Конъюгаты жирных кислот и ниацина и их применение

Конъюгаты жирных кислот и ниацина и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРИОРИТЕТ

[0001] Данная заявка претендует на приоритет Временной Заявки США №61/238,903, поданной 1 сентября 2009 г., Временной Заявки США №61/308,524, поданной 26 февраля 2010 г., и Временной Заявки США №61/310,952, поданной 10 марта 2010 г. Данное описание базируется на полном содержании перечисленных заявок, которое включено в данную заявку путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Изобретение касается конъюгатов жирных кислот и ниацина;

композиций, которые содержат эффективное количество конъюгатов жирных кислот и ниацина; и способов лечения или профилактики метаболических заболеваний, которые включают введение эффективного количества конъюгата жирной кислоты и ниацина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Жир холодноводных рыб, таких как лосось, форель, сельдь и тунец, является источником пищевых омега-3 жирных кислот морского происхождения - эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК), которые представляют собой ключевые омега-3 жирные кислоты морского происхождения. Как ниацин, так и омега-3 жирные кислоты морского происхождения (ЭПК и ДГК) продемонстрировали способность уменьшать встречаемость сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний коронарных сосудов сердца, атеросклероза, а также уменьшать смертность среди больных дислипидемией, гиперхолестеринемией или диабетом 2 типа, а также метаболические заболевания. Показано, что ниацин в высокой дозе (1,5-4 г в сутки) снижает уровни липопротеинов очень низкой плотности ("ЛПОНП") путем снижения уровня Аполипопротеина В ("АроВ") и повышает уровни липопротеинов высокой плотности ("ЛПВП") путем повышения уровня Аполипопротеина A1 ("ApoA1") в печени. Ниацин также может ингибировать диацилглицеринацилтрансферазу-2, ключевой фермент для синтеза триглицеридов (ТГ) (Kamanna, V.S.; Kashyap, М.L. Am. J. Cardiol. 2008, 101 (8A), 20B-26B). К сожалению, ниацин вызывает многочисленные эффекты за пределами печени, которые снижают его терапевтическую пользу. Наиболее распространенным побочным эффектом ниацина являются приливы, которые могут ограничить переносимую дозу для больного. Считается, что приливы являются следствием наличия рецептора GPR109 в сосудах.

[0004] Показано, что омега-3 жирные кислоты улучшают чувствительность к действию инсулина и толерантность глюкозы у нормогликемических мужчин и лиц с ожирением. Также показано, что омега-3 жирные кислоты уменьшают инсулинорезистентность у больных ожирением и лиц с нормальной массой тела и воспалительным фенотипом. Показано, что метаболизм липидов, глюкозы и инсулина улучшается у гипертонических субъектов с избыточной массой тела в результате лечения омега-3 жирными кислотами. Также показано, что омега-3 жирные кислоты (ЭПК/ДГК) уменьшают уровни триглицеридов и снижают риск внезапной смерти, вызванной сердечными аритмиями, а также уменьшают смертность среди больных, у которых присутствует риск сердечно-сосудистых катастроф. Омега-3 жирные кислоты как часть диеты в виде биологически активных добавок дополняют лечение дислипидемии.

[0005] Способность ниацина и омега-3 жирной кислоты действовать синергично могла бы обеспечить значительную пользу в лечении вышеупомянутых заболеваний.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Изобретение частично базируется на открытии конъюгатов ниацина и жирных кислот и их продемонстрированном влиянии для обеспечения более эффективного лечения, которое не может быть обеспечено введением ниацина или жирных кислот, отдельно или в комбинации. Указанные новые конъюгаты пригодны для лечения или профилактики атеросклероза, в том числе метаболических заболеваний, дислипидемии, заболевания коронарных сосудов сердца, гиперхолестеринемии, диабета 2 типа, повышенного уровня холестерина, метаболического синдрома и сердечно-сосудистого заболевания.

[0007] Соответственно, в одном из аспектов описан молекулярный конъюгат, который включает ниацин, ковалентно связанный с жирной кислотой, где жирная кислота выбрана из группы, состоящей из омега-3 жирных кислот и жирных кислот, которые метаболизируются in vivo с образованием омега-3 жирных кислот, где конъюгат включает как минимум один амид, и конъюгат способен гидролизоваться с образованием свободного ниацина и свободной жирной кислоты.

[0008] В другом аспекте описаны соединения Формулы I:

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;

где

каждый из R₁, R₂ и R₃ независимо выбран из группы, состоящей из: -Н, -D, -Сl, -F, -CN, -NH₂, -NH(C₁-C₃ алкил), -N(С₁-С₃ алкил)₂, -NH(C(O)C₁-C₃ алкил), -N(C(O)C₁-С₃ алкил)г, -С(O)Н, -С(O)С₁-С₃ алкила, -С(O)OC₁-С₃ алкила, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₃ алкил), -C(O)N(C₁-C₃ алкил)₂, -C₁-С₃ алкила, -O-C₁-С₃ алкила, -S(O)С₁-С₃ алкила и -S(O)₂C₁-C₃ алкила;

каждый из W₁ и W₂ независимо представляет собой нуль, О, S, NH, NR, или W₁ и W₂ вместе могут образовывать имидазолидиновую или пиперазиновую группу, при условии, что W₁ и W₂ не могут одновременно представлять собой О;

каждый из а, b, с и d независимо представляет собой -Н, -D, -СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -C(O)OR, или -O-Z, или бензил, или два из а, b, с и d, вместе с одинарным атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкил или гетероцикл;

каждый из n, о, p и q независимо равен 0 или 1;

каждый L независимо представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S-S-,

, , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , ,

или :

где представление L не ограниченно изображенным направлением слева направо, скорее, левая сторона или правая сторона L может быть присоединена к стороне W₁ соединения Формулы I;

каждый g независимо равен 2, 3 или 4;

каждый h независимо равен 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1, 2, или 3;

каждый R₆ независимо представляет собой Н или C₁-C₆ алкил, или обе группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероцикл;

каждый R₇ независимо представляет собой е, Н, или неразветвленный или разветвленный C₁-С₁₀ алкил, который может быть необязательно замещен ОН, NH₂, CO₂R, CONH₂, фенилом, C₆H₄OH, имидазолом или аргинином;

каждый е независимо представляет собой Н или любую из боковых цепей природных аминокислот;

каждый Z независимо представляет собой -Н, или

, или

при условии, что в соединении присутствует по меньшей мере один

, или ;

каждый r независимо равен 2, 3, или 7;

каждый s независимо равен 3, 5, или 6;

каждый t независимо равен 0 или 1;

каждый v независимо равен 1, 2, или 6;

каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой -Н, -D, -С, -С₁-C₄ алкил, -галоген, -ОН, -C(O)C₁-C₄ алкил, -O-арил, -O-бензил, -OC(O)C₁-C₄ алкил, -C₁-С₃ алкен, -C₁-С₃ алкин, -С(O)С₁-С₄ алкил, -NH₂, -NH(С₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)₂, -NH(C(O)C₁-C₃ алкил), -N(C(O)C₁-C₃ алкил)₂, -SH, -S(C₁-C₃ алкил), -S(O)С₁-С₃ алкил, -S(O)₂C₁-C₃ алкил; но

каждый R независимо представляет собой -Н, -С(O)-С₁-С₃ алкил, или неразветвленный или разветвленный C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный OR, NR₂ или галогеном;

при условии, что

если каждый из m, n, о, p и q равен 0, каждый из W₁ и W₂ представляет собой нуль, и Z представляет собой

.

то t должно равняться 0; и

если каждый из m, n, о, p и q равен 0, и каждый из W₁ и W₂ представляет собой нуль, то Z не должен представлять собой

[0009] В Формуле I, любой один или больше из Н может быть замещен дейтерием. Также следует понимать, что в Формуле I метиловый заместитель может быть заменен C₁-С₆ алкилом.

[0010] Также описаны фармацевтические композиции, содержащие как минимум одно ниациновое производное жирной кислоты.

[0011] Также описаны способы лечения заболевания, поддающегося лечению ниациновым производным жирной кислоты, у пациента, который нуждается в таком лечении, путем введения пациенту эффективного количества ниацинового производного жирной кислоты.

[0012] Также в данном описании описаны способы лечения метаболических заболеваний путем введения пациенту, который нуждается в таком лечении, эффективного количества ниацинового производного жирной кислоты.

[0013] Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество ниацинового производного жирной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель. Композиции пригодны для лечения или профилактики метаболического заболевания. Изобретение включает ниациновое производное жирной кислоты в форме фармацевтически приемлемых пролекарств, гидрата, соли, энантиомера, стереоизомера или их смеси.

[0014] Подробное описание изобретения приведено ниже. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном описании, могут использоваться в практике или тестировании данного изобретения, в данном описании описаны иллюстративные способы и материалы. Другие признаки, объекты и преимущества изобретения будут очевидными из описания и формулы изобретения. В описании и приложенной формуле изобретения, форма единственного числа также включает множественное число, если контекст не указывает четко на противоположное. Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют такое же значение, которое им обычно придает средний специалист в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. Все патенты и публикации, процитированные в данном описании, включены в данное описание путем ссылки в полном объеме.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг.1 изображено влияние соединения 1-7 на секрецию АроВ в клетках HepG2.

На Фиг.2 изображено влияние ниациновых производных жирных кислот на целевые гены SREBP-1c.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0015] Метаболические заболевания - это широкий спектр медицинских расстройств, которые препятствуют метаболизму в организме субъекта. Метаболизм - это способ, которым организм субъекта превращает еду в энергию. Метаболизм в организме субъекта с метаболическим заболеванием определенным образом нарушен. Ниациновые производные жирных кислот обладают способностью лечить или предупреждать метаболические заболевания.

[0016] Ниациновые производные жирных кислот разработаны таким образом, чтобы вводить вместе аналоги ниацина и омега-3 жирные кислоты в одном молекулярном конъюгате. Активность ниациновых производных жирных кислот значительно выше, чем суммарная активность индивидуальных компонентов молекулярных конъюгатов, указывая на то, что активность, индуцируемая ниациновыми производными жирных кислот, является синергичной.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0017] Следующие определения используются в связи с ниациновыми производными жирных кислот:

[0018] Термин "ниациновые производные жирных кислот" включает любые и все возможные изомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства ниациновых производных жирных кислот, описанных в данном описании.

[0019] Неопределенные артикли используются в данном описании для обозначения одного или больше грамматических объектов (то есть, как минимум одного). Например, "элемент" обозначает один элемент или больше, чем один элемент.

[0020] Термин "и/или" используется в данном описании для обозначения любого из "и" и "или", если не указано другое.

[0021] Если конкретно не определено другое, термин "арил" обозначает циклические, ароматические углеводородные группы, которые включают 1-2 ароматических кольца, в том числе моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. В случаях двух ароматических колец (бициклические, и т.п.), ароматические кольца арильной группы могут быть соединены в одинарной точке (например, бифенил), или могут быть конденсированными (например, нафтил). Арильная группа необязательно может быть замещена одним или больше заместителями, например, может содержать 1-5 заместителей, присоединенных в любом положении. Заместители сами по себе необязательно могут быть замещенными.

[0022] "C₁-С₃ алкил" обозначает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, которая содержит 1-3 атома углерода. Примеры группы C₁-С₃ алкил включают, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и изопропил.

[0023] "С₁-С₄ алкил" обозначает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, которая содержит 1-4 атома углерода. Примеры группы C₁-C₄ алкил включают, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил- и трет-бутил.

[0024] "C₁-C₅ алкил" обозначает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, которая содержит 1-5 атомов углерода. Примеры группы С₁-С₅ алкил включают, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил, втор-бутил- и трет-бутил, изопентил и неопентил.

[0025] "C₁-С₆ алкил" обозначает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, которая содержит 1-6 атомов углерода. Примеры группы C₁-C₆ алкил включают, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, и неопентил.

[0026] Термин "циклоалкил" обозначает циклический углеводород, который содержит 3-6 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Следует понимать, что любой из пригодных для замещения атомов водорода в циклоалкиле может быть замещен группами галоген, C₁-С₃ алкил, гидроксил, алкокси и циано.

[0027] Термин "гетероцикл" в данном описании обозначает циклический углеводород, который содержит 3-6 атомов углерода, где как минимум один из атомов представляет собой О, N или S. Примеры гетероциклов включают, не ограничиваясь ими, азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, тетрагидропиран, тиан, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, диоксолан, дитиолан, пиперазин, оксазин, дитиан и диоксан.

[0028] Термин "любая из боковых цепей природных аминокислот" в данном описании обозначает боковую цепь любой из следующих аминокислот: изолейцин, аланин, лейцин, аспарагин, лизин, аспартат, метионин, цистеин, фенилаланин, глютамат, треонин, глютамин, триптофан, глицин, валин, пролин, аргинин, серии, гистидин и тирозин.

[0029] Термин "жирная кислота" в данном описании обозначает омега-3 жирную кислоту и жирные кислоты, которые in vivo метаболизируются до омега-3 жирных кислот. Неограничивающие примеры - это все-цис-7,10,13-гексадекатриеновая кислота, α-линоленовая кислота (АЛК или все-цис-9,12,15-октадекатриеновая кислота), стеаридоновая кислота (СТД или все-цис-6,9,12,15-октадекатетраеновая кислота), эйкозатриеновая кислота (ЭТЕК или все-цис-11,14,17-эйкозатриеновая кислота), эйкозатетраеновая кислота (ЭТК или все-цис-8,11,14,17-эйкозатетрае новая кислота), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК или все-цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота), докозапентаеновая кислота (ДПК, клупанодоновая кислота или все-цис-7,10,13,16,19-докозапентаеновая кислота), докозагексаеновая кислота (ДГК или все-цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновая кислота), тетракозапентаеновая кислота (все-цис-9,12,15,18,21-докозагексаеновая кислота) или тетракозагексаеновая кислота (низиновая [nisinic] кислота или все-цис-6,9,12,15,18,21-тетракозеноевая кислота).

[0030] Термин "ниацин" в данном описании обозначает молекулу, известную как ниацин, а также любое ее производное.

[0031] "Субъект" - это млекопитающее, например, человек, мышь, крыса, морская свинка, собака, кот, лошадь, корова, свинья, или негуманоидный примат, такой как мартышка, шимпанзе, бабуин или макака резус, и термины "субъект" и "больной (пациент)" используются в данном описании равнозначным образом.

[0032] Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество ниацинового производного жирной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение включает ниациновое производное жирной кислоты в форме фармацевтически приемлемых пролекарств, гидрата, соли, например, фармацевтически приемлемой соли, энантиомеров, стереоизомеров или смеси указанных компонентов.

[0033] Характерные "фармацевтически приемлемые соли" включают, например, растворимые и нерастворимые в воде соли, такие как ацетат, амзонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, кальций, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавуланат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, магний, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, муцат, напзилат, нитрат, N-метилглюкамина аммониевую соль, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, n-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, субсалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтийодид и валерат.

[0034] Термин "метаболическое заболевание" в данном описании обозначает расстройства, заболевания и синдромы, которые включают дислипидемию; при этом фразы «метаболическое расстройство», «метаболическое заболевание» и «метаболический синдром» используется в данном описании равнозначным образом.

[0035] "Эффективное количество" в связи с ниациновым производным жирной кислоты обозначает количество, эффективное для лечения или профилактики метаболического заболевания.

[0036] Термин "носитель" в данном описании охватывает носители, вспомогательные вещества и разбавители и обозначает материал, композицию или носитель, например, жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке фармацевтического агента от одного органа или части тела в другой орган или часть тела.

[0037] Термин "лечение" в связи с субъектом означает улучшение как минимум одного симптома расстройства у субъекта. Лечение может вылечивать, улучшать или как минимум частично улучшать состояние больного при расстройстве.

[0038] Термин "расстройство", если не указано иное, употребляется в данном описании для обозначения заболевания, патологического состояния или болезни, и используется равнозначным образом с последними.

[0039] Термины "вводить" или "введение" в данном описании обозначают или непосредственное введение соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения или композиции субъекту, или введение производного в форме пролекарств или аналога соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения или композиции субъекту, которые могут образовывать эквивалентное количество активного соединения в организме субъекта.

[0040] Термин "пролекарство" в данном описании обозначает соединение, которое превращается in vivo метаболическими средствами (например, гидролизом) в ниациновое производное жирной кислоты.

[0041] Следующие сокращения используются в данном описании и имеют следующие определения: Воc и ВОС - трет-бутоксикарбонил, Вос₂О - ди-трет-бутил-дикарбонат, АТС - альбумин телячьей сыворотки, КДИ - 1,1′-карбонилдиимидазол, ДЦК - N,N-дициклогексилкарбодиимид, ДИЭА - N,N-диизопропилэтиламин, ДМАП - 4-диметиламинопиридин, МДСИ - модифицированная Дульбекко среда Игла, ДМФ - N,N-диметилформамид, ДОСН - диоктилсульфосукцинат натрий, ЭДК и ЭДКИ - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид, ELISA - иммуносорбентный анализ с использованием ферментов, EtOAc - этилацетат, СТЭ - сыворотка телячьего эмбриона, час - час, ГАТУ - 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, ВИЧ - вирус иммунодефицита человека, ГПМЦ - гидроксипропилметилцеллюлоза, оксон - калия пероксимоносульфат, Pd/C -палладий на угле, ТФУ - трифторуксусная кислота, ТПГС - токоферол пропиленгликольсукцинат, и ТГФ - тетрагидрофуран.

СОЕДИНЕНИЯ

[0042] Соответственно, в одном из аспектов данного изобретения предлагается молекулярный конъюгат, который включает ниацин и ковалентно связанную с ним жирную кислоту, где жирная кислота выбрана из группы, состоящей из омега-3 жирных кислот и жирных кислот, которые метаболизируются in vivo до омега-3 жирных кислот, где конъюгат включает как минимум один амид, и конъюгат способен гидролизоваться с образованием свободного ниацина и свободной жирной кислоты.

[0043] В некоторых вариантах, жирная кислота выбрана из группы, состоящей из все-цис-7,10,13-гексадекатриеновой кислоты, α-линоленовой кислоты, стеаридоновой кислоты, эйкозатриеновой кислоты, эйкозатетраеновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК), докозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты (ДГК), тетракозапентаеновой кислоты и тетракозапентаеновой кислоты. В других вариантах, жирная кислота выбрана из эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты. В некоторых вариантах, гидролиз является ферментным.

[0044] В другом аспекте данного изобретения предлагаются ниациновые производные жирных кислот в соответствии с Формулой I:

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R, W₁, W₂, L, а, с, b, d, e, g, h, m, n, o, p, q, Z, r, s, t и v являются такими, как определено выше для Формулы I,

при условии, что в соединении присутствует по меньшей мере один

или

[0045] В некоторых вариантах R₃ представляет собой Cl, F или CN.

[0046] В некоторых вариантах R₃ представляет собой -СН₃ или -СН₂СН₃.

[0047] В некоторых вариантах W₁ представляет собой NH.

[0048] В некоторых вариантах W₂ представляет собой NH.

[0049] В некоторых вариантах W₁ представляет собой О.

[0050] В некоторых вариантах W₂ представляет собой О.

[0051] В некоторых вариантах каждый из а и с независимо представляет собой Н или СН₃.

[0052] В некоторых вариантах m равно 0.

[0053] В других вариантах m равно 1.

[0054] В некоторых вариантах L представляет собой -S, или -S-S-.

[0055] В некоторых вариантах L представляет собой -O-,

[0056] В некоторых вариантах L представляет собой

[0057] В некоторых вариантах L представляет собой

[0058] В некоторых вариантах L представляет собой

[0059] В некоторых вариантах L представляет собой

, , или .

[0060] В некоторых вариантах L представляет собой

, или .

[0061] В некоторых вариантах L представляет собой

, или .

[0062] В некоторых вариантах один из b представляет собой O-Z, Z представляет собой

и t равно 1.

[0063] В некоторых вариантах один из d представляет собой C(O)OR.

[0064] В некоторых вариантах каждый из n, о, p и q равен 1.

[0065] В некоторых вариантах два из n, о, p и q равны 1.

[0066] В других вариантах три из n, о, p и q равны 1.

[0067] В некоторых вариантах один из Z представляет собой

.

и r равно 2.

[0068] В некоторых вариантах один из Z представляет собой

;

и r равно 3.

[0069] В некоторых вариантах один из Z представляет собой

и r равно 7.

[0070] В других вариантах один из Z представляет собой

и s равно 3.

[0071] В некоторых вариантах один из Z представляет собой

.

и s равно 5.

[0072] В некоторых вариантах один из Z представляет собой

;

и s равно 6.

[0073] В некоторых вариантах один из Z представляет собой

и v равно 1.

[0074] В других вариантах один из Z представляет собой

и v равно 2.

[0075] В некоторых вариантах один из Z представляет собой

и v равно 6.

[0076] В некоторых вариантах один из Z представляет собой

и s равно 3.

[0077] В некоторых вариантах один из Z представляет собой

и s равно 5.

[0078] В других вариантах один из Z представляет собой

и s равно 6.

[0079] В некоторых вариантах t равно 1.

[0080] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, каждый из W₁ и W₂ представляет собой NH, m равно 1, каждый из n, о, p и q равен 1, и L представляет собой О.

[0081] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, каждый из W₁ и W₂ представляет собой NH, m равно 1, каждый из n, о, p и q равен 1, и L представляет собой -S-S-.

[0082] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, каждый из W₁ и W₂ представляет собой NH, m равно 1, каждый из n и о равен 0, каждый из p и q равен 1, и L представляет собой

[0083] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, каждый из W₁ и W₂ представляет собой NH, m равно 1, каждый из n, о, p и q равен 0, и L представляет собой

[0084] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, каждый из W₁ и W₂ представляет собой NH, каждый из m, n и о равен 0, и каждый из p и q равен 1.

[0085] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, каждый из W₁ и W₂ представляет собой NH, m равно 1, каждый из n и о равен 0, каждый из p и q равен 1, и L представляет собой

[0086] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, каждый из W₁ и W₂ представляет собой NH, m равно 1, каждый из n и о равен 1, каждый из р и q равен 0, и L представляет собой

[0087] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, m равно 1, каждый из n и о равен 0, каждый из р и q равен 1, и L представляет собой

[0088] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, m равно 1, каждый из n и о равен 1, каждый из р и q равен 0, и L представляет собой

[0089] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, каждый из W₁ и W₂ представляет собой NH, m равно 1, каждый из n, о, р и q равен 1, и L представляет собой

[0090] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, каждый из W₁ и W₂ представляет собой NH, m равно 1, каждый из n, о, р и q равен 1, и L представляет собой NR₆.

[0091] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, каждый из W₁ и W₂ представляет собой NH, каждый из m, n и о равен 0, каждый из р и q равен 1, и один из с представляет собой -СН₃, и другой с представляет собой -СН₃.

[0092] В некоторых вариантах r равно 2, s равно 6, каждый из W₁ и W₂ представляет собой NH, m равно 1, каждый из n и о равен 1, каждый из р и q равен 0, и L представляет собой

.

[0093] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, и L представляет собой -S-S-.

[0094] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, и L представляет собой -O-.

[0095] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, и L представляет собой

[0096] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, и L представляет собой

[0097] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, и L представляет собой

или .

[0098] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, и L представляет собой

, или .

[0099] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, и каждый из n, о, p и q равен 1.

[0100] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, и два из n, о, р и q равны 1.

[0101] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, и каждый из W₁ и W₂, представляет собой NH.

[0102] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, m равно 1, каждый из n, о, р и q равен 1, и L представляет собой О.

[0103] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, m равно 1, каждый из n, о, р и q равен 1, и L представляет собой - S-S-.

[0104] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, m равно 1, каждый из n и о равен 0, каждый из р и q равен 1, и L представляет собой

[0105] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, m равно 1, каждый из n, о, р и q равен 0, и L представляет собой

[0106] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, каждый из m, n и о равен 0, и каждый из р и q равен 1.

[0107] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, m равно 1, каждый из n и о равен 1, каждый из р и q равен 0, и L представляет собой

[0108] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, m равно 1, каждый из n и о равен 0, каждый из р и q равен 1, и L представляет собой

[0109] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, m равно 1, каждый из n и о равен 0, каждый из р и q равен 1, и L представляет собой

[0110] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, m равно 1, каждый из n и о равен 1, каждый из р и q равен 0, и L представляет собой

[0111] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, m равно 1, каждый из n, о, р и q равен 1, и L представляет собой NR₆.

[0112] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, каждый из m, n и о равен 0, каждый из р и q равен 1, один из с представляет собой -СН₃, и другой с представляет собой -СН₃.

[0113] В некоторых вариантах r равно 3, s равно 5, m равно 1, каждый из n и о равен 1, каждый из р и q равен 0, и L представляет собой

[0114] В Формуле I, любой один или больше из Н могут быть заменены на дейтерий. Также следует понимать, что в Формуле I метальный заместитель может быть заменен на C₁-С₆ алкил.

[0115] В других альтернативных вариантах, соединения Формулы I являются такими, как определено ниже:

[0116] N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидоэтокси)этил)никотинамид (I-1);

[0117] N-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидоэтил)(метил)амино)этил)никотинамид(I-2);

[0118] N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидоэтил)дисульфанил)этил)никотинамид(I-3);

[0119] N-(2-(1-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидоэтил)-2,5-диоксопирролидин-3-илтио)этил)никотинамид(I-4);

[0120] метил-3-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидоацэтокси)-2-(никотинамидо)бутаноат(I-5);

[0121] 1,3-дигидроксипропан-2-ил-6-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо-2-(никотинамидо)гексаноат (I-6);

[0122] N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидоэтил)никотинамид (I-7);

[0123] N-(2-(5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенамидоэтил)никотинамид (I-8);

[0124] (2S,3R)-метил-3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо)пропаноилокси)-2-(никотинамидо)бутаноат(I-9);

[0125] (2S,3R)-метил-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)пропаноилокси)-2-(никотинамидо)бутаноат (I-10);

[0126] (S)-метил-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо)-2-(никотинамидо)гексаноат (I-11);

[0127] (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо)-2-(никотинамидо)гексановая кислота (I-12);

[0128] (S)-метил-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-6-(никотинамидо)гексаноат (I-13);

[0129] (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-6-(никотинамидо)гексановая кислота (I-14);

[0130] (S)-метил-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-2-(никотинамидо)гексаноат (I-15);

[0131] (S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-2-(никотинамидо)гексановая кислота (I-16);

[0132] (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо)-6-(никотинамидо)гексановая кислота (I-1);

[0133] (S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо)-2-(никотинамидо)пентановая кислота (I-18);

[0134] (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо)-5-(никотинамидо)пентановая кислота (I-19);

[0135] 4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо-2-(никотинамидо)бутановая кислота (I-20);

[0136] 2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо-4-(никотинамидо)бутановая кислота (I-21);

[0137] 3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо-2-(никотинамидо)пропановая кислота (I-22);

[0138] 2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо-3-(никотинамидо)пропановая кислота (I-23);

[0139] 2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидоэтил)-4-(никотинамидо)бутановая кислота (I-24);

[0140] (S)-1,3-дигидроксипропан-2-ил-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо)-6-(никотинамидо)гексаноат (I-25);

[0141] (S)-1,3-дигидроксипропан-2-ил-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо)-2-(никотинамидо)пентаноат (I-26);

[0142] (S)-1,3-дигидроксипропан-2-ил-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо)-5-(никотинамидо)пентаноат(I-27);

[0143] 1,3-дигидроксипропан-2-ил-4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо-2-(никотанамидо)бутаноат (I-28);

[0144] 1,3-дигидроксипропан-2-ил-2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо-4-(никотинамидо)бутаноат (I-29);

[0145] 1,3-дигидроксипропан-2-ил-3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо-2-(никотинамидо)пропаноат (I-30);

[0146] 1,3-дигидроксипропан-2-ил-2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо-3-(никотинамидо)пропаноат (I-31);

[0147] 1,3-дигидроксипропан-2-ил-2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидоэтил)-4-(никотинамидо)бутаноат(1-32);

[0148] N-(4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидобутил)никотинамид (I-33);

[0149] N-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидопропил)никотинамид (I-34);

[0150] N-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо-2-метилпропан-2-ил)никотинамид (I-35);

[0151] N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенамидо-2-ме