным и включает три шага или этапа. На первом этапе процесса токсин связывается с пресинаптической мембраной нейрона-мишени через особое взаимодействие между тяжелой цепью (Н-цепью) и рецептором клеточной поверхности; считается, что все серотипы ботулинического токсина и тетанотоксин имеют разные рецепторы. Карбокси-концевой сегмент Н-цепи, Нс, представляется важным для наведения токсина на клеточную поверхность. На втором этапе токсин пересекает клеточную мембрану отравленной клетки. Токсин сначала поглощается клеткой через опосредованный рецепторами эндоцитоз, и формируется эндосома, содержащая токсин. Затем токсин выходит из эндосомы в цитоплазму клетки. Предполагается, что этот последний шаг медиируется аминоконцевым сегментом Н-цепи, HN, который вызывает информационное изменение токсина при рН приблизительно 5,5 или ниже. Известно, что эндосомы имеют протонный насос, который понижает интра-эндосомальный pH. Конформационный сдвиг обнажает гидрофобный остаток в токсине, что позволяет токсину внедриться в эндосомальную мембрану. Затем токсин перемещается через эндосомальную мембрану в цитозоль. Представляется, что на последнем этапе механизм деятельности ботулинического токсина включает сокращение десульфидного мостика, объединяющего Н- и L-цепи. Вся токсичная активность ботулинического и тетанотоксинов содержится в L-цепи голотоксина; L-цепь является цинк-зависимой (Zn++) эндопептидазой, которая выборочно расщепляет белки, важные для распознавания и стыковки везикул, содержащих нейтотрансмиттеры, с цитоплазматической мембраной и слияния везикул с плазматической мембраной. Столбнячный нейротоксин, ботулотоксин В, D, F и G вызывают деградацию синаптобревина (также называемого везикуло-ассоциированным мембранным белком (VАМР)), синаптосомальным мембранным белком. Большая часть везикуло-ассоциированного мембранного белка, находящегося на цитозольной поверхности синаптической везикулы, удаляется в результате любого из случаев расщепления. Каждый токсин специфически расщепляет разные связи.

Молекулярный вес молекулы белка ботулинического токсина для всех семи известных серотипов ботулинического токсина составляет приблизительно 150 кДа. Примечательно, что ботулотоксины выделяются клостридиальной бактерией как комплексы, включающие 150-кД белковые молекулы ботулотоксина вместе с ассоциированными нетоксинными белками. Таким образом, комплекс ботулотоксина типа А может производиться клостридиальной бактерией в форме 900 кДа, 500 кДа и 300 кДа. По всей видимости, ботулотоксины типов В и C₁ производятся только как комплекс 500 кДа. Ботулотоксин типа D производится в виде комплексов 300 кДа и 500 кДа. Наконец, ботулотоксины типов Е и F производятся только как комплексы в приблизительно 300 кДа. Предполагается, что комплексы (т.е. молекулярный вес больше приблизительно 150 кДа) содержат нетоксинный белок гемаггпутинин и нетоксинный и нетоксичный белок не гемагглутинин. Эти два нетоксинных белка (которые вместе с молекулой ботулотоксина могут составлять соответствующий нейротоксинный комплекс) могут вызывать стойкость к денатурации молекулы ботулотоксина и защищать от желудочных кислот при усвоении токсина. Также возможно, что более крупные (с молекулярным весом приблизительно 150 кДа) комплексы ботулотоксинов могут приводить к замедлению диффузии ботулинического токсина от места внутримышечной инъекции комплекса ботулинического токсина. Комплексы токсинов могут распадаться на белок токсина и белки гемагглутинины при обработке комплекса красными кровяными тельцами при pH 7,3. Белок токсина после удаления белка гемагглутинина характеризуется выраженной нестабильностью.

Все серотипы ботулотоксина состоят из бактерий Clostridium botulinum как неактивных одноцепочечных белков, которые должны расщепляться или легироваться протеазами для того, чтобы стать нейроактивными. Бактериальные штаммы, из которых состоят ботулотоксины серотипов А и G содержат эндогенные протеазы, поэтому серотипы А и G могут восстанавливаться из бактериальных культур преимущественно в активной форме. Напротив, ботулотоксины серотипов C₁, D и Е синтезированы из непротеолитических штаммов, и поэтому при восстановлении из культуры они обычно неактивированы. Серотипы Вир производятся как их протеолитических, так и непротеолитических штаммов, и поэтому могут восстанавливаться как в активной, так и в неактивной форме. Вместе с тем, даже протеолитические штаммы, которые производят, например, серотип ботулинического токсина типа В, расщепляют только часть произведенного токсина. Точное соотношение легированных и нелегированных молекул зависит от продолжительности инкубации и температуры культуры. Таким образом, определенный процент любого препарата из, например, ботулинического токсина типа В может быть неактивным, что, вероятно, объясняет более низкую эффективность ботулинического токсина типа В в сравнении с ботулотоксином типа А. Присутствие неактивных молекул ботулотоксина в клиническом препарате повлияет на общее содержание белка в препарате, что связано с повышенной антигенностью и не влияет на его клиническую эффективность.

Исследования in vitro показали, что ботулотоксин замедляет вызванное катионом калия высвобождение как ацетилхолина, так и норзпинефрина из первичных клеточных культур тканей ствола мозга. Дополнительно сообщалось, что ботулотоксин замедляет вызванное высвобождение как глицина, так и глутамата в первичных культурах нейронов спинного мозга и что в препаратах синаптосомы головного мозга ботулотоксин замедляет высвобождение каждого из нейротрасмиттерных ацетилхолина, допамина, норэпинефрина, CGRP (кальцитонин-ген-связанный пептид) и шутамата.

Высококачественный кристаллический ботулотоксин типа А может производиться из штамма Hall A Clostridium botulinum с характеристиками ≥3×10⁷ ЕД/мг, A₂₆₀/A₂₇₈ менее 0,60 и четким распределением бэндинга на гель-электрофорезе. Известный процесс Шанца можно использовать для получения кристаллического ботулотоксина типа А, как сказано в Shantz, E. J., et al, Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev. 56: 80-99 (1992). В целом, комплекс ботулотоксина типа А можно выделить и очистить от анаэробной ферментации культивирование Clostridium botulinum типа А в подходящей среде. Исходный токсин можно получить путем осаждения серной кислотой и концентрировать ультрамикрофильтрацией. Очищение можно провести, растворив кислотный осадок в хлориде кальция. Затем токсин можно осадить холодным этанолом. После этого осадок можно растворить в буфере из натрия гидрофосфата и центрифугировать. После осушивания можно получить приблизительно 900-кДа кристаллического комплекса ботулотоксина типа А со удельной эффективностью 3×10⁷ 50-процентной летальной дозы ЕД/мг или выше. Этот известный процесс также может использоваться после отделения нетоксинных белков для получения чистых ботулотоксинов, таких как, например:

очищенный ботулотоксин типа А с молекулярным весом приблизительно 150 кДа и с удельной эффективностью 1-2×10⁸ 50-процентной летальной дозы ЕД/мг или выше; очищенный ботулотоксин типа В с молекулярным весом приблизительно 156 кДа и удельной эффективностью 1-2×10⁸ 50-процентной летальной дозы ЕД/мг или выше, и; очищенный ботулотоксин типа F с молекулярным весом приблизительно 155 кДа и удельной эффективностью 1-2×10⁸ 50-процентной летальной дозы ЕД/мг или выше.

Подготовленные и очищенные ботулотоксины и токсинные комплексы, подходящие для приготовления фармацевтических составов, можно получить в фирме Biological Laboratories, Inc. (Кэмпбелл, шт. Калифорния); центре the Centre for Applied Microbiology and Research (Портон-Даун, Великобритания); Wako (Осака, Япония), а также в фирме Sigma Chemicals (Сен-Луис, шт. Массачусетс).

Сообщалось, что ботулотоксин использовался в клинических условиях следующим образом:

(1) приблизительно 75-125 единиц ВОТОХ® на внутримышечную инъекцию (множество мышц) для лечения цервикальной листании;

(2) 5-10 единиц ВОТОХ® на внутримышечную инъекцию для лечения глабеллярных морщин (надбровные складки) (5 единиц вводится внтуримышечно в мышцу гордецов и 10 единиц вводится внутримышечно в каждую мышцу, сморщивающую бровь);

(3) приблизительно 30-80 единиц ВОТОХ® для лечения констипации интрасфинктерной инъекцией в пуборектальную мышцу;

(4) приблизительно 1-5 единиц на мышцу внутримышечной инъекцией ВОТОХ® для лечения блефароспазма путем введения в латеральную претарзальную круговую мышцу глаза верхнего века и в латеральную претарзальную круговую мышцу глаза нижнего века.

(5) для лечения страбизма в экстраокулярные мышцы вводилось внутримышечно приблизительно 1-5 единиц ВОТОХ®, вводимый объем зависел как от размера мышцы, в которую вводился препарат, так и от желательной степени мускульного паралича (т.е. желательного масштаба диоптрийной коррекции).

(6) для лечения спастики верхних конечностей после инсульта вмутримышечными инъекциями ВОТОХ® в пять разных мышц-сгибателей верхних конечностей следующим образом:

(а) сгибатель пальцев кисти глубокий: от 7,5 ЕД до 30 ЕД

(б) сгибатель пальцев поверхностный: от 7,5 ЕДдо 30 ЕД

(в) локтевой сгибатель запястья: от 10 ЕД до 40 ЕД

(г) лучевой сгибатель запястья: от 15 ЕД до 60 БД

(д) двуглавая мышца плеча: от 50 ЕД до 200 ЕД. Инъекция проводится в каждую из пяти указанных мышц во время одного сеанса лечения, поэтому пациент получает от 90 ЕД до 360 ЕД ВОТОХ® для мышц-сгибателей верхних конечностей внутримышечно за каждый сеанс лечения.

(7) для лечения мигрени перикраниальная инъекция (вводится симметрично в глабеллярные, лобные и височные мышцы) 25 ЕД ВОТОХ® продемонстрировала значительный эффект в качестве профилактического лечения мигрени по сравнению с плацебо, выразившийся в понижении измеренной частоты мигреней, максимальной тяжести, сопутствующей рвоте и интенсивности приема медицинских препаратов в течение трех месяцев после инъекции 25 ЕД.

Дополнительно внутримышечное введение ботулотоксина использовалось для лечения тремора у пациентов с болезнью Паркинсона, хотя сообщалось, что результаты не были весомыми. Marjama-Jyons, J., et al., Tremor - Predominant Parkinson's Disease, Drugs & Aging 16 (4); 273-278: 2000.

Известны случаи лечения некоторых расстройств гастроинтестинальных и гладких мышц ботулотоксином. Смотрите, например, патенты США №5427291 и 5674205 (Pasricha). Дополнительно известно использование трансуретральной инъекции ботулотоксина в сфинктер мочевого пузыря для лечения расстройства мочеиспускания (смотрите, например, Dykstra, D. D., et al, Treatment ofdetrusor - sphincter dyssynergia with botulinum A toxin: A double - blind study, Arch Phys Med Rehabil 1990 January; 71: 24-6), а также инъекции ботулотоксина в простату для лечения гиперплазии предстательной железы. Смотрите, например, патент США №6365164 (Schmidt).

В патенте США №5766605 (Sanders) предлагается лечение различных вегетативных нарушений, таких как гиперсаливация и ринит, ботулотоксином.

Помимо прочего, различные заболевания, такие как гипергидроз и головная боль, которые лечатся ботулотоксином, обсуждаются в WO 95/17904 (PCT/US94/14717) (Aoki). В EP 0605501 B1 (Graham) описывается лечение церебрального паралича ботулотоксином, а в патенте США №6063768 (First) описывается лечение ботулотоксином нейрогенного воспаления. Сообщалось, что эректильная дисфункция является симптомом ботулизма. Jenzer G, et al., Autonomic dysfunction in botulism B: a clinical report, Neurology 1975; 25: 150-153; Naumann M. et al., Pure autonomic dysfunction in botulism type В, Naunyn Schmiedeberg's Archives of Pharmacology June 2002 (supp 2); 365 (abstract 89 at R31). Это может быть результатом того, что циркулирующий ботулотоксин, присутствующий у пациента, страдающего ботулизмом, блокирует выделение ацетилхолина из холинергических нервных окончаний парасимпатической системы в пещеристые тела полового члена. Это вызовет замедление расслабления гладкой мускулатуры полового члена и таким образом сократит поток крови в пенильные структуры, что приводит к вялости полового члена. И наоборот, было сделано предположение о том, что ботулотоксин может использоваться для вызова эрекции полового члена. Jones D. High performance. Nature 1989; 3: 348.

Известно, что действие ботулотоксина типа А может продолжаться до 12 месяцев (European J Neurology 6 (Supp 4): S1 1 1 - S1 150: 1999), а при некоторых обстоятельствах даже 27 месяцев. The Laryngoscope 109:1344-1346:1999. Тем не мерее, обычная продолжительность действия внутримышечной инъекции Botox® обычно составляет приблизительно от 3 до 4 месяцев. Успешность применения ботулотоксина типа А в лечении различных клинических состояний вызвала интерес к другим серотипам ботулотоксина. Кроме того, чистый ботулотоксин использовался для лечения людей, смотрите, например, Kohl A., et al.. Comparison of the effect ofbotulinum toxin A (Botox (R)) with the highly - purified neurotoxin (NT 201) in the extensor digitorum brevis muscle test, Mov Disord 2000; 15 (Suppl 3):165. Следовательно, можно приготовить фармацевтический состав с использованием чистого ботулотоксина.

Молекула ботулотоксина (приблизительно 150 кДа), а также комплексы ботулотоксина (приблизительно 300-900 кДа), такие как комплекс токсина типа А, также хорошо поддаются денатурации, вызванной поверхностной денатурацией, воздействием тепла или щелочной среды. Неактивированный токсин образует токсоидные белки, которые могут быть иммуногенными. Получаемые в результате антитела могут делать пациента невосприимчивым к инъекции токсина. Коммерчески доступный фармацевтический состав, содержащий ботуяотоксин, продается под торговой маркой ВОТОХ® (можно получить в фирме Allergan, Inc. (Ирвин, шт. Калифорния). ВОТОХ® состоит из очищенного комплекса ботулотоксина типа А, альбумина и хлорида натрия, упакованного в стерильной высушенной вакуумом форме. Ботулотоксин типа А состоит из культуры Clostridium botulinum штамма Hall, выращенной в среде, содержащей N-Z амины и дрожжевого экстракта. Комплекс ботулотоксина типа А очищается от культурального раствора серией осаждений кислотой до кристаллического комплекса, состоящего из активного токсинового белка с высоким молекулярным весом и ассоциированным белком гемагглютинина. Кристаллический комплекс повторно растворяется в растворе, содержащем физиологический раствор и альбумин, и стерилизуется фильтрацией (0,2 микрона microns) перед вакуумной осушкой. ВОТОХ® можно ресуспендировать стерильным, неконсервированным физиологическим раствором перед внутримышечной инъекцией. Каждая ампула ВОТОХ® содержит приблизительно 100 единиц (БД) комплекса токсина Clostridium botulinum типа А, 0,5 миллиграмма человеческого сывороточного альбумина и 0,9 миллиграмма хлорида натрия в стерильной высушенной вакуумом форме без консерванта.

Для ресуспендирования высушенного вакуумом ВОТОХ® используется инъекция стерильного физиологического раствора 0,9% хлорида натрия без консервантов путем всасывания необходимого количества разбавителя в шприц соответствующего размера. Поскольку при барботировании или аналогичном сильном перемешивании ВОТОХ® денатурируется, растворитель аккуратно вводится в ампулу. ВОТОХ® следует применять в течение четырех часов после ресуспендирования. В течение этого времени ресуспендированный ВОТОХ® хранится в холодильнике (от 2° до 8°C). Ресуспендированный ВОТОХ® - прозрачный, бесцветный и не имеет взвешенных частиц. Высушенный вакуумом продукт хранится в морозильной камере при температуре не выше -5°C. ВОТОХ® применяется в течение четырех часов после того, как ампула была вынута из морозильной камеры и ресуспендирована. На протяжении этих четырех часов ресуспендированный ВОТОХ® может храниться в холодильнике (от 20 до 8°C).

Другим коммерчески доступным фармацевтическим составом, содержащим ботулотоксин, является Dysport® (токсинный комплекс гемагтпутинина Clostridium botulinum типа А с альбумином и лактозой в составе можно получить в фирме Ipsen Limited (Беркшир, Великобритания), представляющий собой порошок, который должен ресуспендироваться 0,9% хлоридом натрия перед применением), и MyoBIoc™ (впрыскиваемый состав, содержащий ботулотоксин типа В, человеческий сывороточный альбумин, янтарнокислый натрий и хлорид натрия при pH 5,6, можно получить в фирме Solstice Neurosciences, Inc).

Таким образом, необходим простой способ лечения преждевременной эякуляции и/или продления периода оргазма. В частности, желателен долговременный, несистемный способ лечения преждевременной эякуляции и/или продления времени оргазма, который не требует перорального или повторного введения внутрь фармацевтического состава перед совершением полового акта.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение отвечает указанной потребности и предоставляет эффективный и долговременный способ лечения преждевременной эякуляции и/или продления времени оргазма у пациентов, нуждающихся в этом. В одном из примеров осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения преждевременной эякуляции у пациентов, нуждающихся в этом, включающий локальное введение клостридиального нейротоксина пациенту; чтобы таким образом вылечить преждевременную эякуляцию. В качестве примера, локальное введение терапевтической дозы клостридиального нейротоксина в соответствии с описанными здесь способами производится трансдермально, внутримышечно, подкожно, субдермально, внутридермально или имплантационно. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения локальное введение терапевтической дозы клостридиального нейротоксина пациенту осуществляется инъекцией, например, в половой член. Предпочтительным клостридиальным нейротоксином для использования в описанных здесь способах является ботулинический нейротоксин, который может отбираться из группы, содержащей ботулинические нейротоксины типов А, В, С, D, E, F и G и предпочтительно является ботулиническим нейротоксином типа А. Различные диапазоны/дозы ботулинического нейротоксина могут вводиться в лечебных целях в соответствии с идеями настоящего изобретения, например, ботулотоксин может вводиться в дозе от приблизительно 1 единицы до 20000 единиц в зависимости, конечно, от эффективности используемого типа ботулотоксина и способа его введения (например, доза ботулотоксина, содержащаяся в имплантате с замедленным высвобождением, или пульсирующем имплантате может во много раз превышать дозу ботулотоксина, который вводится напрямую и за один прием, а не высвобождается медленно из имплантата). Полезными дозами ботулинического нейротоксина типа А или типа В могут быть дозы от приблизительно 1 единицы до 2500 единиц или от приблизительно 100 до приблизительно 15000 единиц соответственно, или доза или диапазон в этих пределах.

В конкретном варианте настоящего изобретения локальное введение терапевтической дозы клостридиального нейротоксина пациенту проводится путем инъекции клостридиального нейротоксина в один или несколько участков полового члена пациента.

Определения

В данном контексте слова или термины, указанные ниже, имеют следующие определения.

«Приблизительно» означает примерно или около, и в контексте цифровой величины или диапазона, установленных в данном документе, означает ±10% от указанной или заявленной здесь цифровой величины или диапазона,.

«Терапевтически эффективная доза» в данном контексте означает дозу клостридиального нейротоксина, например, ботулотоксина типа А, В, С, D, E, F и G который повышает или устраняет один или несколько симптомов определенного заболевания или состояния или предупреждает или задерживает наступление одного или нескольких симптомов определенного заболевания или состояния.

«Локальное введение» означает прямое введение несистемным способом введения или вблизи от места заболевания или нарушения. Таким образом, локальное введение лекарственного препарат, содержащего клостридиальный нейротоксин, такой как ботулинический нейротоксин, исключает внутривенное или пероральное введение, но включает, например, внутримышечную, трансдермальную или подкожную инъекцию или размещение имплантата для введения нейротоксина.

«Лечение» означает ослабление (или устранение) хотя бы одного симптома или временно, или постоянно. В данном документе это включает продление времени (т.е. продление времени оргазма), необходимого пациенту для достижения оргазма после полового возбуждения. В конкретном примере, время оргазма представляет собой время между началом полового акта и временем достижения оргазма. Клостридиальный токсин является предпочтительно ботулотоксином (в виде комплекса или чистого токсина [т.е. молекула приблизительно 150 кДа, нейротоксический компонент в виде ботулотоксина, не содержащего комплексообразующих белков], таких как ботупотоксинА, В, С, D, E, F или G Введение клостридиального токсина может проводиться трансдермально (например, применение клостридиального токсина в виде крема, медицинского пластыря или жидкого крема), субдермально (т.е. подкожная или внутримышечная инъекция) или внутридермально.

«Нейротоксин» включает клостридиальные нейротоксины, как в виде чистого токсина, так и в виде комплекса с одним или несколькими нетоксинами, белками, ассоциированными с токсинами, приготовленными из естественной Clostridial bacterium или рекомбинантными средствами в неклостридиальных видах.

«Ботулинический нейротоксин» означает некомплексный ботулинический нейротоксин (т.е. чистая молекула ботулинического нейротоксина, имеющая молекулярный вес приблизительно 150 кДа) или комплекс (т.е. комплекс, имеющий молекулярный вес от приблизительно 300 до приблизительно 900 кДа и состоящий из молекулы нейротоксина и одной или нескольких ассоциированных нетоксических молекул) и исключает ботулотоксины, не являющиеся нейротоксинами, такие как цитотоксические ботулотоксины С₂ и С₃, но могут включать изготовленные рекомбинантно, гибридные, модифицированные и химерные ботулотоксины.

«Пациент» означает человека, проходящего лечение.

«Контрольное время оргазма» представляет собой время оргазма у пациента до лечения, то есть время или среднее время, которое необходимо пациенту для достижения оргазма после полового возбуждения.

«Продление времени оргазма» означает продление времени (повышение контрольного времени оргазма) с момента наступления полового возбуждения у пациента до времени наступления полового оргазма (т.е. оргазма). В одном аспекте «лечение преждевременной эякуляции» означает повышение времени между началом полового возбуждения и эякуляцией у пациента; а в определенных случаях это может быть продление времени от начала полового акта до момента эякуляции.

Настоящее изобретение содержит способ лечения преждевременной эякуляции путем локального введения клостридиального токсина млекопитающему, такому как пациент-человек. Предпочтительно, ботулотоксин должен быть ботулотоксином типа А. Ботулотоксин может вводиться в дозе от приблизительно 1 единицы до приблизительно 10000 единиц, а воздействие на преждевременную эякуляцию и/или продление времени оргазма может наблюдаться на протяжении от приблизительно 2 недель до приблизительно 6 месяцев. В отдельных примерах воздействие на преждевременную эякуляцию и/или продление времени оргазма может наблюдаться, например, на протяжении от приблизительно 2 месяцев до приблизительно 6 месяцев или от приблизительно 4 до приблизительно 6 месяцев. В одном аспекте этап локального введения проводится прямым введением клостридиального токсина, такого как ботулинический нейротоксин, хотя бы в один участок полового члена пациента.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представляется способ лечения преждевременной эякуляции у пациента, нуждающегося в этом, отличающийся тем, что локальное введение ботулинического нейротоксина с помощью инъекции производится в половой член пациента, посредством чего производится лечение преждевременной эякуляции у пациента. В отдельных вариантах осуществления настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводится не менее, чем в два участка полового члена, а в некоторых примерах не менее, чем в три участка полового члена. В конкретных примерах локальное введение ботулинического нейротоксина проводится в уздечку полового члена, при этом типичные дозы составляют от 1 до приблизительной 2500 единиц ботупотоксина типа А. При использовании ботулотоксина типа В, например, может вводиться доза от приблизительно 1 единицы до приблизительно 25000 единиц, или от приблизительно 100 единиц до приблизительно 20000 единиц, или от приблизительно 500 единиц до приблизительно 150000 единиц, или любая доза в этих пределах.

В качестве другого примера здесь приводится способ лечения преждевременной эякуляции у пациента, нуждающемся в этом, отличающийся тем, что локальное введение ботулинического нейротоксина типа А осуществляется не менее, чем в один участок полового члена пациента, при этом таким участком является уздечка и/или головка полового члена, посредством чего производится лечение преждевременной эякуляции у пациента, при этом типичные полезные дозы включают введение не менее, чем в один участок от приблизительно 1 единицы до приблизительно 2500 единиц ботулинического нейротоксина. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения может выполняться дополнительное введение ботулинического нейротоксина в половой член пациента, например, не менее, чем через от приблизительно 2 месяцев до приблизительно 3 месяцев или более после первоначального введения ботулинического нейротоксина в половой член. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения локальное введение ботулинического нейротоксина типа А от приблизительно 1 до приблизительно 500 единиц на один участок инъекции за один прием пациента. Типичным введением ботулинического нейротоксина может быть введение в один участок полового члена (например, в уздечку) или распределение между двумя или более анатомически различимыми зонами полового члена (например, пенильная уздечка, пенильная крайняя плоть, головка члена, отверстие уретры).

Дополнительно предоставляется способ продления времени оргазма у пациента, нуждающегося в этом, который отличается тем, что включает этап локального введения ботулинического нейротоксина пациенту; посредством чего продлевается время оргазма у пациента. Введение ботулинического нейротоксина может осуществляться трансдермально, внутримышечно, подкожно, субдермально, внутридермально или имплантационно, и может производиться в уздечку или крайнюю плоть, например. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводится с помощью инъекции, а в качестве ботулинического нейротоксина используется ботулинический нейротоксин типа А или типа В.

Возрастной диапазон пациентов, к которым могут применяться описанные здесь способы, может составлять от приблизительно 18 лет до приблизительно 60 лет, более конкретно, от приблизительно от приблизительно 18 лет до приблизительно 40 лет, и еще более конкретно, от приблизительно 18 лет до приблизительно 30 лет. В определенных случаях пациент ранее пробовал различные способы лечения, которые не оказали удовлетворительного влияния на преждевременную эякуляцию у пациента.

Пациенты, лечение которых может проводиться описанными здесь способами, могли ранее пробовать режимы, направленные на лечение их преждевременной эякуляции или на продление у них времени оргазма. К типичным режимам могут относиться прием селективного ингибитора обр