Замещенные пиридопиразины как новые ингибиторы syk

Замещенные пиридопиразины как новые ингибиторы syk

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым пиридопиразиновым соединениям, их фармацевтическим композициям и способам их применения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Протеинкиназы, самое большое семейство ферментов человека, охватывают свыше 500 белков. Селезеночная тирозинкиназа (Syk) является членом семейства Syk тирозинкиназ и регулятором развития ранних B-клеток, а также активации, передачи сигнала и выживания зрелых B-клеток.

Syk является нерецепторной тирозинкиназой, которая играет важную роль в опосредованной иммунорецепторами и интегрином передаче сигнала в различных типах клеток, включая B-клетки, макрофаги, моноциты, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, дендритные клетки, T-клетки, клетки-природные киллеры, тромбоциты и остеокласты. Иммунорецепторы, описанные в настоящем документе, включают классические иммунорецепторы и подобные иммунорецепторам молекулы. Классические иммунорецепторы включают B-клеточные и T-клеточные антигенные рецепторы, а также различные иммуноглобулиновые рецепторы (Fc-рецепторы). Подобные иммунорецепторам молекулы либо являются структурно родственными иммунорецепторам, либо участвуют в подобных путях передачи сигнала, и в основном включены в неприобретенные иммунные функции, включающие, например, активацию нейтрофилов, распознавание у клеток-природных киллеров и активность остеокластов. Интегрины являются рецепторами клеточной поверхности, которые играют ключевую роль в контроле адгезии и активации лейкоцитов как при врожденном, так и приобретенном иммунитете.

Связывание лигандов приводит к активации как иммунорецепторов, так и интегринов, в результате чего активируются киназы семейства Src, и к фосфорилированию активационных тирозинсодержащих мотивов иммунорецепторов (ITAM) на цитоплазматической поверхности ассоциированных с рецепторами трансмембранных адаптеров. Связывание Syk с фосфорилированными мотивами ITAM адаптеров приводит к активации Syk и последующим фосфорилированию и активации путей передачи сигнала вниз по каскаду.

Syk важна для активации B-клеток через передачу сигнала рецепторами B-клеток (BCR). Syk активируется при связывании с фосфорилированным BCR и, таким образом, вызывает события ранней передачи сигнала после активации BCR. B-клеточная передача сигнала через BCR может привести к широкому диапазону биологических результатов, которые, в свою очередь, зависят от стадии развития B-клетки. Интенсивность и длительность сигналов BCR должна тщательно контролироваться. Аберрантная опосредованная BCR передача сигнала может вызывать неконтролируемую активацию B-клеток и/или образование патогенных аутоантител, что приводит к многочисленным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. У мышей с недостаточностью Syk проявляются ухудшенное созревание B-клеток, пониженное продуцирование иммуноглобулинов, нарушенные независимые от T-клеток иммунные ответы и заметное ослабление установившегося кальциевого сигнала при стимуляции BCR.

Большое количество доказательств подтверждает роль B-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические средства на основе белка (такие как ритуксан), разработанные для истощения B-клеток, представляют подход для лечения ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Как известно, аутоантитела и полученные с ними иммунные комплексы участвуют в патогенезе аутоиммунного заболевания и/или воспалительного заболевания. Патогенная реакция на эти антитела зависит от передачи сигнала через Fc-рецепторы, которые, в свою очередь, зависят от Syk. Из-за роли Syk в активации B-клеток, а также зависимой от FcR передачи сигнала, ингибиторы Syk могут быть применимы в качестве ингибиторов опосредованной B-клетками патогенной активности, в том числе продуцирования аутоантител. Следовательно, ингибирование ферментативной активности Syk в клетках предполагается в качестве лечения аутоиммунного заболевания посредством его влияния на продуцирование аутоантител.

Также Syk играет ключевую роль в опосредованной FCεRI дегрануляции тучных клеток и активации эозинофилов. Таким образом, Syk участвует в аллергических расстройствах, в том числе в астме. Syk связывается с фосфорилированной цепью гамма FCεRI с помощью своих доменов SH2 и является важной для передачи сигнала вниз по каскаду. Лишенные Syk тучные клетки демонстрируют дефектную дегрануляцию, а также секрецию арахидоновой кислоты и цитокина. Это также показали для фармакологических средств, которые ингибируют активность Syk в тучных клетках. Антисмысловые олигонуклеотиды Syk ингибируют индуцированную антигеном инфильтрацию эозинофилов и нейтрофилов в животной модели астмы. Лишенные Syk эозинофилы также проявляют ухудшенную активацию в ответ на стимуляцию FCεRI. Следовательно, низкомолекулярные ингибиторы Syk могут быть применимыми в лечении индуцированных аллергией воспалительных заболеваний, в том числе астмы.

Syk также экспрессируется в тучных клетках и моноцитах и, как показали, важна для функционирования этих клеток. Например, дефицит Syk у мышей ассоциируется с ухудшенной опосредованной IgE активацией тучных клеток, что вызывает заметное снижение высвобождения TNF-альфа и других воспалительных цитокинов. Кроме того, ингибиторы Syk, как показали, ингибируют индуцированную антигеном пассивную кожную анафилаксию, бронхоконстрикцию и отек бронхов у крыс.

Таким образом, ингибирование активности Syk может быть применимо в лечении аллергических расстройств, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, таких как SLE, ревматоидный артрит, множественный васкулит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), миастения гравис, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), синдром дыхательной недостаточности у взрослых (ARD) и астма. Кроме того, Syk, как сообщали, играет важную роль в независимой от лиганда тонической передаче сигнала через B-клеточный рецептор, что, как известно, является важным сигналом выживания у B-клеток. Таким образом, ингибирование активности Syk может быть применимо в лечении некоторых типов рака, в том числе B-клеточной лимфомы и лейкоза.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представлено по меньшей мере одно соединение формулы (I),

и/или его рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, или смеси в необязательном соотношении, или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ независимо выбран из водорода, галогена, -CN, гидроксила, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₃-C₆циклоалкила, необязательно замещенного амино и необязательно замещенного C₁-C₆алкокси,

R² представляет собой -NR⁵R⁶, -OR⁷, -S(O)_nR⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁹, -NR⁵S(O)_nR⁸, -NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹, -NR⁵C(O)OR⁷, -NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹, -S(O)_nNR⁵R⁶, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил и необязательно замещенный алкинил;

или представляет собой циклоалкил, гетероцикл, арил, гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -NR⁵R⁶, -OR⁷, -S(O)_nR⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁷, -CN, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁹, -NR⁵S(O)_nR⁸, -NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹, -NR⁵C(O)OR⁷, -NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹, NO₂, -S(O)_nNR⁵R⁶, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила,

R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероцикла, каждый из которых за исключением водорода необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -NR⁵R⁶, -OR⁷, -S(O)_nR⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁷, -CN, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁹, -NR⁵S(O)_nR⁸, -NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹, -NR⁵C(O)OR⁷, -NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹, NO₂, -S(O)_nNR⁵R⁶, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила,

или R³ и R⁴ вместе с атомом N, к которому они присоединяются, могут образовывать 4-12-членное моноциклическое, слитое бициклическое или спироциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительные 1-3 гетероатома, выбранные из N, O и S, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -NR⁵R⁶, -OR⁷, -S(O)_nR⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁷, -CN, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁹, -NR⁵S(O)_nR⁸, -NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹, -NR⁵C(O)OR⁷, -NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹, NO₂, -S(O)_nNR⁵R⁶, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила,

m равняется 0, 1 или 2,

n равняется 1 или 2,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероцикла, каждый из которых за исключением водорода необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкоксила, необязательно замещенного низшего алкилсульфонила, необязательно замещенного низшего алкилацила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного амино и необязательно замещенного амида, необязательно замещенного сульфонамида,

или R⁵ и R⁶, R⁵ и R⁷, R⁵ и R⁸, R⁵ и R⁹, а также R⁵ и R¹⁰ вместе с атомом(ами), к которому они присоединяются, могут образовывать кольцо, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкоксила, необязательно замещенного низшего алкилсульфонила, необязательно замещенного низшего алкилацила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного амино и необязательно замещенного амида, необязательно замещенного сульфонамида,

где каждая вышеупомянутая необязательно замещенная группа, для которой заместитель(и) конкретно не обозначен, может быть незамещенной или независимо замещенной, например, одним или несколькими, например, одним, двумя или тремя, заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄алкила, циклоалкила, арила, гетероцикла, гетероарила, арил-C₁-C₄алкила-, гетероарил-C₁-C₄алкила-, -C₁-C₄галогеналкила-, -OC₁-C₄алкила, -OC₁-C₄алкилфенила, -C₁-C₄алкил-OH, -C₁-C₄алкил-O-C₁-C₄алкила, -OC₁-C₄галогеналкила, галогена, -OH, -NH₂, -C₁-C₄алкил-NH₂, -N(C₁-C₄алкил)(C₁-C₄алкила), -NH(C₁-C₄алкила), -N(C₁-C₄алкил)(C₁-C₄алкилфенила), -NH(C₁-C₄алкилфенила), циано, нитро, оксо, -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄алкила, -CON(C₁-C₄алкил)(C₁-C₄алкила), -CONH(C₁-C₄алкила), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄алкила), -NHC(O)(фенила), -N(C₁-C₄алкил)C(O)(C₁-C₄алкила), -N(C₁-C₄алкил)C(O)(фенила), -C(O)C₁-C₄алкила, -C(O)C₁-C₄фенила, -C(O)C₁-C₄галогеналкила, -OC(O)C₁-C₄алкила, -SO₂(C₁-C₄алкила), -SO₂(фенила), -SO₂(C₁-C₄галогеналкила), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄алкила), -SO₂NH(фeнилa), -NHSO₂(C₁-C₄алкила), -NHSO₂(фенила) и -NHSO₂(C₁-C₄галогеналкила), при этом каждый из фенила, арила, гетероцикла и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циклоалкила, гетероцикла, C₁-C₄алкила, C₁-C₄галогеналкила-, -OC₁-C₄алкила, C₁-C₄алкил-OH, -C₁-C₄алкил-O-C₁-C₄алкила, -OC₁-C₄галогеналкила, циано, нитро, -NH₂, -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄алкила, -CON(C₁-C₄алкил)(C₁-C₄алкила), -CONH(C₁-C₄алкила), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄алкила), -N(C₁-C₄алкил)C(O)(C₁-C₄алкила), -SO₂(C₁-C₄алкила), -SO₂(фенила), -SO₂(C₁-C₄галогеналкила), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄алкила), -SO₂NH(фенила), -NHSO₂(C₁-C₄алкила), -NHSO₂(фенила) и -NHSO₂(C₁-C₄галогеналкила).

Также представлена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, описанную в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Также представлен способ ингибирования активности киназы Syk, включающий ингибирование указанной активности эффективным количеством по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе.

Также представлен способ лечения субъекта с установленным воспалительным заболеванием, отвечающим на ингибирование Syk, предусматривающий введение указанному субъекту, при установленной необходимости этого, эффективного для лечения указанного заболевания количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе.

Используемые в настоящем описании следующие слова, фразы и символы, как правило, предназначены характеризоваться установленными ниже значениями, за исключением случаев, когда в контексте, в котором они используются, указано иное. Следующие аббревиатуры и термины характеризуются указанными ниже значениями.

Тире ("-"), которое расположено не между двумя буквами или символами, применяется для указания точки присоединения заместителя. Например, -CONH₂ присоединяется через атом углерода.

Термин "алкил" в настоящем документе относится к прямому или разветвленному углеводороду, содержащему 1-18, предпочтительно 1-12, более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил. "Низший алкил" относится к прямому или разветвленному углеводороду, содержащему 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода.

"Алкокси" означает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-18, предпочтительно 1-12, более предпочтительно 1-6 атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. Алкоксигруппы, как правило, будут содержать от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. "Низший алкокси" относится к прямому или разветвленному алкокси, где алкильная часть содержит 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода.

Термин "алкенил" в настоящем документе относится к прямому или разветвленному углеводороду, содержащему одну или несколько двойных связей C=C и 2-10, предпочтительно 2-6 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают без ограничения винил, 2-пропенил и 2-бутенил.

Термин "алкинил" в настоящем документе относится к прямому или разветвленному углеводороду, содержащему одну или несколько тройных связей C≡C и 2-10, предпочтительно 2-6 атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают без ограничения этинил, 2-пропинил и 2-бутинил.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенным и частично ненасыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим 3-12, предпочтительно 3-8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Кольцо может быть насыщенным или может содержать одну или несколько двойных связей (т.е. быть частично ненасыщенным), но не полностью сопряженным и не арилом, определенным в настоящем документе.

"Арил" охватывает

5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол;

бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и

трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен.

Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, слитые с 5-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Двухвалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и имеющие свободные валентности на кольцевых атомах, называются замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, полученные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, название которых заканчивается на "-ил", путем отщепления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют с добавлением "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиденом. Арил, однако, не охватывает или не перекрывает каким-либо образом гетероарил, отдельно определенный ниже. Следовательно, если один или несколько карбоциклических ароматических колец сливаются с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученная кольцевая система является гетероарилом, а не арилом, определенным в настоящем документе.

Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.

Термин "гетероарил" относится к 5-8-членным ароматическим, моноциклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальными кольцевыми атомами является углерод;

8-12-членным бициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальными кольцевыми атомами является углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и

11-14-членным трициклическим кольцам, содержащим один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальными кольцевыми атомами является углерод, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.

Например, гетероарил включает 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, слитое с 5-7-членным циклоалкильным кольцом. Для таких слитых, бициклических гетероарильных кольцевых систем, где только одно из колец содержит один или несколько гетероатомов, точка присоединения находится на гетероароматическом кольце.

Если общее число атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, то гетероатомы расположены не рядом друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов S и O в гетероарильной группе составляет не более 2. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не более 1.

Примеры гетероарильных групп включают без ограничения (как пронумеровано от положения связи, принимаемого за 1, по очередности) 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 1-пиразолил, 2,3-пиразолил, 2,4-имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.

Двухвалентные радикалы, полученные из одновалентных гетероарильных радикалов, чьи названия заканчиваются на "-ил", путем отщепления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называют путем добавления "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения является пиридилиденом. Гетероарил не охватывает и не включает в себя арил, определенный выше.

Замещенный гетероарил также включает кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксидными (-O^-) заместителями, такие как пиридинил-N-оксиды.

"Гетероцикл" означает 4-12-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере 2 атома углерода вдобавок к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы и азота. "Гетероцикл" также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S, слитому с 5-, 6- и/или 7-членным циклоалкильным, гетероциклическим, карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. "Гетероцикл" также относится к алифатическому спироциклическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или могут иметь одну или несколько двойных связей (т.е. быть частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещенным оксо. Точкой присоединения может быть углерод или гетероатом в гетероциклическом кольце. Гетероцикл не является гетероарилом, определенным в настоящем документе.

Приемлемые гетероциклы включают, например (как пронумеровано от положения связи, принимаемой за 1, по очередности), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил и 2,5-пиперазинил. Также предполагаются морфолинильные группы, в том числе 2-морфолинил и 3-морфолинил (как пронумеровано от кислорода, принимаемого за 1, по очередности). Замещенный гетероцикл также включает кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксо фрагментами, такие как пиперидинил-N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что в дальнейшем описываемые событие или факт могут происходить или могут не происходить, и что описание включает случаи, когда событие или факт происходит, и случаи, когда это не происходит. Например, "необязательно замещенный алкил" охватывает как "незамещенный алкил", так и "замещенный алкил", определенные ниже. Предполагается, что специалистам в данной области будет понятно по отношению к любой группе, содержащей один или несколько заместителей, что такие группы не включают какое-либо замещение или паттерны замещения, которые являются стерически невозможными, синтетически неосуществимыми и/или нестабильными по своей природе.

Термин "замещенный", как используется в настоящем документе, означает, что любой один или несколько водородов на определенных атоме или группе замещены выбранными из указанной группы, при условии, что не превышена нормальная валентность определенного атома. Если заместителем является оксо (т.е. =O), то на атоме замещаются 2 водорода. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации дают стабильные соединения или применимые синтетические промежуточные соединения. Стабильное соединение или стабильная структура означает соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и последующее составление в качестве средства, обладающего по меньшей мере практической применимостью. Если не указано иное, заместителей называют в основной структуре. Например, должно быть понятно, что если в качестве возможного заместителя упоминается (циклоалкил)алкил, то точка присоединения этого заместителя к основной структуре находится на алкильной части.

В некоторых вариантах осуществления "замещенный одним или несколькими группами" относится к двум водородам на определенных атоме или группе, независимо замещенным двумя выбранными заместителями из указанной группы. В некоторых вариантах осуществления "замещенный одной или несколькими группами" относится к трем водородам на определенных атоме или группе, независимо замещенным тремя выбранными заместителями из указанной группы. В некоторых вариантах осуществления "замещенный одной или несколькими группами" относится к четырем водородам на определенных атоме или группе, независимо замещенным четырьмя выбранными заместителями из указанной группы.

Соединения, описанные в настоящем документе, включают без ограничения, когда это возможно, те, которые могут быть получены специалистом в данной области без излишнего эксперимента, их региоизомеры, их производные N-оксида, их оптические изомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, смеси энантиомеров, в том числе рацематы, смеси диастереомеров и другие их смеси, те, которые могут быть получены специалистом в данной области путем стандартного эксперимента. В таких ситуациях отдельные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены асимметрическим синтезом или разделением рацематов или смесей энантиомеров или диастереомеров. Разделение рацематов или смесей диастереомеров, если возможно, может быть выполнено, например, общепринятыми способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего средства или хроматография с использованием, например, колонки для хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Кроме того, если возможно, такие соединения включают Z- и E-формы (или цис- и транс-формы) соединений с двойными связями углерод-углерод. Если соединения, описанные в настоящем документе, существуют в различных таутомерных формах, термин "соединение" предназначен включать все таутомерные формы соединения, которые могут быть получены без излишнего эксперимента. Такие соединения также включают кристаллические формы, в том числе полиморфы и клатраты, при условии, что они могут быть получены специалистом данной области без излишнего эксперимента. Подобным образом, термин "соль" предназначен включать все изомеры, рацематы, другие смеси, Z-и E-формы, таутомерные формы и кристаллические формы соли соединения, при условии, что они могут быть получены специалистом данной области без излишнего эксперимента.

"Фармацевтически приемлемые соли" включают без ограничения соли неорганических кислот, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат и подобные соли; а также соли органической кислоты, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, соли HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n равняется 0-4, и подобные соли. Подобным образом, фармацевтически приемлемые катионы включают без ограничения катионы натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония.

Кроме того, если соединение, описанное в настоящем документе, получают как кислотно-аддитивную соль, свободное основание может быть получено повышением основности раствора кислой соли. Наоборот, если продукт является свободным основанием, аддитивная соль, особенно фармацевтически приемлемая аддитивная соль, может быть получена путем растворения свободного основания в приемлемом органическом растворителе и обработки раствора кислотой согласно традиционным процедурам получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Специалисты в данной области определят различные методы синтеза, которые могут быть применимы без излишнего эксперимента для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

"Сольват", такой как "гидрат", образуется путем взаимодействия растворителя и соединения. Термин "соединение" предназначен включать сольваты, в том числе гидраты, соединений, при условии, что они могут быть получены специалистом данной области путем стандартного эксперимента. Подобным образом "соли" включают сольваты, такие как гидраты, солей, при условии, что они могут быть получены специалистом данной области путем стандартного эксперимента. Приемлемыми сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, в том числе моногидраты и полугидраты, при условии, что они могут быть получены специалистом данной области путем стандартного эксперимента.

"Хелат" образуется путем координации соединения с ионом металла по двум (или более) точкам. Термин "соединение" предназначен включать хелаты соединений, при условии, что они могут быть получены специалистом данной области путем стандартного эксперимента. Подобным образом, "соли" включают хелаты солей.

"Нековалентный комплекс" образуется путем взаимодействия соединения с другой молекулой, при этом между соединением и молекулой не образуется ковалентная связь. Например, комплексообразование может происходить через ван-дер-ваальсовы взаимодействия, водородную связь и электростатические взаимодействия (также называемые ионной связью). Такие нековалентные комплексы предусмотрены термином "соединение", при условии, что они могут быть получены специалистом данной области путем стандартного эксперимента.

Термин "водородная связь" относится к образованию ассоциации между электроотрицательным атомом (также известным как акцептор водородной связи) и атомом водорода, присоединенным ко второму относительно электроотрицательному атому (также известному как донор водородной связи). Приемлемые донор и акцепторы водородной связи хорошо известны в медицинской химии (G.С. Pimentel and A.L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)).

Используемые в настоящем документе термины "группа", "радикал" или "фрагмент" являются синонимами и предназначены включать функциональные группы или фрагменты молекул, присоединяемые по связи или к другим фрагментам молекул.

Термин "активное средство" применяется для обозначения химического вещества, обладающего биологической активностью. В некоторых вариантах осуществления "активным средством" выступает химическое вещество, являющееся фармацевтически полезным.

"Терапия", "лечение", или "обработка", или "облегчение" относится к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, субъекту, страдающему заболеванием или нарушением, или проявляющему симптом заболевания или нарушения, или предрасположенному к заболеванию или нарушению, с целью излечения, подлечивания, облегчения, ослабления, изменения, лечения, устранения, достижения положительной динамики или воздействия по отношению к раку, симптомам заболевания или нарушения, или предрасположенности к заболеванию или нарушению. В некоторых вариантах осуществления заболеванием или нарушением может быть рак. В некоторых вариантах осуществления заболеванием или нарушением может быть воспалительное заболевание.

Термин "эффективное количество" относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, эффективному для "лечения", как определено выше, заболевания или нарушения у субъекта, отвечающего на ингибирование Syk. Эффективное количество может вызывать любое из изменений, наблюдаемых или измеряемых у субъекта, как описано выше в определении "терапии", "лечения", "обработки" и "облегчение". Например, в случае рака эффективное количество может уменьшать число раковых или опухолевых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать или останавливать инфильтрацию опухолевых клеток в периферические органы, в том числе, например, распространение опухоли в мягкую ткань и кость; ингибировать и останавливать метастазирование опухоли; ингибировать и останавливать рост опухоли; ослаблять до некоторой степени один или несколько симптомов, ассоциированных с раком, уменьшать заболеваемость и смертность; улучшать качество жизни или характеризоваться комбинацией таких эффектов. Эффективным количеством может быть количество, достаточное для смягчения симптомов заболевания, отвечающего на ингибирование киназы Syk.

Термин "эффективное количество" также может относиться к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанным в настоящем документе, эффективному для ингибирования активности Syk у субъекта, отвечающего на ингибирование Syk.

Термин "ингибирование" означает снижение исходной активности биологической активности или процесса. "Ингибирование Syk" относится к снижению активности киназы Syk как прямому или опосредованному ответу на присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, относительно активности киназы Syk в отсутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли. Снижение активности может быть вызвано прямым взаимодействием по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, с киназой Syk или вызвано взаимодействием по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, с одним или несколькими другими факторами, которые в свою очередь влияют на активность по меньшей мере одной киназы. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, может снижать активность по меньшей мере одной киназы путем прямого связывания с киназой Syk, путем обеспечения (прямо или опосредованно) другого фактора для снижения активности по меньшей мере одной киназы или путем (прямо или опосредованно) снижения количества по меньшей мере одной киназы, присутствующей в клетке или организме.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представлено по меньшей мере одно соединение формулы (I),

и/или его рацемическая смесь, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, или смеси в произвольном соотношении, или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ независимо выбран из водорода, галогена, -CN, гидроксила, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₃-C₆циклоалкила, необязательно замещенного амино и необязательно замещенного C₁-C₆алкокси,

R² представляет собой -NR⁵R⁶, -OR⁷, -S(O)_nR⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁹, -NR⁵S(O)_nR⁸, -NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹, -NR⁵C(O)OR⁷, -NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹, -S(O)_nNR⁵R⁶, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил и необязательно замещенный алкинил;

или представляет собой циклоалкил, гетероцикл, арил, гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -NR⁵R⁶, -OR⁷, -S(O)_nR⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁷, -CN, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁹, -NR⁵S(O)_nR⁸, -NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹, -NR⁵C(O)OR⁷, -NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹, -NO₂, -S(O)_nNR⁵R⁶, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного гетероарила,