Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот

Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной Заявки США № 61/301181, поданной 3 февраля 2010 года, и предварительной Заявки США № 61/412734, поданной 11 ноября 2010 года, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Предпосылки изобретения

[0002] Амид-гидролаза жирных кислот (FAAH), также называемая олеамидгидролазой и анандамид-амидогидролазой, представляет собой цельный мебранный белок, ответственный за гидролиз некоторых важных эндогенных нейромодулирующих амидов жирных кислот (FAA), включая анандамид, олеоилэтаноламид и пальмитоилэтаноламид, и тесно вовлечена в их регуляцию. Поскольку эти FAA взаимодействуют с каннабиноидными и валлиноидными рецепторами, их часто называют "эндоканнабиноидами" или "эндоваллиноидами". Первоначально интерес в этой области был сфокусирован на разработке ингибиторов FAAH для усиления действия FAA и снижения боли. Дальнейшие исследования выявили, что ингибиторы FAAH, через взаимодействия FAA с уникальными внеклеточными и внутриклеточными рецепторами, можно использовать для лечения различных состояний, которые включают, но не ограничиваются этим, воспаление, метаболические расстройства (например, связанные с ожирением состояния и состояния истощения, такие как кахексии и анорексия), расстройства центральной нервной системы (например, расстройства, связанные с нейротоксичностью и/или нейротравмой, удар, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, двигательные расстройства, такие как расстройства, связанные с базальными ганглиями, амиотрофический боковой склероз, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, психические расстройства, такие как беспокойство, депрессия, нарушения познавательной способности и шизофрения, расстройства сна, такие как бессонница, тошнота и/или рвота и наркомания), сердечные расстройства (например, гипертензия, шок, вызванный нарушением кровообращения, реперфузионнное поражение миокарда и атеросклероз) и глаукома (Pacher et al., "The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacotherapy" Pharmacological Reviews (2006) 58:389-462; Pillarisetti et al., "Pain and Beyond: Fatty Acid Amides and Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitors in Cardiovascular and Metabolic Diseases" Drug Discovery Today (2009) 597: 1-14).

Краткое описание изобретения

[0003] Соединение 1 является сильным ингибитором FAAH, и поэтому является полезным для лечения состояний, опосредованных FAAH.

[0004] В настоящей заявке представлены, среди прочего, кристаллическое Соединение 1, его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты и/или его ангидриды, улучшенные способы получения Соединения 1, фармацевтические композиции, включающие Соединение 1 и/или его ангидриды, и способы их применения для лечения FAAH-опосредованных состояний. Такие и другие варианты воплощения описаны в настоящей заявке.

[0005] Например, в одном аспекте, обеспечивается кристаллическое Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0006] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, по существу, свободно от любого из следующих соединений:

[0007] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, по существу, свободно от аморфного Соединения 1.

[0008] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, по существу, свободно от других кристаллических форм Соединения 1.

[0009] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, по существу, свободно от одного или нескольких ангидридов Соединения 1.

[0010] В некоторых вариантах воплощения, один или несколько ангидридов выбраны из Соединения 2:

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

[0011] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 является чистым и отдельно выделенным.

[0012] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 представляет собой кристаллическую Форму A, имеющую, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:

(i) одну или несколько температур перехода, выбранных из около 128±5°C и около 244±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК);

(ii) один или несколько пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD), выбранный из 9,68±0,10, 17,26±0,10, 21,60±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10, 27,73±0,10 и 29,08±0,10 θ 2θ (градусов);

(iii) рентгеновскую порошковую дифрактограмму (XRPD), по существу, аналогичную той, которая представлена на Фиг.1, 19A, 22 или 23; и/или

(iv) сканограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, аналогичную той, которая представлена на Фиг.2.

[0013] В другом аспекте, также обеспечивается ангидрид Соединения 1, также указанный в настоящей заявке как Соединение 2:

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0014] В некоторых вариантах воплощения, Соединение 2 обеспечивается как кристаллическое Соединение 2 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0015] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2, по существу, свободно от любого из следующих соединений:

[0016] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2, по существу, свободно от аморфного Соединения 2.

[0017] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2, по существу, свободно от других кристаллических форм Соединения 2.

[0018] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2, по существу, свободно от Соединения 1 или его других ангидридов.

[0019] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2 является чистым и выделенным.

[0020] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2 представляет собой кристаллическую Форму I, имеющую, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:

(i) одну или несколько температур перехода, выбранных из около 112±5°C и около 241±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК);

(ii) один или несколько пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD), выбранный из 6,32±0,10, 12,69±0,10, 17,69±0,10, и 26,77±0,10;

(iii) рентгеновскую порошковую дифрактограмму (XRPD), по существу, аналогичную той, которая представлена на Фиг.8, 28 или 29; и/или

(iv) сканограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии (XRPD), по существу, аналогичную той, которая представлена на Фиг.18.

[0021] В другом аспекте, обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая кристаллическое Соединение 1:

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[0022] В некоторых вариантах воплощения, фармацевтическая композиция дополнительно включает кристаллическое Соединение 2:

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

[0023] Еще в одном аспекте, обеспечивается способ получения Соединения 1:

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата;

включающий следующие стадии:

(a) взаимодействие соединения формулы E-1:

где:

LG¹ и LG² независимо выбраны из галогена или сульфоната;

с соединением формулы E-2:

где каждый R¹ и R² независимо выбран из водорода или C_1-6 алкильной, C_2-6 алкенильной, C_2-6 алкинильной, C_6-12 арильной или C_6-12 гетероарильной группы, или R¹ и R² объединены с образованием 5-8-членного кольца;

для получения соединения формулы E-3:

где:

LG² выбран из галогена или сульфоната; и

(b) взаимодействие E-3 с боронообразующим реагентом и металлическим реагентом для получения Соединения 1.

[0024] В некоторых вариантах воплощения, способ дополнительно включает кристаллизацию Соединения 1 со стадии (b) с получением кристаллического Соединения 1.

[0025] В некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации включает кристаллизацию Соединения 1 из полярного раствора, включающего воду, полярный апротонный растворитель или их смесь.

[0026] В некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации включает кристаллизацию Соединения 1 из смеси воды и ацетона.

[0027] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 дополнительно промывают неполярным раствором.

[0028] В некоторых вариантах воплощения, неполярный раствор включает гексаны, гептаны или их смесь.

[0029] В некоторых вариантах воплощения, E-1 представляет собой E-1b:

[0030] В некоторых вариантах воплощения, E-2 представляет собой E-2а:

[0031] В некоторых вариантах воплощения, E-3 представляет собой E-3a:

[0032] В некоторых вариантах воплощения, стадия взаимодействия включает палладиевый катализатор. В некоторых вариантах воплощения, палладиевый катализатор выбран из Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dppf)₂Cl₂, и PdCl₂(PPh₃)₂.

[0033] В некоторых вариантах воплощения, стадия взаимодействия включает основание. В некоторых вариантах воплощения, основание выбрано из триэтиламина, диизопропилэтиламина, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, бикарбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната цезия, ацетата калия, ацетата натрия, фосфата калия, гидроксида лития, гидроксида натрия и гидроксида магния.

[0034] В некоторых вариантах воплощения, боронообразующий реагент представляет собой боронатный сложный эфир. В некоторых вариантах воплощения, боронатный сложный эфир выбран из триметилбората, триэтилбората, триаллилбората, триизопропилбората, трибутилбората, три-трет-бутилбората, трипентилбората, тригексилбората, тритолилбората, трибензилбората, трифенилбората, триметиленбората, триэтаноламинбората, триметаллилбората, 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 2-метокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинана, 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 2-изопропокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинана, 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-метил-1,3,2-диоксаборинана, 2-бутокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинана, трис(2,2,2-трифторэтил)бората, трис(1-изопропил-2-метилпропил)бората и 2,2'-(2-метил-2,4-пентандиилдиокси)бис(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан).

[0035] В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент представляет собой алкиллитиевый реагент. В некоторых вариантах воплощения, алкиллитиевый реагент представляет собой н-бутиллитий или гексиллитий. В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент представляет собой алкилмагнийгалогенид. В некоторых вариантах воплощения, алкилмагнийгалогенид представляет собой метилмагнийбромид.

[0036] В некоторых вариантах воплощения, стадия (b) способа дополнительно включает стадии дегидратации Соединения 1 для получения ангидрида Соединения 1, с последующим гидролизом ангидрида Соединения 1 для получения Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, стадию дегидратации осуществляют in situ (т.е. Соединение 1 не является выделенным). В некоторых вариантах воплощения, стадию гидролиза осуществляют путем добавления воды к ангидриду Соединения 1.

[0037] В некоторых вариантах воплощения, ангидрид Соединения 1 представляет собой Соединение 2:

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

[0038] В некоторых вариантах воплощения, этот способ обеспечивает чистое и выделенное кристаллическое Соединение 1. В некоторых вариантах воплощения, эти дополнительные стадии (т.е. дегидратация с последующим гидролизом) обеспечивают чистое и выделенное кристаллическое Соединение 1.

[0039] Еще в одном аспекте, обеспечивается способ лечения FAAH-опосредованного состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллического Соединения 1, определенного в настоящей заявке.

[0040] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние выбрано из болезненного состояния, воспалительного состояния, иммунного расстройства, расстройства центральной нервной системы, метаболического расстройства, сердечного расстройства и глаукомы.

[0041] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой болезненное состояние, выбранное из невропатической боли, центральной боли, недифференцированной боли, хронической боли, послеоперационной боли, предоперационной боли, ноцицептивной боли, острой боли, невоспалительной боли, воспалительной боли, боли, связанной с раком, травматической боли, ожоговой боли, боли, связанной с медицинскими процедурами, боли, возникающей в результате зуда, синдрома болезненного мочевого пузыря, боли, связанной с предменструальным дисфорическим расстройством, боли, связанной с предменструальным синдромом, боли, связанной с синдромом хронической усталости, боли, связанной с преждевременными родами, боли, связанной с симптомами отмены от наркозависимости, боли в суставах, артритной боли, пояснично-крестцовой боли, мышечно-скелетной боли, головной боли, мигрени, мышечной боли, боли внизу спины, боли в области шеи, зубной боли зубной/челюстно-лицевой боли и висцеральной боли.

[0042] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой воспалительное состояние или иммунное расстройство.

[0043] В некоторых вариантах воплощения, воспалительное состояние или иммунное расстройство представляет собой желудочно-кишечное расстройство.

[0044] В некоторых вариантах воплощения, воспалительное состояние или иммунное расстройство представляет собой кожное состояние.

[0045] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из нейротоксичности и/или нейротравмы, удара, рассеянного склероза, повреждения спинного мозга, эпилепсии, психического расстройства, состояния сна, двигательного расстройства, тошноты и/или рвоты, амиотрофического бокового склероза, болезни Альцгеймера и наркомании.

[0046] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой метаболическое расстройство, выбраное из состояния истощения или связанного с ожирением состояния или осложнения такого состояния.

[0047] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой сердечное расстройство, выбранное из гипертензии, шока, вызванного нарушением кровообращения, реперфузионнного поражения миокарда и атеросклероза.

[0048] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой глаукому.

[0049] Еще в одном аспекте, обеспечивается соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.

Краткое описание рисунков

[0050] Фиг.1 представляет рентгеновскую дифрактограмму Формы A Соединения 1.

[0051] Фиг.2 представляет данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) Формы A Соединения 1.

[0052] Фиг.3 представляет картину наложения нескольких хроматограмм реакции перекрестного взаимодействия по методу Сузуки в восьми разных растворителях. Пик в точке 5 минут представляет собой исходное вещество. Пик в точке 6 минут представляет собой продукт.

[0053] Фиг.4 представляет картину наложения нескольких хроматограмм отбора исходного основания для реакции перекрестного взаимодействия по методу Сузуки. Для всех экспериментов добавляли 3 эквивалента основания относительно ограничивающего тригалогенидного исходного вещества.

[0054] Фиг.5 представляет картину наложения нескольких хроматограмм отбора органического основания для реакции перекрестного взаимодействия по методу Сузуки. Все реакции осуществляли с использованием 1-PrOH в качестве единственного растворителя. Катализатор, если не указано иное, представлл собой PdCl₂(PPh₃)₂. Если не указано иное, использовали 3 эквивалента основания в каждом эксперименте.

[0055] Фиг.6 представляет картину наложения нескольких хроматограмм отбора катализатора для реакции перекрестного взаимодействия по методу Сузуки, (a) Pd(PPh₃)₄/K₂CO₃; (b) Pd(OAc)₂/PPh₃; (c) Pd(OAc)₂; (d) Pd₂(dba)₃/PPh₃; (e) Pd₂(dba)₃; (f) Pd(dppf)₂Cl₂; (g) Pd(PPh₃)₄. (dba = дибензилиденацетон; dppf = (дифенилфосфорил)ферроцен). Во всех реакциях, за исключением (a), использовали NaHCO₃ в качестве основания. Растворитель во всех реакциях представлял собой смесь 1-PrOH/вода. Использовали 3 моль% Pd для всех реакций за исключением (b) и (d).

[0056] Фиг.7 показывает примеси, образованные в процессе синтеза Соединения 1.

[0057] Фиг.8 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму репрезентативной партии ангидрида Формы I Соединения 1 (например, Форма I Соединения 2).

[0058] Фиг.9 представляет сравнение Соединения 1, выделенного из 1) н-гептана (a; 20 X увеличение); и 2) ацетона/воды (b; 10 X увеличение) с паузой после образования центров кристаллизации для обеспечения возможности роста кристаллов.

[0059] Фиг.10 представляет сравнение ВЭЖХ время удерживания для (a) синтезированной примеси против (b) выделенной примеси IMP4.

[0060] Фиг.11 представляет сравнение УФ спектров выделенного (внизу) и синтезированного (вверху) IMP4.

[0061] Фиг.12 представляет сравнение масс-спектров выделенного (внизу) и синтезированного (вверху) IMP4.

[0062] Фиг.13 представляет сравнение полных ЯМР спектров выделенного (внизу) и синтезированного (вверху) IMP4 (400 МГц в ацетоне-d₆).

[0063] Фиг.14 представляет сравнение ароматической области ЯМР спектров выделенного (внизу) и синтезированного (вверху) IMP4 (400 МГц в ацетоне-d₆).

[0064] Фиг.15 представляет типичную реакцию IPC для преобразования E-3a в Соединение 1 (завершенная реакция).

[0065] Фиг.16 представляет типичную реакцию IPC (14 часов) для образования E-3a (завершенная реакция).

[0066] Фиг.17 представляет типичную IPC для преобразования E-3a в Соединение 1/Соединение 1 ангидрид (например, Соединение 2) (завершенная реакция).

[0067] Фиг.18 представляет данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) Формы I Соединения 2.

[0068] Фиг.19 представляет картину XRPD наложения Формы A и Вещества B Соединения 1. Фиг.19A представляет иллюстративную рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы, представляющей собой Форму A. Фиг.19B представляет иллюстративную представляет иллюстративную рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы, представляющей собой Вещество B. Фиг.19C-D представляют иллюстративные рентгеновские порошковые дифрактограммы для смеси кристаллических форм Формы A и Вещества B.

[0069] Фиг.20 представляет ORTEP схематическое изображение Соединения 1.

[0070] Фиг.21 представляет водородное связывание в Соединении 1.

[0071] Фиг.22 представляет расчетную рентгеновскую порошковую дифрактограмму Формы A Соединения 1.

[0072] Фиг.23 представляет экспериментальную рентгеновскую порошковую дифрактограмму Формы A Соединения 1.

[0073] Фиг.24 представляет схему упаковки кристаллического Соединения 1, вид вниз от кристаллографической оси a.

[0074] Фиг.25 представляет схему упаковки кристаллического Соединения 1, вид вниз от кристаллографической оси b.

[0075] Фиг.26 представляет схему упаковки кристаллического Соединения 1, вид вниз от кристаллографической оси c.

[0076] Фиг.27 представляет сравнение расчетной рентгеновской порошковой дифрактограммы с экспериментальной картиной Формы A Соединения 1.

[0077] Фиг.28 представляет Pananalytical рентгеновскую порошковую дифрактограмму Формы I Соединения 2.

[0078] Фиг.29 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму Формы I Соединения 2.

[0079] Фиг.30 представляет данные протонного ЯМР кристаллического Соединения 2.

[0080] Фиг.31 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму Формы A1 Соединения 1.

[0081] Фиг.32 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму Вещества B Соединения 1.

[0082] Фиг.33 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму смеси, включающей Вещество B Соединения 1 и второй компонент.

[0083] Фиг.34 представляет картину наложения ДСК и TGA Вещества B Соединения 1.

[0084] Фиг.35 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму Вещества B Соединения 1.

ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЕ НОМЕРА ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

[0085] SEQ ID NO. 1: Homo sapiens FAAH аминокислотная последовательность

Определения

Химические определения

[0086] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов представлены более подробно ниже. Для целей настоящего изобретения, химические элементы указаны в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., внутренняя страница обложки, и конкретные функциональные группы, в основном, определяются, как описано в указанном ссылочном документе. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0087] Термин "алкил", как он используется в настоящей заявке, относится к насыщенным, необязательно замещенным углеводородным радикалам с линейной или разветвленной цепью, образованным из алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода (например, C_1-6 алкил), путем удаления одного атома водорода. В некоторых вариантах воплощения, алкильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 1-5 атомов углерода. В другом варианте воплощения, используемая алкильная группа содержит 1-4 атомов углерода. В следующих вариантах воплощения, алкильная группа содержит 1-3 атомов углерода. В некоторых других вариантах воплощения, алкильная группа содержит 1-2 атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, втор-пентил, изопентил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил, втор-гексил, н-гептил, н-октил, н-децил, н-ундецил, додецил и подобные.

[0088] Термин "алкенил", как он используется в настоящей заявке, означает одновалентную группу, образованную из необязательно замещенной алифатической группы с линейной или разветвленной цепью, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, путем удаления одного атома водорода. В некоторых вариантах воплощения, алкенильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-6 атомов углерода (например, C_2-6 алкенил). В некоторых вариантах воплощения, алкенильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-5 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения, алкенильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-4 атомов углерода. В другом варианте воплощения, используемая алкенильная группа содержит 2-3 атомов углерода. Алкенильные группы включают, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и подобные.

[0089] Термин "алкинил", как он используется в настоящей заявке, относится к одновалентной группе, образованной из необязательно замещенной алифатической группы с линейной или разветвленной цепью, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, путем удаления одного атома водорода. В некоторых вариантах воплощения, алкинильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-6 атомов углерода (например, C_2-6 алкинил). В некоторых вариантах воплощения, алкинильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-5 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения, алкинильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-4 атомов углерода. В другом варианте воплощения, используемая алкинильная группа содержит 2-3 атомов углерода. Репрезентативные алкинильные группы включают, но не ограничиваются этим, этинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-пропинил и подобные.

[0090] Термин "арил", используемый отдельно или как часть более крупной группы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим и бициклическим необязательно замещенным кольцевым системам, содержащим в целом от пяти до двенадцати кольцевых членов, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи кольцевых членов. В некоторых вариантах воплощения, "арил" относится к моноциклическим и бициклическим необязательно замещенным кольцевым системам, содержащим в целом от шести до двенадцати кольцевых членов (например, C_6-12 арил), где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи кольцевых членов. Термин "арил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения, "арил" относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но не ограничивается этим, фенил, бифенил, нафтил, антрацил и подобные, которая может содержать один или несколько заместителей. Также термин “арил” охватывает, как это используется в настоящей заявке, группу, в которой ароматическое кольцо является конденсированным с одним или несколькими неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантриидинил или тетрагидронафтил и подобные.

[0091] Термины "гетероарил", используемые отдельно или как часть более крупной группы, например, "гетероаралкил" или "гетероаралкокси", относятся к необязательно замещенным группам, содержащим от 5 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6 или 9 кольцевых атомов; содержащим 6, 10 или 14 π электронов, распределенных в циклическом порядке; и содержащим, помимо атомов углерода, от одного до пяти гетероатомов. В некоторых вариантах воплощения, термин "гетероарил" относится к необязательно замещенным группам, определенным выше, содержащим от 6 до 10 кольцевых атомов (например, C_6-12 гетероарил). Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере, и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизированную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-", как они используются в настоящей заявке, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо является конденсированным с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклическими кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолилил, изохинолилил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероарил" можно использовать взаимозаменяемо с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматический", и любые из этих терминов включают кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части, независимо, являются необязательно замещенными.

[0092] Как описано в настоящей заявке, соединения по настоящему изобретению могут содержать "необязательно замещенные" группы. Как правило, термин "замещенный", независимо от того, предшествует ему термин "необязательно" или нет, означает, что один или несколько атомов водорода указанной группы замещены подходящим заместителем. Если не указано иное, "необязательно замещенная" группа может содержать подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более чем одно положение в любой рассматриваемой структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, такие заместители могут быть либо одинаковыми, либо отличными друг от друга в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренных настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой такие, которые приводят к образованию стабильных или химически достижимых соединений. Термин "стабильный", как он используется в настоящей заявке, относится к соединениям, которые, по существу, не изменяются, когда их подвергают условиям, делающим возможным их получение, детекцию и, в некоторых вариантах воплощения, их выделение, очистку и применение по одному или нескольким назначениям, раскрытым в настоящей заявке.

[0093] Подходящие одновалентные заместители по замещаемому атому углерода "необязательно замещенной" группы независимо представляют собой галоген; -(CH₂)_0-4R°; -(CH₂)_0-4OR°; -O-(CH₂)_0-4C(О)OR°; -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR°; -(CH₂)_0-4Ph, который может быть замещен R°; -(CH₂)_0-4О(CH₂)_0-1Ph, который может быть замещен R°; -CH=CHPh, который может быть замещен R°; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(О)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(О)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(О)R°; -N(R°)N(R°)C(О)NR°₂; -N(R°)N(R°)C(О)OR°; -(CH₂)_0-4C(О)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0-4C(О)OR°; -(CH₂)_0-4C(О)SR°; -(CH₂)_0-4C(О)OSiR°₃; -(CH₂)_0-4OC(О)R°; -OC(O)(CH₂)_0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4 SC(О)R°; -(CH₂)_0-4C(О)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH₂)_0-4OC(О)NR°₂; -C(О)N(OR°)R°; -C(О)C(О)R°; -C(О)CH₂C(О)R°; -C(NOR°)R°; -(CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(О)₂R°; -(CH₂)_0-4S(О)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(О)₂R°; -S(О)₂NR°₂; -(CH₂)_0-4S(О)R°; -N(R°)S(О)₂NR°₂; -N(R°)S(О)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(О)₂R°; -P(О)R°₂; -OP(О)R°₂; -OP(О)(OR°)₂; SiR°₃; -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)О-N(R°)₂; или -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(О)О-N(R°)₂, где каждый R° может быть замещен, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C_1-6алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, независимо от определения, представленного выше, два независимо присутствующих R°, взятые вместе с их промежуточным атомом(атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое может быть замещено, как определено ниже.

[0094] Подходящие одновалентные заместители по R° (или кольцу, образованному путем объединения вместе двух независимо присутствующих R° с их промежуточными атомами), независимо представляют собой галоген, -(CH₂)_0-2R^•, -(галогенR^•), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^•, -(CH₂)_0-2CH(OR^•)₂; -O(галогенR^•), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(О)R^•, -(CH₂)_0-2C(О)OH, -(CH₂)_0-2C(О)OR^•, -(CH₂)_0-2SR^•, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^•, -(CH₂)_0-2NR^• ₂, -NO₂, -SiR^• ₃, -OSiR^• ₃, -C(О)SR^•, -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(О)OR^• или -SSR^•, где каждый R^• является незамещенным, или если ему предшествует слово "галоген", замещен только одним или несколькими атомами галогена, и независимо выбран из C_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители по насыщенному атому углерода в R° включают =О и =S.

[0095] Подходящие двухвалентные заместители по насыщенному атому углерода "необязательно замещенной" группы включают следующие: =О, =S, =NNR*₂, =NNHC(О)R*, =NNHC(О)OR*, =NNHS(О)₂R*, =NR*, =NOR*, -О(C(R*₂))_2-3О- или -S(C(R*₂))_2-3S-, где каждый независимо присутствующий R* выбран из водорода, C_1-6алифатической группы, которая может быть замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны со смежными замещаемыми атомами углерода "необязательно замещенной" группы, включают: -О(CR*₂)_2-3О-, где каждый независимо присутствующий R* выбран из водорода, C_1-6алифатической группы, которая может быть замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0096] Подходящие заместители в алифатической группе R^• включают галоген, -R^•, -(галогенR^•), -OH, -OR^•, -O(галогенR^•), -CN, -C(О)OH, -C(О)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^• ₂ или -NO₂, где каждый R^• является незамещенным, или если ему предшествует слово "галоген", замещен только одним или несколькими амтомами галогена, и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, - CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0097] Подходящие заместители по замещаемому азоту "необязательно замещенной" группы включают -R^†, -NR^† ₂, -C(О)R^†, -C(О)OR^†, -C(О)C(О)R^†, -C(О)CH₂C(О)R^†, -S(О)₂R^†, -S(О)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂ или -N(R^†)S(О)₂R^†; где каждый R^† независимо представляет собой водород, C_1-6алифатическую группу, которая может быть замещена, как определено ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, независимо от определения, представленного выше, два независимо присутствующих R^†, взятые вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие заместители по алифатической группе R^† независимо представляют собой галоген, -R^•, -(галогенR^•), -OH, -OR^•, -O(галогенR^•), -CN, -C(О)OH, -C(О)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^• ₂ или -NO₂, где каждый R^• является незамещенным или, если ему предшествует слово "галоген", замещен только одним или несколькими атомами галогена и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, - CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0098] Как он используется в настоящей заявке, термин "бороновая кислота" относится к любому химическому соединению, включающему -B(OH)₂ группу. Соединения арилбороновой кислоты легко образуют ангидриды путем дегидратации группы бороновой кислоты (см., например, Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. (1958) 80: 3611). "Ангидрид" бороновой кислоты включает, но не ограничивается этим, димеры, тримеры и олигомеры бороновой кислоты и их смеси.

[0099] Как он используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, согласно