Азотсодержащие соединения и их применение

Азотсодержащие соединения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к азотсодержащим соединениям, их получению и их применению в профилактике или лечении бактериальных инфекций.

Обоснование изобретения

Опасность бактериальной устойчивости к известным антибактериальным агентам становится основной проблемой в лечении бактериальных инфекций. Одним из путей к лечению бактериальных инфекций, особенно тех, которые вызваны устойчивыми бактериями, является создание более новых антибактериальных агентов, которые могут преодолеть бактериальную резистентность. Coats и др. (Br. J. Pharmacol. 2007, 152, №8, 1147-1154) опубликовали обзор современных подходов к созданию новых антибиотиков. Тем не менее, создание новых антибактериальных агентов - сложная задача. Так, например, Gwynn и др. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213, 5-19) опубликовал обзор, касающийся проблем создания новых антибиотиков.

Другим подходом к преодолению бактериальной резистентности к известным антибактериальным агентам является воздействие на бактериальные механизмы, создающие и поддерживающие резистентность. Так, например, известно, что некоторые бактерии продуцируют ферменты (бета-лактамазные ферменты), которые гидролизуют бета-лактамное кольцо в типичном бета-лактамном антибактериальном агенте. Как только бета-лактамное кольцо гидролизуется, антибактериальные агенты становятся неэффективными против этих бактерий. Известно, что бактерии продуцируют несколько типов бета-лактамазных ферментов. В зависимости от их аминокислотной гомологической последовательности бета-лактамазные ферменты объединяют в четыре класса: A, B, C и D (Ambler R. P., Phil. Trans. R. Soc. Lon., B289, 321-331, 1980). В бета-лактамазных ферментах, принадлежащих к классам A, С и D, серин выступает как активный центр, способствующий катализу, в то время как те, которые принадлежат к классу В, содержат один или более ионов металлов (например, ионов цинка) в качестве активных центров, способствующих бета-лактамному расщеплению.

Некоторые соединения, обычно известные как бета-лактамазные ингибиторы, способны ингибировать активность одного или более бета-лактамазных ферментов, восстанавливая, таким образом, эффективность традиционных бета-лактамных антибактериальных агентов. Типичные примеры бета-лактамазных ингибиторов включают сулбактам, тазобактам и клавулановую кислоту. Drawz и др. (Clinical Microbiology Reviews, янв. 2010, т.23, №1, стр.160-201) описали явление бета-лактамазного ингибирования. В патенте США №7112592 описано несколько гетероциклических соединений и их применение как антибактериальных агентов.

Заявители обнаружили азотсодержащие соединения, которые полезны в профилактике или лечении бактериальных инфекций.

Краткое описание изобретения

Описываются, соответственно, азотсодержащие соединения, способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения и метод профилактики или лечения бактериальной инфекции у субъекта, применяющего эти соединения.

В одном разделе, описывается соединение Формулы (I):

,

или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль; М означает катион.

В другом общем разделе описываются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом общем разделе описывается метод профилактики или лечения бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный метод включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения Формулы (I), или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем разделе описывается метод профилактики или лечения бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанная инфекция вызвана бактерией, продуцирующей один или более бета-лактамазных ферментов, а метод включает введение указанному субъекту фармацевтически приемлемого количества соединения Формулы (I), или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем разделе описывается метод профилактики или лечения бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный метод включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I), или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном общем разделе описывается метод профилактики или лечения бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанная инфекция вызвана бактерией, продуцирующей один или более бета-лактамазных ферментов, а метод включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I), или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном общем разделе описываются фармацевтические композиции, содержащие: (а) соединение Формулы (I), или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) по крайней мере, один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом общем разделе описывается метод профилактики или лечения бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанный метод включает назначение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения Формулы (I), или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по крайней мере, одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном общем разделе описывается метод профилактики или лечения бактериальной инфекции у субъекта, при этом указанная инфекция вызвана бактерией, продуцирующей один или более бета-лактамазных ферментов, а метод включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения Формулы (I), или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по крайней мере, одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном общем разделе описываются способы повышения антибактериальной эффективности антибактериального агента у субъекта, при этом указанный способ включает совместное введение указанного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I), или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Детали одного или более разделов изобретения приведены в описании, данном ниже. Другие характерные черты, цели и успехи изобретения будут ясны из дальнейшего описания, включая формулу изобретения.

Детальное описание изобретения

Здесь будет отсылка к разделам, приведенным как примеры, и использован специфический язык для описания. Это ни в коей мере не следует понимать как ограничение объема изобретения. Изменения и дальнейшие модификации предлагаемых характерных черт изобретения, иллюстрируемых здесь, и дополнительных приложений принципов изобретения, как они проиллюстрированы здесь, которые могут встречаться у специалистов в данной области и у лиц, компетентных в этом изобретении, следует рассматривать в объеме изобретения. Также должно быть отмечено, что, как это используется в спецификации и приложенной формуле изобретения, единичные формы неопределенных и определенного артиклей включают отсылки к множественным, если из текста определенно не явствует иное. Все ссылки, включая патенты, патентные приложения и литературу, цитируемую в спецификации, введены как ссылки во всей полноте.

Заявители раскрывают новые азотсодержащие соединения, обладающие антибактериальными свойствами.

Термин «стереоизомеры», как он употребляется здесь, относится к соединениям, которые имеют одинаковое химическое строение, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве. Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические или хиральные центры и, таким образом, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, если не оговорено другое, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), также как их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Кроме того, все геометрические и позиционные изомеры (включая цис- и транс- формы), также как их смеси охватываются настоящим изобретением. В основном, ссылка на соединение предполагает охват его стереоизомеров и смесей различных стереоизомеров.

Термин «фармацевтически приемлемая соль», как он употребляется здесь, относится к одной или более солям данного соединения, которые обладают желаемой фармакологической активностью свободного соединения, и которые не являются нежелательными ни с биологической, ни с иной точки зрения. В основном, «фармацевтически приемлемые соли» относятся к солям, которые приемлемы для использования в контакте с тканью человека и животного без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и соответствуют разумному соотношению успех/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Так, например, статья S. M. Berge и др. (J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977), введенная здесь в виде ссылки во всей ее полноте, описывает в деталях различные фармацевтически приемлемые соли.

В основном, соединения, соответствующие изобретению, содержат основную (например, атом азота) и кислотную единицы (например, соединения формулы (I), где М означает водород). Специалист в данной области поймет, что такие соединения, таким образом, могут образовывать кислотные соли (образованные с неорганическими и/или органическими кислотами), а также основные соли (образованные с неорганическими и/или органическими основаниями). Такие соли могут быть получены с использованием процедур, описанных в данной области. Например, основная единица может быть переведена в ее соль обработкой соединения подходящим количеством кислоты. Типичные, не лимитирующие примеры таких подходящих кислот включают хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту и тому подобное. Альтернативно, кислотная единица может быть переведена в ее соль обработкой подходящим основанием. Типичные, не лимитирующие примеры таких оснований включают карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия и тому подобное. В том случае, когда соединения содержат более одной функциональных групп, способных к переводу в соль, каждая такая функциональная группа может быть переведена в соль независимо. Например, если соединение содержит два основных атома азота, один основный атом азота может образовывать соль с одной кислотой, в то время как другой основный азот может образовывать соль с другой кислотой. Несколько соединений, соответствующих изобретению, содержат обе, кислотную и основную единицы, и, таким образом, могут образовывать внутренние соли или соответствующие цвиттер-ионы. В общем, все фармацевтически приемлемые солевые формы соединения формулы (I), соответствующего изобретению, включающие кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли, цвиттер-ионы и тому подобное, рассматриваются как находящиеся в рамках настоящего изобретения и определяются как фармацевтически приемлемые соли.

Термин «инфекция» или «бактериальная инфекция», как он используется здесь, включает присутствие бактерий, в или на субъекте, ингибирование роста которых приводит к улучшению состояния субъекта. Как таковой, термин «инфекция» в добавление к указанному присутствию бактерии также относится к нормальной флоре, которая нежелательна. Термин «инфекция» включает инфекцию, вызванную бактерией.

Термин «лечить» или «лечение», как он используется здесь, относится к введению лекарства, включая фармацевтическую композицию или один или более фармацевтически активных ингредиентов, с профилактическими и/или терапевтическими целями. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, который еще не инфицирован, но у которого подозревается или существует риск инфицирования (предупреждение бактериальной инфекции). Термин «терапевтическое лечение» относится к проведению лечения у субъекта, уже страдающего от инфекции. Термины «лечить» или «лечение», как они используются здесь, относятся также к введению композиций или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов, обсуждаемых здесь, с или без дополнительных фармацевтически активных или инертных ингредиентов, для: (i) снижения или удаления бактериальной инфекции или одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (ii) для замедления развития бактериальной инфекции, или одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (iii) снижения остроты бактериальной инфекции или одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (iv) подавления клинического проявления бактериальной инфекции, или (v) подавления проявления неблагоприятных симптомов бактериальной инфекции.

Термин «фармацевтически эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество», как он используется здесь, относится к количеству, которое оказывает терапевтический эффект или к количеству, которое требуется для проявления терапевтического эффекта у субъекта. Например, терапевтически или фармацевтически эффективное количество антибактериального агента или фармацевтической композиции - это количество антибактериального агента или фармацевтической композиции, требуемой для проявления желаемого терапевтического эффекта, как это может быть установлено результатами клинической оценки, изучениями на модели инфекции у животных и/или исследованиями in vitro (например, в среде агар-агара или бульона). Фармацевтически эффективное количество зависит от нескольких факторов, включая, но не ограничиваясь этим, вовлеченный микроорганизм (например, бактерию), характеристики субъекта (например, рост, вес, пол, возраст и историю болезни), остроту инфекции и частный тип используемого антибактериального агента. Для профилактического лечения терапевтически или профилактически эффективное количество - это количество, которое эффективно в предупреждении микробной (например, бактериальной) инфекции.

Термин «введение» включает доставку композиции или одного или более фармацевтически активных ингредиентов субъекту, включая, например, любые подходящие способы, которые служат для доставки композиции или ее активных ингредиентов или других фармацевтически активных ингредиентов к месту инфекции. Способ введения может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких, например, как компоненты фармацевтической композиции или тип/природа фармацевтически активных или инертных ингредиентов, место потенциальной или реальной инфекции, вовлеченный микроорганизм, острота инфекции, возраст и физическое состояние субъекта и тому подобное. Некоторые не ограничивающие примеры путей введения композиции или фармацевтически активного ингредиента к субъекту, в соответствии с этим изобретением, включают оральный, внутривенный, топикальный, вдыханием, внутрибрюшинный, внутримышечный, парентеральный, подъязычный, трансдермальный, внутриназальный, аэрозольный, внутриглазной, интратрахеальный, ректальный, вагинальный, генную пушку, кожную бляшку, глазные капли, ушные капли или полоскание для рта. В случае фармацевтической композиции, содержащей один или более ингредиентов (активных или инертных), одним из путей введения такой композиции является смешивание ингредиентов (например, в форме подходящей единичной дозовой формы, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок и тому подобное) и затем прием дозовой формы. Альтернативно, ингредиенты могут также вводиться раздельно (одновременно или один после другого) так долго, пока эти ингредиенты ни достигнут терапевтических уровней, таких, что композиция как целое будет обеспечивать синергетический и/или желаемый эффект.

Термин «рост», как он используется здесь, относится к росту одного или более микроорганизмов и включает репродукцию или распространение популяции микроорганизма (например, бактерии). Термин также включает обеспечение протекания метаболических процессов микроорганизма, включая процессы, которые поддерживают жизнь микроорганизма.

Термин «эффективность», как он используется здесь, относится к способности композиции или одного или более фармацевтически активных ингредиентов вызывать желаемый биологический эффект у субъекта. Так, например, термин «антибактериальная эффективность» композиции или антибактериального агента относится к способности композиции или антибактериального агента предотвращать или лечить микробную (например, бактериальную) инфекцию у субъекта.

Термин «синергетический» или «синергизм», как он используется здесь, относится к взаимодействию двух или более агентов, так что их объединенный эффект оказывается большим, чем индивидуальные эффекты.

Термин «антибактериальный агент», как он используется здесь, относится к любой субстанции, соединению или комбинации субстанций или комбинации соединений, способной: (i) ингибировать, снижать или предотвращать рост бактерии; (ii) ингибировать или понижать способность бактерии вызывать инфицирование субъекта; или (iii) ингибировать или понижать способность бактерии к размножению или ее способность оставаться инфицирующей в окружении. Термин «антибактериальный агент» относится также к соединениям, способным понижать инфицирующую способность или вирулентность бактерии.

Термин «бета-лактамный антибактериальный агент», как он используется здесь, относится к соединениям с антибактериальными свойствами, содержащими бета-лактамные ядра в их молекулярной структуре.

Термин «бета-лактамаза», как он используется здесь, относится любому ферменту или белку или другой субстанции, которая разрывает бета-лактамное кольцо. Термин «бета-лактамаза» включает ферменты, продуцируемые бактерией и имеющие способность гидролизовать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном соединении, частично или полностью.

Термин «бета-лактамазный ингибитор», как он используется здесь, относится к соединению, способному ингибировать активность одного или более бета-лактамазных ферментов, частично или полностью.

Термин «фармацевтически инертный ингредиент» или «носитель» или «наполнитель» относится к соединению или материалу, используемому для облегчения введения соединения, например, для повышения растворимости соединения. Твердые носители включают, например, крахмал, лактозу, дикальций фосфат, сукрозу и каолин. Жидкие носители включают, например, стерильную воду, солевой раствор, буферы, неионные поверхностно-активные соединения и пищевые масла, такие как арахисовое и кунжутное масла. Кроме того, могут быть включены различные адьюванты, обычно применяемые в данной области. Эти и другие такие соединения описаны в литературе, например, в Merk Index, Merk & Company, Rahway, N.J. Введение различных компонентов в фармацевтические композиции описано, например, в Gilman и др. (редакторы) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmalogical basis of therapeutics, 8 изд., Pergamon Press, приведенной здесь в виде ссылки во всей полноте.

Термин «субъект», как он используется здесь, относится к позвоночным или не позвоночным, включая млекопитающих. Термин «субъект» включает людей, животных, птиц, рыб или амфибий. Типичные не лимитирующие примеры «субъекта» включают людей, кошек, собак, лошадей, овец, коров, свиней, ягнят, крыс, мышей и морских свинок.

Термин «цефтолозан», как он используется здесь, относится к соединению, известному как CXA-101 (CAS регистрационный №689293-68-3; химическое название: (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1Н-пиразол-2-иум-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]-окт-2-ен-2-карбоксилат). Ссылка на цефтолозан предполагает включение его фармацевтически приемлемых солей, про-лекарств, метаболитов, простых и сложных эфиров, гидратов, полиморфов, сольватов, комплексов, энантиомеров, аддуктов и его любых других фармацевтически приемлемых производных.

В одном общем разделе представлено соединение формулы (I)

,

или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль, М означает катион.

В общем, соединения изобретения могут быть получены в соответствии с общими процедурами, представленными на схемах 1-3. Специалистам в данной области понятно, что описанные способы могут варьироваться или оптимизироваться для получения желаемых и аналогичных соединений. В последующих процедурах все вариабельности соответствуют приведенным выше.

В другом общем разделе приведены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом общем аспекте приведен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, и указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем аспекте приведен способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, и указанная инфекция вызвана бактерией, продуцирующей один или более бета-лактамазных ферментов, а метод включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем аспекте приведен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, и указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом общем аспекте приведен способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, и указанная инфекция вызвана бактерией, продуцирующей один или более бета-лактамазных ферментов, а метод включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

a: основание, вода, комн. температура; b: Вос-ангидрид, ТЭА, DMAP, ДХМ, комн. температура; c: LiOH, ацетон; d: пивалоилхлорид, ТЭА; e: аммиак (газ); f: трифторуксусный ангидрид, ТЭА, ДХМ; g: ТФУ, ДХМ; h: трифосген, ТЭА, DMAP, ДХМ; i: Н₂, Pd/C; j: SO₃-ДМФ; k: тетрабутиламмоний ацетат, ДХМ; l: смола Dowex 50WX8 200 Na⁺.

а: вода, кипячение, 24 часа; b: аммониевая соль 1-гидроксибензотриазола, DCC, ДМФ; c: Вос-ангидрид, ТЭА, DMAP, ДХМ, комн. температура; d: трифторуксусный ангидрид, ТЭА, ДХМ; е: TMSOl, NaH, ДМСО, ТГФ, -10°С 1 час; f: О-бензилгидроксиламин.HCl, EtOAc, 60°С, 2,5 часа; g: метансульфоновая кислота, этилацетат (EtOAc), 40°С; h: КНСО₃, вода, 55°С; i: триацетокси натрий боргидрид, STABH, H₂SO₄; j: трифосген, ТЭА, DMAP, ДХМ; Схема-1: дальнейшие стадии как описано в схеме 1.

а: вода, кипячение, 24 часа; b: аммониевая соль 1-гидроксибензотриазола, DCC, ДМФ; c: Вос-ангидрид, ТЭА, DMAP, ДХМ, комн. температура; d: TMSOl, NaH, ДМСО, ТГФ, -10°С, 1 час; e: О-бензилгидроксиламин.HCl, EtOAc, 60°С, 2,5 часа; f: метансульфоновая кислота, этилацетат, 40°С; g: КНСО₃, вода, 55°С; g: триацетокси натрий боргидрид, STABH, H₂SO₄; h: трифосген, ТЭА, DMAP, ДХМ; i: трифторуксусный ангидрид, ТЭА, ДХМ; Схема-1: дальнейшие стадии как описано в схеме 1.

В некоторых разделах соединение формулы (I), где М означает натрий, получали с использованием общей процедуры, приведенной на схеме 1. Как правило, оксалат бензилового эфира (S)-5-(бензилоксиамино)-пиперидин-2-карбоновой кислоты (II) превращали в свободное основание обработкой подходящим основанием при комнатной температуре с получением соединения (IIa). Из него по реакции с Вос-ангидридом в присутствии основания и подходящего катализатора, подобного DMAP, при температуре от -5 до 40°С получали соединение (IIb). Это соединение после гидролиза с основанием типа гидроксида лития при температуре от -5 до 25°С давало 1-третбутиловый эфир транс-5-бензилоксиаминопиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (соединение III).

Соединение (III) вводили в реакцию с ацилхлоридом, таким как пивалоилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как N-метилморфолин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или хлороформ, при температуре от -5 до 35°С в течение примерно 1-2 часов с получением ангидрида (IV).

Ангидрид (IV) затем обрабатывали газообразным аммиаком при температуре от -50 до 5°С в течение примерно 0,5-2 часов, получая промежуточное амидное соединение (V).

Дегидрирование промежуточного соединения (V) осуществляли обрабатывая интермедиат (V) трифторуксусным ангидридом в растворителе типа толуола, хлороформа, тетрагидрофурана или дихлорметана при температуре от -5 до 35°С в течение примерно 1-24 часов, получая нитрильный интермедиат (VI).

С промежуточного соединения (VI) снимали защиту, получая промежуточное соединение (VII), используя депротектирующий агент, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил или вода при температуре от -25 до 50°С в течение примерно 1-24 часов. Циклизацию промежуточного соединения (VII) осуществляли обработкой интермедиата (VII) таким реагентом как раствор фосгена или дифосгена или трифосгена в растворителе, таком как толуол, хлороформ, ацетонитрил и в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин при температуре от -5 до 50°С в течение примерно 1-24 часов, получая циклизованное промежуточное соединение (VIII).

Циклизованное промежуточное соединение (VIII) подвергали гидрогенолизу с использованием катализатора, такого как 5% или 10% палладий на угле или 20% гидроксид палладия на угле, в присутствии источника водорода, такого как газообразный водород, формиат аммония, муравьиная кислота или циклогексен, в растворителе, таком как метанол, этанол, смесь метанол-дихлорметан или смесь N,N-диметилформамид-дихлорметан, при температуре от 25 до 60°С в течение примерно 1-24 часов, получая N-гидрокси промежуточное соединение (IX).

Промежуточное соединение (IX) сульфонировали, вводя его в реакцию с сульфонирущим агентом, таким как комплекс пиридин-трехокись серы, или комплекс N,N-диметилформамид-трехокись серы, в растворителе, таком как пиридин, N,N-диметилформамид, дихлорметан или их смесь, при температуре от -5 до 50°С в течение примерно 0,5-24 часов, получая пиридиниевую соль сульфоновой кислоты (Х), которую затем обрабатывали тетрабутиламмоний ацетатом, получая тетрабутиламмониевую соль сульфоновой кислоты (промежуточное соединение XI).

Соединение изобретения выделяли в виде натриевой соли, пропуская промежуточное соединение (XI) через натриевую форму смолы Dowex 50WX8 200 в водном тетрагидрофуране с последующим упариванием фракций растворителя при пониженном давлении и получением соединения (I), где М означает натрий.

Альтернативно, это соединение может быть получено обработкой соединения (XI) этил натрий гексаноатом (когда М=Na) в растворителе типа ацетона, этилацетата, тетрагидрофурана, этанола, изопропанола при температуре от комнатной до 80°С.

Были получены различные полиморфы этих соединений (где М=Na).

В другом общем аспекте были получены фармацевтические композиции, содержащие: (а) соединение формулы (I), или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) по крайней мере, один антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой общий аспект представляет способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) по крайней мере, одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой общий аспект представляет способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, где указанная инфекция вызвана бактерией, продуцирующей один или более бета-лактамазных ферментов, а указанный способ включает введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества: (а) соединения формулы (I), или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) по крайней мере, одного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом общем аспекте представлены способы повышения антибактериальной эффективности антибактериального агента у субъекта, где указанный способ включает одновременное введение указанного антибактериального агента или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I), или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых разделах в композициях и способах, соответствующих изобретению, используются соединения формулы (I) или их стереоизомер или их фармацевтически приемлемая соль в комбинации с, по крайней мере, одним антибактериальным агентом. Можно применять широкий спектр антибактериальных агентов. В типичных случаях, нелимитирующие примеры антибактериальных агентов включают одно или более антибактериальных соединений, обычно классифицируемых как аминогликозиды, ансамицины, карбацефемы, цефалоспорины, цефамицины, линкозамиды, липопептиды, макролиды, монобактамы, нитрофураны, пенициллины, полипептиды, хинолоны, сульфонамиды, тетрациклины, оксазолидинон и тому подобное.

Обычно нелимитирующие примеры аминоглкозидых антибактериальных агентов включают амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин, парамомицин, арбекацин, стрептомицин, апрамицин и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры ансамициновых антибактериальных агентов включают гелданамицин, хербимицин и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры карбацефемовых антибактериальных агентов включают лоракарбеф и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры карбапенемовых антибактериальных агентов включают эртапенем, дорипенем, имипенем, меропенем и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры цефалоспориновых и цефамициновых антибактериальных агентов включают цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалонум, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефамицин, цефокситин, цефотетан, цефметазол, карбацефем, цефиксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподоксим, цефсулодин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, оксацефем, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефхином, цефтобипрол, цефтиофур, цефовецин, СХА-101, цефтаролин, цефтобипрол и т.д.

Обычно нелимитирующие примеры линкозамидных антибактериальных агентов включают клиндамицин, линкомицин и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры макролидных антибактериальных агентов включают азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, тролеандомицин, телитромицин, спектиномицин и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры монобактамных антибактериальных агентов включают азтреонам и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры нитрофурановых антибактериальных агентов включают фуразолидон, нитрофурантоин и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры пенициллиновых антибактериальных агентов включают амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, мезлоциллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин G, пенициллин V, пиперациллин, темоциллин, тикарциллин и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры полипептидных антибактериальных агентов включают бацитрацин, колистин, полимиксин В и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры хинолоновых антибактериальных агентов включают ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, налидиксиновую кислоту, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры сульфонамидных антибактериальных агентов включают мафенид, сульфонамидохризоидин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульфизоксазол, триметоприм и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры тетрациклиновых антибактериальных агентов включают демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, тигециклин и подобное.

Обычно нелимитирующие примеры оксазолидиноновых антибактериальных агентов включают линезолид, ранбезолид, торезолид, радезолид и т.д.

Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей или подобное. Типичные нелимитирующие примеры таких носителей или наполнителей включают маннитол, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, кросскармелозу натрия, глюкозу, желатин, сукрозу, карбонат магния, увлажняющие агенты, эмульсифицирующие агенты, солюбилизирующие агенты, рН буферные агенты, лубриканты, стабилизирующие агенты, связующие агенты и т.д.

Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут существовать в различных формах. В некоторых разделах фармацевтическая композиция существует в форме порошка или раствора. В некоторых других разделах фармацевтические композиции согласно изобретению существуют в форме порошка, который может быть переформирован добавлением совместимого разбавителя перед парентеральным введением. Не лимитирующий пример такого совместимого разбавителя включает воду.

В некоторых других разделах фармацевтические композиции согласно изобретению существуют в форме замороженной композиции, которая может быть разбавлена совместимым разбавителем перед парентеральным введением.

В некоторых других разделах фармацевтические композиции согласно изобретению существуют в форме, готовой для употребления для парентерального введения.

В методах согласно изобретению фармацевтическая композиция и/или другие фармацевтически активные ингредиенты, предложенные здесь, могут быть введены любым подходящим способом, который служит для введения композиции или ее составляющих или активных ингредиентов в желаемое место. Способ введения может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции и природа активных ингредиентов, место потенциальной или существующей инфекции, вовлеченный микроорганизм (например, бактерия), тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта. Некоторые нелимитирующие примеры введения композиции субъекту согласно настоящему изобретению включают оральное, внутривенное, топикальное, внутриреспираторное, внутрибрюшинное, внутримышечное, парентеральное, подъязычное, трансдермальное, интраназальное, аэрозольное, внутриглазное, интратрахеальное, ректальное, вагинальное введение, генную пушку, кожную бляшку, глазные капли, ушные капли или полоскание для рта.

Композиции, соответствующие изобретению, могут быть сформированы в различных дозовых формах, в которых активные ингредиенты и/или наполнители могут присутствовать или вместе (например, в виде совместной смеси) или как раздельные компоненты. Когда различные ингредиенты в композиции сформированы в виде смеси, такая композиция может доставляться путем введения такой смеси. Композиция или дозовая форма, в которую ингредиенты не входят в виде смеси, но доставляются как раздельные компоненты, такая композиция/дозовая форма может быть введена несколькими путями. В одном возможном пути ингредиенты могут быть смешаны в желательных пропорциях, и затем смесь может быть введена так, как требуется. Альтер