Сигма-лиганды для применения при профилактике и/или лечении послеоперационной боли

Сигма-лиганды для применения при профилактике и/или лечении послеоперационной боли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению лигандов сигма-рецепторов для профилактики и/или лечения боли, развитой вследствие хирургического вмешательства.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Лечение болевых состояний играет важную роль в медицине. В настоящее время существует общемировая потребность в дополнительной терапии боли. Необходимое требование для определенного лечения болевых состояний зарегистрировано в большом количестве научных работ, которые появились недавно в области применяемых анальгезирующих средств.

Боль определяется Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) как «неприятный чувствительный и эмоциональный опыт, связанный с фактическим или потенциальным повреждением ткани, или описанный исходя из такого повреждения» (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). Хотя это представляет собой сложный процесс, находящийся под влиянием физиологических и психологических факторов и всегда субъективен, его причины или синдромы могут быть классифицированы. Боль может быть классифицирована, основываясь на временных, этиологических или физиологических критериях. Когда боль классифицируют по времени, она может быть острой или хронической. Этиологические классификации боли представляют собой злокачественные или доброкачественные. Третья классификация является физиологической, которая включает ноцицептивную боль (получается в результате определения определенными трансдуцерами в тканях, присоединенных к A-дельта и C-волокнам), которая может быть разделена на соматические и висцеральные типы боли, и невропатическую боль (получается в результате раздражения или повреждения нервной системы), которая может быть разделена на периферическую и центральную невропатическую боль. Боль представляет собой нормальную физиологическую реакцию соматосенсорной системы на повреждающее стимулирование, которая предупреждает объекта о фактическом или потенциальном повреждении ткани. Она служит защитной функцией информирования объекта о повреждении или заболевании и обычно прекращается, когда заживление завершено или состояние вылечено. Однако боль может происходить в результате патологического состояния, охарактеризованного одним или более из следующего: боль в отсутствии повреждающего стимула (спонтанная боль), увеличенная продолжительность ответа на непродолжительную стимуляцию (постоянная боль или гиперпатия), сниженный порог болевой чувствительности (аллодиния), повышенная восприимчивость к сверхпороговой стимуляции (гипералгезия), распространение боли и гипералгезии на непострадавшие ткани (реперкуссионная боль и вторичная гипералгезия), и необычные ощущения (например, дизестезия, парестезия).

Более двадцати миллионов пациентов имеют хирургические вмешательства каждый год. Послеоперационная боль (взаимозаменяемо называемая пост-инцизионная боль), или боль, которая встречается после хирургического вмешательства или травматического повреждения, является серьезной и часто тяжелой медицинской проблемой. Боль обычно локализуется в пределах близости операционного поля. Послеоперационная боль может иметь два клинически важных аспекта, а именно, боль в состоянии покоя или боль, которая встречается, когда пациент не двигается, и механическую боль, которая усиливается при движении (кашель/чихание, подъем с кровати, физиотерапия и подобное). Главная проблема с контролированием послеоперационной боли для радикальной хирургии состоит в том, что используемые в настоящее время лекарственные средства имеют разнообразие выраженных побочных эффектов, которые задерживают восстановление, продлевают госпитализацию и подвергают определенную восприимчивую группу пациентов риску серьезных осложнений.

Три основных класса фармацевтических лекарственных средств, используемых для лечения послеоперационной боли, представляют собой опиоидные анальгетики, местные анестетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Два из этих классов лекарственных средств, опиоидные анальгетики и НПВП, обычно вводят систематически, в то время как местные анестетики (например, блокаторы каналов) вводят несистематически в течение хирургического вмешательства.

Системное введение лекарственных средств для уменьшения боли после хирургического вмешательства часто является неадекватным. Например, системное введение опиоидных средств после хирургического вмешательства может вызвать тошноту, торможение функции кишечника, задержку мочеиспускания, угнетение функции легких, сердечно-сосудистые эффекты и седативный эффект.

«Послеоперационная боль» (взаимозаменяемо называемая «послеоперативная», «пост-инцизионная» или «посттравматическая боль») относится к боли, возникающей или происходящей в результате внешней травмы или повреждения, такого как порез, укус, разрез, разрывание или рана в ткани объекта (включая повреждения, которые являются результатом всех хирургических вмешательств или инвазивных или неинвазивных). Используемая в настоящем описании «послеоперационная боль» не включает боль, которая происходит без внешней физической травмы. В некоторых вариантах осуществления послеоперационная боль представляет собой внутреннюю или внешнюю боль, и рана, порез, травма, разрыв или разрез могут произойти случайно (как с травматической раной) или преднамеренно (как с хирургическим разрезом). Инфекции и/или физические или химические повреждения, затрагивающие область раны могут усилить и продлить послеоперационную боль. Используемая в настоящем описании «боль» включает ноцицепцию и ощущение боли, и боль может быть оценена объективно и субъективно, используя систему измерения боли по баллам и другие способы, например, с протоколами, хорошо известными в данной области техники. Используемая в настоящем описании послеоперационная боль включает боль в состоянии покоя (также известную как спонтанная, постоянная или непрерывная) и спровоцированную боль (боль, вызванную стимулированием). Спровоцированная боль может быть классифицирована как аллодиния (то есть боль вследствие стимула, который обычно не вызывает боли) и гипералгезия (то есть увеличенный ответ на стимул, который является обычно болезненным). Стимулы по природе могут быть тепловыми или механическими (тактильными). Механическая и/или тепловая аллодиния и/или гипералгезия могут произойти в первичной области раны (то есть первичная аллодиния или гипералгезия) или расширяться на смежные и окружающие области, которые становятся чувствительными (то есть вторичная аллодиния или гипералгезия). Следовательно, боль характеризуют с помощью тепловой гиперчувствительности, механической гиперчувствительности и/или боли в состоянии покоя (например, боль в отсутствии внешних стимулов). Гиперпатия, характеризуется неправильно болезненной реакцией на стимул, особенно повторный стимул, так же как увеличенным порогом. Гиперпатия может встречаться с аллодинией, гиперестезией, гипералгезией или дизестезией, и может присутствовать нарушенная идентификация и локализация стимула, замедление, излучение чувствительности и после чувствительности и боль является часто простреливающей по своему характеру. Боль может быть первичной (например, происходящей непосредственно от вызывающего боль события) или вторичной болью (например, болью, связанной, но не непосредственно происходящей в результате вызывающего боль события). Дополнительно боль может быть острой или хронической. Острая боль происходит в результате внешней травмы (порез, укус, разрез, разрыв или рана), включая возникающую от всех хирургических вмешательств, и может быть умеренной и продолжаться секунды, минуты или часы, или она может быть сильной и продолжаться в течение недель или месяцев. В большинстве случаев острая боль не длится более трех месяцев и исчезает, когда основная причина боли (например, рана) была вылечена или зажила. Невыносимая острая боль, однако, может привести к хронической боли. Хроническая боль (также известная как постоянная боль) обычно длится более трех месяцев вне периода заживления поврежденной ткани. Хроническая боль обычно происходит от первоначальной травмы/повреждения, но сохраняется, несмотря на то что повреждение зажило, и не происходит никакого нового повреждения ткани. Сигналы боли остаются активными в нервной системе в течение недель, месяцев или лет. Физические эффекты включают напряженные мускулы, ограниченную подвижность, нарушения сна и изменения аппетита. Эмоциональные эффекты включают депрессию, гнев, беспокойство и страх перед повторным повреждением. Такие эмоциональные эффекты могут препятствовать способности человека возвратиться к нормальной работе или деятельности в свободное от работы время. Послеоперационная боль может также быть разделена на «поверхностную» и «глубокую», и глубокая боль на «глубокую соматическую» и «висцеральную». Поверхностная боль происходит от поврежденной кожи или поверхностных тканей и является острой, хорошо выраженной и очевидно локализованной. Глубокая соматическая боль происходит от поврежденных связок, сухожилий, костей, кровеносных сосудов, фасций и мышц и является тупой, ноющей, плохо локализованной. Висцеральная боль происходит в поврежденных внутренних органах и является обычно более ноющей или спазматической, чем соматическая боль. Висцеральная боль может быть хорошо локализованной, но часто чрезвычайно трудно определить локализацию и некоторые висцеральные области производят «реперкуссионную» боль при повреждении, где чувствительность локализуется в области, полностью несвязанной с участком повреждения. Послеоперационная боль может также быть по природе невропатической (то есть невропатическая боль), поскольку становится поврежденной нервная система. Периферийная невропатическая боль встречается, когда повреждение затрагивает периферийную нервную систему (например, периферийные нервы, нервные корешки и/или ганглии), и таким образом имеет место периферийная невропатия. Повреждение нерва при хирургическом вмешательстве может также привести к воспалению нерва (неврит) и невралгии (боль в локализации нервов). Центральная невропатическая боль может происходить, когда повреждение затрагивает центральную нервную систему (например, мозг, мозжечок, спинной мозг). Боль может происходить из образования невромы (также известной как «псевдоневрома») (например, ампутационная неврома после повреждения нерва в результате хирургического вмешательства), которая обычно возникает на конце поврежденных нервных волокон как форма неэффективной, нерегулируемой регенерации нерва обычно около шрама, или поверхностно (кожа, подкожный жир) или глубоко (например, после холецистэктомии). Боль от деафферентации может также возникать, если поврежденные или аксотомизированные нервные волокна дегенерируются таким образом полностью или частично прерывая импульсы афферентного нерва. Каузалгия, синдром длительной острой боли, аллодиния и гиперпатия после травматического повреждения нерва часто объединяются с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и могут также происходить более поздние трофические изменения. Фактически, боль может проистекать из любой ткани или части тела, где происходит внешняя травма или повреждение, такое как порез, укус, разрез, разрыв или рана в ткани объекта (включая повреждения, которые являются результатом всех хирургических вмешательств или инвазивных или неинвазивных). Наконец, боль может различаться количественно (например, легкая, умеренная, сильная) и качественно (например, ноющая, жжение, покалывание, электрическая, стреляющая), она может включать необычные ощущения (например, дизестезия, парестезия), и она может быть непрерывной, прерывистой или колеблющейся по интенсивности.

О различных животных моделях и исследованиях послеоперационной инцизионной боли сообщают в данной области техники (T.J. Brennan et al. Pain 1996, 64, 493-501; P.K. Zahn et al. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2002, Vol. 27, No 5 (September-October), 514-516).

Наконец, важно подчеркнуть, что существует потребность в обеспечении новой формы профилактики и/или лечения послеоперационной острой и хронической боли, аллодинии, гипералгезии и необычных ощущений на фоне нервов (периферийная невропатия) и повреждения ткани (поверхностное и глубокое соматическое и висцеральное), развивающегося в течение и/или после хирургического вмешательства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили и продемонстрировали, что введение лигандов сигма-рецепторов очень эффективно для профилактики или лечения боли, связанной с хирургическим вмешательством. Это преимущество изобретения более очевидно, когда сигма-лиганд является в частности антагонистом сигма-рецептора, предпочтительно в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

Следовательно, один аспект настоящего изобретения относится к сигма-лиганду для применения при профилактике и/или лечении боли, развитой вследствие хирургического вмешательства.

В предпочтительном варианте осуществления указанный сигма-лиганд имеет общую формулу (I):

где

R ₁ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным ароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогеном;

R ₂ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогеном;

R ₃ и R ₄ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогеном, или вместе они образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему;

R ₅ и R ₆ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогеном, или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу;

n выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

t представляет собой 1, 2 или 3;

R ₈ и R ₉ каждый независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси и галогена;

или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления сигма-лиганд имеет общую формулу (II):

где

R ₁, R ₂ и R ₃ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, алкоксила, замещенного или незамещенного алкила, циано, NR^aR^b, NHCONR^c, NHSO₂R^d, COOH, COOR^e, в которой R^a представляет собой водород или алкил и R^b, R^c, R^d и R^e представляют собой независимо алкил;

R ₄ выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного ароматического или неароматического гетероциклила;

R ₅ и R ₆ представляют собой независимо замещенный или незамещенный алкил или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, замещенную или незамещенную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу;

X выбран из -S-, -SO-, -SO₂- и O; и

n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8,

или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления сигма-лиганд имеет общую формулу (III):

в которой

R ₁ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом;

R ₂ выбран из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным алкокси, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилалкилом и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом;

R ₃ и R ₄ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом или вместе R₃ и R₄ образуют 3-6 членное замещенное или незамещенное кольцо;

R ₅ и R ₆ независимо выбраны из группы, образованной водородом, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным ароматическим или неароматическим гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным арилалкилом и замещенным или незамещенным гетероциклилалкилом или R₅ и R₆ вместе образуют замещенный или незамещенный ароматический или неароматический гетероциклил, имеющий от 3 до 7 атомов в кольце;

n выбран из 0, 1 и 2;

m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

пунктирная линия ----- представляет собой или одинарную, или двойную связь;

при условии, что когда R₁ представляет собой фенил, R₂ представляет собой H, пунктирная линия ----- представляет собой двойную связь, m представляет собой 1, и R₅ и R₆ образуют 2,5-диоксопирролидин или 5-этокси-2-оксо-пирролидин; тогда R₃ и R₄ не представляют собой оба в одно и то же время H или метил;

или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению сигма-лиганда, как определено выше, для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения боли, развитой вследствие хирургического вмешательства.

Другой аспект изобретения представляет собой способ лечения пациента, страдающего от боли, развитой вследствие хирургического вмешательства, или вероятно, страдающего от боли в результате хирургического лечения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества сигма-лиганда, как определено выше.

Эти аспекты и их предпочтительные варианты осуществления дополнительно также определены в формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1: Метод лечения механической аллодинии. Результаты, полученные для известного сигма-лиганда (BD-1063), вводимого внутрибрюшинно за 30 минут до механической аллодинии, оценивали на ипсилатеральной (обрабатываемой) задней лапе крыс [0 ч: хирургическое вмешательство; 3,5 ч: введение в/б соединения; 4 ч: оценка механической аллодинии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

Фигура 2: Метод лечения механической аллодинии. Результаты, полученные для соединения 63, вводимого внутрибрюшинно за 30 минут до механической аллодинии, оценивали на ипсилатеральной (обрабатываемой) задней лапе крыс [0 ч: хирургическое вмешательство; 3,5 ч: введение в/б соединения; 4 ч: оценка механической аллодинии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

Фигура 3: Лечение в сопоставлении с профилактическим подходом при механической аллодинии. Сравнительные результаты механической аллодинии, полученные с диклофенаком натрия, обычно используемым для послеоперационного лечения боли, вводимым до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс [-10 минут: введение в/б соединения (профилактическое); 0 ч: хирургическое вмешательство; 3 ч: введение в/б соединения (лечение); 4 ч: оценка механической аллодинии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

Фигура 4: Лечение в сопоставлении с профилактическим подходом при механической аллодинии. Сравнительные результаты механической аллодинии для BD-1063 и соединения 63, вводимых до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс [-10 минут: введение в/б соединения (профилактическое); 0 ч: хирургическое вмешательство; 3,5 ч: введение в/б соединения (лечение); 4 ч: оценка механической аллодинии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

Фигура 5: Лечение в сопоставлении с профилактическим подходом при тепловой гипералгезии. Сравнительные результаты тепловой гипералгезии, полученные с диклофенаком натрия, обычно используемым для послеоперационного лечения боли, вводимым до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс [-10 минут: введение в/б соединения (профилактическое); 0 ч: хирургическое вмешательство; 3 ч: введение в/б соединения (лечение); 4 ч: оценка тепловой гипералгезии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

Фигура 6: Лечение в сопоставлении с профилактическим подходом при тепловой гипералгезии. Сравнительные результаты тепловой гипералгезии для соединения 63, вводимого до (профилактика) и после (лечение) хирургического вмешательства в ипсилатеральную (обрабатываемую) заднюю лапу крыс [-10 минут: введение в/б соединения (профилактическое); 0 ч: хирургическое вмешательство; 3,5 ч: введение в/б соединения (лечение); 4 ч: оценка тепловой гипералгезии; *: значимые различия (p<0,05); ns: незначимые различия (p>0,05); n=10].

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют значение, изложенное ниже.

«Алкил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи радикалов, состоящей из 1-12 атомов углерода, не содержащей никакой ненасыщенности, и которая присоединена к остальной части молекулы с помощью одинарной связи, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и подобные. Алкильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как арил, галогено, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и подобные. Предпочтительные алкильные радикалы имеют от 1 до 6 атомов углерода. При замещении арилом представляет собой радикал «арилалкил», такой как бензил или фенэтил. При замещении гетероциклилом представляет собой радикал «гетероциклилалкил».

«Алкенил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи радикалов, состоящей из 2-12 атомов углерода, содержащей по меньшей мере одну ненасыщенность, и которая присоединена к остальной части молекулы с помощью одинарной связи. Алкенильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как арил, галогено, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и подобные. Предпочтительные алкенильные радикалы имеют от 2 до 6 атомов углерода.

«Циклоалкил» относится к стабильному 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, который является насыщенным или частично насыщенным и который состоит исключительно из атомов углерода и водорода, такому как циклогексил или адамантил. Если не указано иначе определенно в спецификации, термин «циклоалкил» предназначен включить циклоалкильные радикалы, которые являются необязательно замещенными одним или более заместителями, такими как алкил, галогено, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил и подобные.

«Арил» относится к радикалам с одним концом и полиароматическими кольцами, включая полиароматические кольца, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до приблизительно 18 атомов углерода в кольце, такие как фенильный, нафтильный, инденильный, фенантрильный или антрацильный радикал. Арильный радикал может быть необязательно замещенным одним или более заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галогено, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил и подобные.

«Гетероциклил» относится к стабильным радикалам с 3-15 членными кольцами, которые состоят из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно 4-8-членное кольцо с одним или более гетероатомами, более предпочтительно 5- или 6-членное кольцо с одним или более гетероатомами. Оно может быть ароматическим или неароматическим. В контексте настоящего изобретения гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклическом радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизирован; и гетероциклический радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин; пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и подобные.

«Алкокси» относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой алкильный радикал, как определено выше, например, метокси, этокси, пропокси и подобные.

«Амино» относится к радикалу формулы -NH₂, -NHR_a или -NR_aR_b, необязательно кватернизированному, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пропиламино и подобные.

«Галоген», «гало» или «гал» относится к брому, хлору, иоду или фтору.

Ссылки в настоящем описании на замещенные группы в соединениях настоящего изобретения относятся к определенной части, которая может быть замещена в одном или более доступных положениях одной или более подходящими группами, такими как, например, галоген, такой как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил, такой как C_1-6алканоильная группа, такая как ацил и подобные; карбоксамидо; алкильные группы, включающие такие группы, имеющие от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода и более предпочтительно 1-3 атома углерода; алкенильные и алкинильные группы, включающие группы, имеющие одну или более ненасыщенных связей и от 2 до приблизительно 12 атомов углерода или от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие одну или более связей с кислородом и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; арилокси, такой как фенокси; алкилтиогруппы, включающие такие части, имеющие одну или более тиоэфирных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфинильные группы, включающие такие части, имеющие одну или более сульфинильных связей и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; алкилсульфонильные группы, включающие такие части, имеющие одну или более сульфонильных связей и от 1 приблизительно до 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; аминоалкильные группы, такие как группы, имеющие один или более атомов N и от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; карбоциклический арил, имеющий 6 или более атомов углерода, в частности фенил или нафтил и аралкил, такой как бензил. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом доступном для замещения положении группы и каждое замещение независимо от другого.

Под термином «соль» следует понимать любую форму активного соединения, используемого в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанное соединение находится в ионной форме или является заряженным и соединено с противоионом (катионом или анионом) или находится в растворе. Это определение также включает соли четвертичного аммония и комплексы активной молекулы с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, образованные через ионные взаимодействия. Определение включает в частности физиологически приемлемые соли; этот термин следует понимать в качестве эквивалента «фармакологически приемлемым солям».

Термин «фармацевтически приемлемые соли» в контексте настоящего изобретения означает любую соль, которая является допустимой физиологически (обычно подразумевая, что она является не токсичной, в частности исходя из противоиона) при использовании соответствующим образом для лечения, применяемая или используемая в частности для людей и/или млекопитающих. Эти физиологически приемлемые соли могут быть образованы с катионами или основаниями и как понимают в контексте настоящего изобретения, являются солями, образованными по меньшей мере одним соединением, используемым в соответствии с изобретением - обычно кислота (депротонированная) - таким как анион, и по меньшей мере одним физиологически допустимым катионом, предпочтительно неорганическим, в частности при использовании для людей и/или млекопитающих. Соли с щелочными и щелочно-земельными металлами являются наиболее предпочтительными, также как образованные с катионами аммония (NH₄ ⁺). Предпочтительные соли представляют собой соли, образованные с (моно) или (ди)натрием, (моно) или (ди)калием, магнием или кальцием. Эти физиологически приемлемые соли могут также быть образованы с анионами или кислотами и как понимают в контексте настоящего изобретения являются солями, образованными по меньшей мере одним соединением, используемым в соответствии с изобретением - обычно протонированным, например при азоте - таким как катион и по меньшей мере одним физиологически допустимым анионом в частности при использовании для людей и/или млекопитающих. Это определение в частности включает в контексте настоящего изобретения соль, образованную физиологически допустимой кислотой, то есть соли определенного активного соединения с физиологически допустимыми органическими или неорганическими кислотами - в частности при использовании для людей и/или млекопитающих. Примеры этого типа солей представляют собой соли, образованные с: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой или лимонной кислотой.

Под термином «сольват» в соответствии с настоящим изобретением следует понимать обозначение любой формы активного соединения в соответствии с изобретением, в которой указанное соединение связано с помощью нековалентной связи с другой молекулой (обычно полярным растворителем), включая особенно гидраты и алкоголяты, как например, метанолат. Предпочтительный сольват представляет собой гидрат.

Любое соединение, которое является пролекарством сигма-лиганда, в частности пролекарство соединения формул (I), (II) или (III), находится также в объеме изобретения. Термин «пролекарство» используется в его самом широком смысле и охватывает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения изобретения. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, производные и метаболиты соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые части, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и аналоги биогидролизуемых фосфатов. Предпочтительно, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкильные эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилированные эфиры удобно образуются с помощью этерификации любой из частей карбоновой кислоты, присутствующей в молекуле. Пролекарства могут, как правило, получить, используя хорошо известные методы, такие как описанные в Burger «Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и «Design and Applications of Prodrugs» (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).

Любое соединение, упомянутое в настоящем описании, предназначено представить такое определенное соединение, также как определенные вариации или формы. В частности, соединения, упомянутые в настоящем описании, могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных или диастереомерных формах. Таким образом, любое данное соединение, упомянутое в настоящем описании, предназначено представить любой из рацематов, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм и их смеси. Аналогично, стереоизомерия или геометрическая изомерия вокруг двойной связи также возможна, поэтому в некоторых случаях молекула может существовать как (E)-изомер или (Z)-изомер (транс и цис-изомеры). Если молекула содержит несколько двойных связей, каждая двойная связь будет иметь свою собственную стереоизомерию, которая может быть одинаковой или отличной от стереоизомерии других двойных связей в молекуле. Кроме того, соединения, упомянутые в настоящем описании, могут существовать в виде атропоизомеров. Все стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и атропоизомеры соединений, упомянутых в настоящем описании, и их смеси, рассматривают в объеме настоящего изобретения.

Кроме того, любое соединение, упомянутое в настоящем описании, может существовать в виде таутомеров. Определенно, термин таутомер относится к одному из двух или более структурных изомеров соединения, которые находятся в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Общие таутомерные пары представляют собой амин-имин, амид-имидокислота, кето-енол, лактам-лактим и подобные.

Если не указано иначе, соединения изобретения также предназначены включить изотопно-ме