Агонисты 5-нт4-рецепторов для лечения деменции

Агонисты 5-нт4-рецепторов для лечения деменции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение касается соединений, полезных для терапевтического лечения организма человека. В частности, изобретение касается соединений, обладающих селективным агонизмом по отношению к 5-HT4-рецепторам, полезных для лечения деменции или предотвращения, или задержки начала или прогрессирования деменции, которая связана с нарастанием количества бета-амилоидного пептида (Abeta) в головном мозге и/или связана со снижением уровней ACh в синапсах головного мозга.

Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции для лечения деменции, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение касается способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, который включает введение животному, включая млекопитающее, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также настоящее изобретение касается способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, который включает введение нуждающемуся в таком лечении животному, включая млекопитающее, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Уровень техники

В целом, установлено, что агонисты 5-HT4-рецепторов полезны для лечения ряда заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, заболевание желудочно-кишечного тракта, нарушение двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки (IBS), констипация, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагеальная болезнь, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера (AD), когнитивное расстройство, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые заболевания, такие как сердечная недостаточность и аритмия сердца и синдром апноэ (см., NPL 1; NPL 2; NPL 3; NPL 4; NPL 5; NPL 6 и NPL 7).

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции. Диагностика указанного заболевания описана в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., published by the American Psychiatric Association (DSM-IV). Указанная болезнь является нейродегенеративным расстройством, клинически характеризующимся прогрессирующей потерей памяти и общей когнитивной функции, и патологически характеризующимся депонированием внеклеточных белковоподобных бляшек в кортикальном и ассоциативном участках головного мозга больных. В прошлом отстаивались холинергическая гипотеза, Abeta-гипотеза и тау-гипотеза, и для каждой версии было предпринято огромное количество исследований для установления причинных механизмов AD.

За 20 лет с начала возникновения холинергической гипотезы, данные многочисленных исследований дали критическую оценку данной версии в качестве объяснения синдрома деменции при болезни Альцгеймера (NPL 8). Указанные исследования, вместе с выясняющейся ролью ацетилхолина (ACh) в обучении и памяти, привели к "холинергической гипотезе болезни Альцгеймера". Таким образом, было выдвинуто предположение, что дегенерация холинергических нейронов в базальных отделах переднего мозга и сопровождающая утрата холинергической нейропередачи в коре больших полушарий мозга и других зонах вносят существенный вклад в нарушение когнитивной функции, наблюдаемое у пациентов с AD. Основанные на данном механизме действия, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, подавляющие расщепление ацетилхолина в синапсах головного мозга, поступают в продажу в качестве терапевтических лекарственных средств от AD.

Abeta образуется из белка амилоидного предшественника (APP) через отдельные внутриклеточные протеолитические события, вовлекающие ферменты бета-секретазу и гамма-секретазу. Изменчивость на участке протеолиза, опосредованного гамма-секретазой, приводит к Abeta переменной длине цепи, например, Abeta(1-38), Abeta(1-40) и Abeta(1-42). После секреции во внеклеточную среду Abeta образует первоначально растворимые агрегаты, которые, по широко распространенному мнению, считаются ключевыми нейротоксическими агентами в AD (см., NPL 9), и которые, в конечном счете, приводят к нерастворимым отложениям и плотным нейритическим бляшкам, которые являются патологическими характеристиками AD (NPL 10). Некоторые потенциальные терапевтические препараты от AD, основанные на данной теории, проходят в настоящее время клинические испытания, и сообщается об определенной активности данных препаратов на пациентах с AD (NPL 11, NPL 12).

Два вышеуказанных механизма, 1) индукция уровней ацетилхолина в головном мозге и 2) подавление продуцирования Abeta и последующего депонирования амилоидных бляшек в кортикальном и ассоциативном участках головного мозга, являются многообещающими механизмами для терапии AD, надежной для защиты человека. Механизм 1) представлен на рынке ингибиторами ацетилхолинэстеразы, такими как донепезил, галантамин и ривастигмин, и механизм 2) представлен лекарственными средствами, такими как антитело к Abeta и ингибиторы секретазы, и сообщается об эффективности указанных препаратов в клинических исследованиях AD.

Ожидается, что два указанных механизма проявят различные способности влияния на терапию AD. Механизм 1) восстанавливает память и когнитивную функцию у пациентов, хотя представляет симптоматическую терапию. С другой стороны, механизм 2), подавлением продуцирования Abeta, выполняет нейрозащитную функцию, которая приводит к терапии, изменяющей течение заболевания у пациентов с AD. Таким образом, лекарственный препарат, обладающий обоими механизмами действия, будет привлекательным лекарственным препаратом для терапии AD. Насколько известно авторам, данное изобретение представляет первый пример соединения, отчетливо демонстрирующего оба механизма, 1) и 2), на животных.

В частности, в отношении AD, в литературе обсуждается, что агонизм к 5-HT4 обеспечивает оба предполагаемых механизма лечения, упомянутых выше. Поэтому некоторые агонисты 5-HT4 были синтезированы, и были начаты доклинические и клинические исследования с использованием агонистов. Однако никаких эффективных действующих образцов в исследованиях по снижению Abeta на животных не установлено. Например, PRX-03140, достигший клинической стадии, проявил тенденцию к снижению Abeta, тогда как эффективность в супрессии была несущественной на моделях животных (NPL 13). RS67333 был исследован на ингибирование секреции Abeta с использованием клеточной культуры, но не был тестирован на животных (NPL 14). Поэтому данное изобретение представляет собой первый пример соединения, отчетливо демонстрирующего оба механизма на животных.

Список противопоставленной литературы

Непатентная литература

NPL 1: Bockaert J. et al., TiPs 13; 141-45, 1992

NPL 2: Ford A. P et al., Med. Res. Rev. 13: 633-62, 1993

NPL 3: Gullikson G.W. et al., Drug Dev. Res. 26; 405-17, 1992

NPL 4: Richard M. Eglen et al., TiPs 16; 391-98, 1995

NPL 5: Bockaert J. et al., CNS Drugs 1; 6-15, 1994

NPL 6: Romanelli M.N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-18, 1993

NPL 7: Kaumann A.J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344; 150-59, 1991

NPL 8: Francis P et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 66; 137-147, 1999

NPL 9: Gong Y et al., PNAS 100; 10417-22, 2003

NPL 10: Hardy J et al., Science 297; 353-356, 2002

NPL 11: Mount С et al., Nature Medicine 12; 780-784, 2006

NPL 12: Siemers ER et al., Clinical Neuropharmacology 30; 317-325, 2007

NPL 13: Shacham S et al., 10th ICAD 03-05-03, 2006

NPL 14: Cho, S et al., Experimental Neurology 203; 274-278, 2007

Краткое описание изобретения

Техническая проблема

Задачей настоящего изобретения является разработка соединений для применения в терапевтическом лечении человека. В частности, задачей настоящего изобретения является разработка соединений с селективным агонизмом по отношению к 5-HT4-рецепторам, полезных для лечения деменции, или предупреждения или задержки начала или прогрессирования деменции, которая связана с нарастанием количества бета-амилоидного пептида (Abeta) в головном мозге и/или связана со снижением уровней ACh в синапсах головного мозга.

Кроме того, задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции для лечения деменции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, включающего введение животному, включая млекопитающее, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, включающего введение нуждающемуся в таком лечении животному, включая млекопитающее, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Решение проблемы

Сущность настоящего изобретения состоит в следующем:

[1] Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения деменции у животного, включая млекопитающее:

Хим.1

где

Het означает гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и от 4 до 7 атомов углерода, с которой непосредственно связан В, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа¹;

указанные заместители альфа¹ независимо выбирают из гидроксигруппы, атома галогена и аминогруппы;

A означает алкиленовую группу, содержащую 1-4 атома углерода;

В означает ковалентную связь или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

Ar означает арил, который может быть необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, C₁-C₄-алкил, С₄-С₆-циклоалкил, -О-C₁-C₄-алкил, -O-гетероциклил и -O-CH₂-R²; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо и C₁-C₄-алкокси;

R² выбирают из группы, включающей трифторметил, изопропил и C₄-C₆-циклоалкил; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо, C₁-C₄-алкокси и гидрокси-C₁-C₄-алкил;

X означает -O-, -S-, -NH- или -CH₂-;

n равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

R независимо означает

(i) оксогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу или тетразольную группу;

(ii) циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, указанная циклоалкильная группа является замещенной 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа²; или

(iii) гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей бета,

указанные заместители альфа² независимо выбирают из гидроксигруппы, аминогруппы, гидрокси-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбоксильной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-4 атома углерода, и тетразольной группы;

указанные заместители бета независимо выбирают из гидроксигруппы, гидрокси-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбоксильной группы, аминогруппы, алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, амино-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбамоильной группы и тетразольной группы; и

p равно 1, 2 или 3;

[2] Применение по пункту [1], где

Het означает гетероциклическую группу, выбираемую из

Хим.2

указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа¹;

указанные заместители альфа¹ независимо выбирают из гидроксигруппы и атома галогена;

A означает алкиленовую группу, содержащую 1-2 атома углерода;

В означает алкиленовую группу, содержащую 1-5 атомов углерода;

Ar означает

Хим.3

R^1a означает изопропильную группу, н-пропильную группу или циклопентильную группу,

R^2a означает метильную группу, атом фтора или атом хлора;

Хим.4

R^1b означает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или атом галогена,

R^2b означает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;

Хим.5

R^1c выбирают из группы, включающей C₄-C₆-циклоалкил, гетероциклил и -CH₂-R^2c; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо и C₁-C₄-алкокси;

R^2c выбирают из группы, включающей трифторметил, изопропил и C₄-C₆-циклоалкил; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо, C₁-C₄-алкокси и гидрокси-C₁-C₄-алкил;

Хим.6

R^1d означает атом водорода, атом галогена или C₁-C₆-алкильную группу;

R^2d означает C₁-C₆-алкильную группу или C₃-C₆-циклоалкильную группу;

Хим.7

R^1e означает изопропильную группу или циклопентильную группу;

R^2e независимо означает атом галогена или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

Хим.8

R^1f означает атом водорода, атом галогена или C₁-C₄-алкильную группу;

R^2f и R^3f независимо означают метильную или этильную группу, либо R^2f и R^3f могут вместе образовывать C₂-C₄-алкиленовый мостик, что дает 3-5-членный цикл;

Хим.9

R^1g означает C₁-C₄-алкильную группу, -CH₂-C₃-C₆-циклоалкильную группу или C₃-C₆-циклоалкильную группу;

R^2g означает атом водорода или атом галогена;

Хим.10

R^1h означает C₁-C₄-алкильную группу;

R^2h означает атом водорода или атом галогена;

q равно 1 или 2;

Хим.11

Хим.12

R¹ⁱ означает C₁-C₄-алкильную группу;

R²ⁱ означает атом водорода или атом галогена;

r равно 1 или 2;

Хим.13

R^1j означает C₁-C₄-алкильную группу;

R^2j означает атом водорода или атом галогена; или

Хим.14

X означает -O-, когда Ar означает

Хим.15

n равно 1, когда Ar означает

Хим.16

m равно 0 или 1;

R независимо означает

(i) гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу или карбоксильную группу;

(ii) циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 7 атомов углерода, указанная циклоалкильная группа является замещенной 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа², или

(iii) гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей бета,

указанные заместители альфа² независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-4 атома углерода, и тетразольной группы;

указанные заместители бета независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбамоильной группы и тетразольной группы;

p равно 1;

[3] Применение по пункту [2], где

Het означает группу формулы

Хим.17

и данная группа является незамещенной или замещенной одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из заместителей альфа¹;

указанные заместители альфа¹ независимо выбирают из гидроксигруппы;

A означает метиленовую группу;

В означает метиленовую группу;

m равно 0, когда Ar означает

Хим.18

R независимо означает

(i) гидроксигруппу;

(ii) циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 6 атомов углерода, указанная циклоалкильная группа является замещенной 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа², или

(iii) гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 6 атомов, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей бета,

указанные заместители альфа² независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы и тетразольной группы;

указанные заместители бета независимо выбирают из гидроксигруппы, карбоксильной группы, алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода и тетразольной группы;

p равно 1;

[4] Применение по пункту [3], где

R независимо означает 1,4-дигидроксициклогексильную группу, гидроксициклопентильную группу, гидрокситетрагидропиранильную группу, тетразолилтетрагидропиранильную группу, тетразолилциклопентильную группу, пиперидинильную группу или морфолинильную группу;

[5] Применение по пункту [1], где соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей:

N-((1-((1-(2H-тетразол-5-ил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид;

3-изопропил-N-((1-(2-метил-2-(2H-тетразол-5-ил)пропил)пиперидин-4-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид;

N-((1-((1-(2H-тетразол-5-ил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-1'-карбоксамид;

N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксамид;

5-фтор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((транс-1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

N-((1-((цис-1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид;

5-бром-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидоксалат;

5-хлор-N-((1-((транс-1,4-дигидрокси-4-метилциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((транс-1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((цис-1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((1-гидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-фтор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-бром-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-1-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

4-((4-(((4-((транс-4-гидроксициклогексил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-метоксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1S,2R)-2-гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-метоксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-(((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-((1-гидроксициклопентил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

4-((4-(((4-изобутоксибензо[d]изоксазол-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

N-(цис-6-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-(цис-6-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

1-циклобутил-N-(цис-6-[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]пиперидин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-((3S,5S)-5-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

5-фтор-N-((3S,5S)-5-(2-гидрокси-2-метилпропил)пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

N-((3S,5S)-5-[(1-гидроксициклогексил)метил]пирролидин-3-ил)-1-изопропил-1H-индазол-3-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-этоксибензамид;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((1,4-дигидроксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метоксибензамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метоксибензамид;

5-амино-6-бром-N-((1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

8-амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид;

(S)-5-амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(S)-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

(R)-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид;

(S)-4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

(R)-4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид;

(S)-5-амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(R)-5-амино-6-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)хроман-8-карбоксамид;

(S)-8-амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид;

(R)-8-амино-7-хлор-N-((1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамид и

4-амино-5-хлор-N-((1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)бензофуран-7-карбоксамид,

или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений;

[6] Применение по п.[1], где соединение формулы (I), или фармацевтически приемлемую соль, используют в комбинации с одним или несколькими дополнительными соединениями, которые, как известно, являются полезными в лечении или профилактике деменции или соответствующих симптомов;

[7] Фармацевтическая композиция для лечения деменции, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по пункту 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

[8] Фармацевтическая композиция по пункту [7], дополнительно включающая терапевтически эффективное количество одного или нескольких дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или профилактике деменции или соответствующих симптомов;

[9] Способ лечения деменции у животного, включая млекопитающее, включающий введение животному, включая млекопитающее, соединения формулы (I) по пункту [1] или его фармацевтически приемлемой соли;

[10] Способ по пункту [9], дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или профилактике деменции;

[11] Способ лечения деменции, включающий введение нуждающемуся в таком лечении животному, включая млекопитающее, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по пункту [1] или его фармацевтически приемлемой соли;

[12] Способ по пункту [11], дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или профилактике деменции; и

[13] Соединение формулы (I) по пункту [1], или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, для применения в лечении деменции у животного, включая млекопитающее.

Полезные эффекты изобретения

Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению, которые обладают высоким сродством к 5-HT4-рецептору, полезны для лечения деменции.

А именно, авторы изобретения подтвердили, что вышеуказанные соединения по настоящему изобретению обладают требуемым свойством для лечения AD, используя тест на распознавание нового объекта на крысах и модель индуцируемого скополамином спонтанного альтернирования у крыс, основанные на вышеуказанном механизме 1). Также было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают требуемым свойством для лечения AD, с использованием количественного анализа Abeta-пептидов у Tg2576-мышей, основанного на вышеуказанном механизме 2).

Таким образом, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения деменции.

Краткое описание чертежей

[Фиг.1] Фиг.1 представляет диаграмму, демонстрирующую улучшение индекса различения для теста на распознавание нового объекта.

[Фиг.2] Фиг.2 представляет диаграмму, демонстрирующую восстановление спонтанного альтернирования.

[Фиг.3] Фиг.3 представляет диаграмму, демонстрирующую снижение Abeta (Abeta 1-40 (левая сторона) или 1-42 (правая сторона)) у Tg2576-мышей.

[Фиг.4] Фиг.4 представляет график, показывающий концентрацию ACh в гиппокампе крыс (N=6).

Описание вариантов осуществления

Соединения по настоящему изобретению для лечения деменции имеют следующую формулу (I):

Хим.19

где

Het означает гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и от 4 до 7 атомов углерода, с которой непосредственно связан В, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа¹;

указанные заместители альфа¹ независимо выбирают из гидроксигруппы, атома галогена и аминогруппы;

A означает алкиленовую группу, содержащую 1-4 атома углерода;

В означает ковалентную связь или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

Ar означает арил, который может быть необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, C₁-C₄-алкил, С₄-С₆-циклоалкил, -О-C₁-C₄-алкил, -O-гетероциклил и -O-CH₂-R²; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо и C₁-C₄-алкокси;

R² выбирают из группы, включающей трифторметил, изопропил и C₄-C₆-циклоалкил; где указанный C₄-C₆-циклоалкил является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей гидрокси, оксо, C₁-C₄-алкокси и гидрокси-C₁-C₄-алкил;

X означает -O-, -S-, -NH- или -CH₂-;

n равно 0 или 1;

m равно 0 или 1;

R независимо означает

(i) оксогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу или тетразольную группу;

(ii) циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, указанная циклоалкильная группа является замещенной 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей альфа²; или

(iii) гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей бета,

указанные заместители альфа² независимо выбирают из гидроксигруппы, аминогруппы, гидрокси-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбоксильной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-4 атома углерода, и тетразольной группы;

указанные заместители бета независимо выбирают из гидроксигруппы, гидрокси-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбоксильной группы, аминогруппы, алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, амино-замещенной алкильной группы, содержащей 1-4 атома углерода, карбамоильной группы и тетразольной группы; и

p равно 1, 2 или 3;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по настоящему изобретению включают сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, изомеры и изотопно-меченные соединения.

Также настоящее изобретение касается фармацевтической композиции для лечения деменции у животного, включая млекопитающее, что включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей указанного соединения.

Далее, настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции для лечения деменции, которая включает терапевтически эффективное количество соединения на основе хинолонкарбоновой кислоты формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, настоящее изобретение касается способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, который включает введение указанному субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей указанного соединения. Также, настоящее изобретение касается способа лечения деменции у животного, включая млекопитающее, который включает введение животному, включая млекопитающее, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. К тому же, настоящее изобретение касается применения соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей указанного соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения деменции у животного, включая млекопитающее.

Термин "животное", как использован в описании, включает млекопитающее или немлекопитающее. Примеры подходящих млекопитающих могут включать, не в порядке ограничения, человека, грызунов, домашних животных, домашний скот и приматов. Подходящие грызуны могут включать, не в порядке ограничения, мышей, крыс, хомяков, песчанок и морских свинок. Подходящие домашние животные могут включать, не в порядке ограничения, кошек, собак, кроликов и хорьков. Подходящий домашний скот может включать, не в порядке ограничения, лошадей, коз, овец, свиней, рогатый скот, лам и альпаков. Подходящие приматы могут включать, не в порядке ограничения, шимпанзе, лемуров, макак, мармозеток, паукообразных обезьян, беличьих обезьян и зеленых мартышек. Примеры подходящих немлекопитающих могут включать, не в порядке ограничения, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Неограничивающие примеры птиц включают цыплят, индюков, уток и гусей.

Термин "деменция" включает AD и другой тип деменции, которая связана с нарастанием количества Abeta-пептидов и/или снижением уровней ACh в головном мозге, такой как сосудистая деменция, деменция, связанная с нейродегенеративным заболеванием, деменция, связанная с болезнью Паркинсона, лобно-височная деменция, болезнь Пика, деменция, связанная с диффузными тельцами Леви, деменция, связанная с травматическим повреждением мозга или гипоксически-ишемическим поражением, деменция, связанная с депрессией или шизофренией, деменция, связанная с болезнью Хантингтона, ВИЧ-ассоциированная деменция. Термин "деменция" также включает клинические симптомы, такие как когнитивная дисфункция, потеря памяти и изменения поведения, которые связаны с нарастанием Abeta-пептидов и/или снижением уровней ACh в головном мозге при вышеуказанных заболеваниях.

Как использован в описании, термин "гетероциклический" для "Het" означает гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и от 4 до 7 атомов углерода, такую как

Хим.20

Как использован в описании, термин "алкилен" в "A" означает линейные или разветвленные насыщенные радикалы с 1-4 атомами углерода, включающие, но не в порядке ограничения, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен и тому подобное. "Алкилен" в "A" предпочтительно означает метиленовую группу, этиленовую группу или пропиленовую группу; более предпочтительно, метиленовую группу или этиленовую группу; наиболее предпочтительно, метиленовую группу.

Как использован в описании, термин "алкилен" в "B" означает линейные или разветвленные насыщенные радикалы с 1-5 атомами углерода, включающие, но не в порядке ограничения, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, втор-пентилен, трет-пентилен и тому подобное. "Алкилен" в "B" предпочтительно означает алкиленовую группу, с 1-4 атомами углерода; более предпочтительно, алкиленовую группу с 1-3 атомами углерода; намного предпочтительней, метиленовую группу или этиленовую группу; еще предпочтительней, метиленовую группу.

Как использован в описании, термин "алкил" для "алкиламино" в "R"; "алкил" "гидрокси-замещенной алкильной группы" и "алкоксигруппы, содержащей 1-4 атома углерода" в "заместителях альфа²"; "алкил" в "заместителях бета" и "алкил" "гидрокси-замещенной алкильной группы" и "амино-замещенной алкильной группы" в "заместителях бета" означает линейные или разветвленные насыщенные радикалы с 1-4 атомами углерода, включающие, но не в порядке ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное.

Как использован в описании, термин "циклоалкил" в "R" означает циклическую алкильную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.

Как использован в описании, термин "гетероциклический" для "R" означает гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов в цикле, предпочтительно, 2-6 атомов углерода и 1-3 гетероатома, включающее азиридинил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил (включая морфолино), пирролидинил, пиразолидинил, пиперазинил, тетрагидропиразолил, пиразолинил, тетрагидропиранил и тому подобное.

Термин "лечение", как использован в описании, означает реверсирование, облегчение, подавление, предупреждение или задержку начала или прогрессирования заболевания или состояния, к которому указанный термин применяется, или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния. Термин "обработка", как использован в описании, означает действие по лечению, где "лечение" определено непосредственно выше.

Заместители "R" могут быть связаны с атомом углерода, который соединяет "B группу" и "R группу", как, наприме