Безопасное применение десмопрессина

Безопасное применение десмопрессина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Эта заявка основана на и заявляет приоритет Предварительной заявки США № 61/268954, поданной 18 июня 2009 г., полное описание которой включено сюда путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к композициям и устройствам для интраназального введения десмопрессина, чтобы вызвать антидиуретические эффекты, такие как задержка опорожнения у пациента при сведении к минимуму вероятности того, что пациент будет страдать от гипонатремии.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Десмопрессин (1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин, дDАВП; dDAVP) является аналогом вазопрессина. Десмопрессин снижал сосудосуживающую активность и повышал антидиуретическую активность по сравнению с вазопрессином и, в отличие от вазопрессина, не действует неблагоприятно на регуляцию давления крови. Это делает возможным клинически использовать десмопрессин для антидиуреза, не вызывая значительного повышения давления крови. Десмопрессин коммерчески доступен в виде ацетатной соли и обычно прописывается при первичном ночном энурезе (ПНЭ; PNE) и центральном несахарном диабете.

Десмопрессин является малым пептидом и характеризуется плохой биодоступностью. Для лечения тяжелого заболевания, такого как (краниальный) несахарный диабет его можно вводить внутривенно или подкожно, путями, которые дают по существу 100% биодоступность. При применении в коммерциализированных дозированных формах для доставки перорально, сублингвально и с помощью назального аэрозольного препарата, биодоступность плохая. Пероральные дозированные формы (пилюли) имеют биодоступность значительно менее одного процента, дают концентрации лекарственного средства в крови в широком интервале, зависящем от многих факторов, и продуцируют в основном неопределяемую продолжительность антидиуретического эффекта. Предлагалось также введение десмопрессина через защечную слизистую и трансдермально. Интраназальные дозированные лекарственные формы были одобрены для лечения ПНЭ, но доступный для приобретения продукт (Minirin™; минирин) в настоящее время, как заявлено, является безопасным для этого использования.

Гипонатремия является состоянием, при котором концентрация натрия в плазме слишком низка, например, ниже примерно 135 ммоль/л. Тяжелая гипонатремия может приводить к электролитным аномалиям, которые могут вызывать аритмии, сердечные приступы, припадки и инсульт. Состояние гипонатремии у пациентов, получающих терапию десмопрессином, происходит, когда водные каналы в почках пациента активируются этим лекарственным веществом, и пациент поглощает водные жидкости. Это может, но не всегда, приводить к снижению осмолярности крови, снижению концентрации натрия и последующим неврологическим нарушениям. У некоторых пациентов после курса десмопрессина неожиданно проявляется гипонатремия после приема этого лекарственного средства без проявления таких случаев в течение длительных периодов. У других это состояние развивается очень рано при терапевтическом курсе. Одним словом, частота случаев гипонатремии большей частью рассматривалась как случайное побочное действие антидиуретической терапии десмопрессином которое можно избежать только путем устранения потребления жидкости в то же время при наличии действия лекарства.

Недавние смерти от гипонатремии были связаны с чрезмерным потреблением воды под влиянием десмопрессина. В результате этого опыта, Управление по контролю за продуктами и медикаментами США недавно предупредило врачей о том, что применение десмопрессина должно быть сокращено, что он больше не показан для назначения при некоторых условиях, таких как первичный ночной энурез (ПНЭ), и положило это лекарственное средство в «черный ящик». В недавнем предупреждении утверждается, что «[у] некоторых пациентов, включая детей, которых лечат интраназальным препаратом [десмопрессина ацетата] от первичного ночного энуреза (ПНЭ), есть риск развития тяжелой гипонатремии, которая может приводить к приступам или смерти».

В настоящее время в утвержденной листовке для десмопрессина, вводимого интраназально для лечения ПНЭ, указано, что биодоступность препарата составляет 3-5% и рекомендуется дозировка в 10-40 микрограммов в день. Средние достигаемые максимальные концентрации в плазме/сыворотке (С_мах) при типичной интраназальной дозе (20 мкг, 10 мкг в каждую ноздрю) десмопрессина при ПНЭ составляет, по меньшей мере, примерно 20-30 пкг/мл при биодоступности 3-5% и 6 - 10 кратном интервале. Хотя существующие препараты десмопрессина, как доказано, являются адекватными для многих пациентов при применении по этим клиническим показаниям, различная эффективность и случающиеся время от времени эпизоды гипонатремии продолжают оставаться проблемами, связанными с вышеназванной вариабельностью.

В патенте США 7405203 описаны методы антидиуретической терапии и дозированные лекарственные формы десмопрессина. В нем описано, что пороговые концентрации в плазме для активации антидиуретического действия десмопрессина у людей очень низки, менее примерно 1,0 пкг/мл, и частично на основе этого наблюдения предложено применение и указано, как изготовить и применять новые дозированные лекарственные формы десмопрессина с низкими дозами, которые могут по существу устранить случайное и непредсказуемое начало гипонатремии. Это осуществляется путем введения очень низкой дозы этого лекарственного средства, дозы, достаточной для создания концентрации десмопрессина в крови только слегка выше этого порога (например, примерно 0,5 пкг/мл) от примерно 1,0 до примерно 10, и, возможно, такой высокой, как 15 пкг лекарственного вещества на мл крови у некоторых пациентов, а предпочтительно, не более примерно 10 пкг/мл. Эта низкая концентрация, как открыто, достаточна, чтобы вызвать сильные антидиуретические эффекты ограниченной и регулируемой продолжительности. Таким образом, низкая концентрация в крови в сочетании с известным, примерно 90-минутным полупериодом выведения десмопрессина у здорового человека может регулировать «выключение» активности «лекарственного средства» и тем самым ограничивать продолжительность антидиуреза. Это очень значительно снижает вероятность того, что пациент выпьет достаточно жидкостей во время интервала, когда лекарственное вещество физиологически активно, так что механизмы гомеостаза пациента будут поражены, и концентрация натрия в крови упадет до опасных уровней.

Например, при лечении ночной полиурии (пробуждение от сна для опорожнения ночью) низкая доза, дающая, например, концентрацию 5-7 пкг/мл, может применяться во время ночного сна. Менее чем примерно через полчаса концентрация десмопрессина находится на ее максимуме в примерно 7 пкг/мл и продукция мочи подавляется. Через два часа (один полупериод) концентрация десмопрессина падает до примерно 3,5 пкг/мл, через 3,5 часа (второй полупериод) концентрация составляет примерно 1,75, через 5 часов, примерно 0,85, и через 6 часов концентрация падала ниже порога активации (у многих пациентов - примерно 0,5 пкг/мл), и моча у пациента образуется нормально. Если он ложится спать в 11:00 вечера, во время первых шести часов у пациента образуется мало мочи или совсем не образуется, его мочевой пузырь по существу пуст, и позыв к опорожнению соответственно подавляется. В 5 часов утра или около этого продукция мочи восстанавливается и через час или два пациент просыпается, чтобы опорожнится. В качестве другого примера, малая доза, скажем 2-3 пкг/мл, введенная интраназально или с помощью пластыря для чрезкожного или внутрикожного введения, может вызывать безопасное антидиуретическое действие в течение примерно трех часов до того, как восстанавливается нормальная продукция мочи.

Интраназальное введение является привлекательным путем введения доз, и если можно изготовить интраназальную дозированную форму, которая давала бы концентрацию десмопрессина в крови в желаемом интервале низких доз, описанном для 203 пациентов, или около него, частота случаев побочного эффекта гипонатремии была бы снижена или устранена, и данное лекарственное средство можно было бы применять безопасно, что благоприятно, также для лечения тяжелых и тягостных патологических состояний. Хотя ясно, что это в компетенции специалиста, создать низкодозированных интраназальный препарат десмопрессина, который будет надежным в работе и давать воспроизводимость безопасного антидиуретического действия, идеальная интраназальная дозированная форма должна, от одного введения к следующему и от партии к партии, постоянно давать концентрацию в крови в относительно узком целевом интервале концентраций в крови. Также было бы желательно создать такой продукт, чтобы свести к минимуму шансы злоупотребления (многочисленного введения доз), которое могло бы приводить к более продолжительному антидиуретическому действию и потенциально к развитию гипонатремии. Из-за изменчивости слизистой носа человека, ее проницаемости, небольшого количества активного пептида на дозу и многих физических факторов, связанных с самостоятельным применением интраназального лекарственного продукта, биодоступность продукта неизбежно изменяется от пациента к пациенту и от применения к применению.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение представляет удобный интраназальный безопасный дозатор десмопрессина для индуцирования у представителей целевой группы пациентов антидиуретического действия при снижении риска того, что у представителей данной группы может развиться гипонатремия. Дозатор включает резервуар, с помещенной в него композицией, содержащей препарат десмопрессина и усилитель проницаемости слизистой оболочки носа в количестве, достаточном для получения многих доз лекарственного средства. Резервуар соединен с выходным отверстием и оснащен помпой, предпочтительно дозирующей помпой, а предпочтительно такой, которая может приводиться в действие вручную, такой как приводимый в действие сжатием флакона дозатор или поршневая помпа, установленная на стеклянный флакон. Помпа делает возможным серийное дозирование многократно отмериваемых доз из резервуара через выходное отверстие в виде впрыскивания в ноздрю или ноздри пациента, так чтобы доза постоянного размера оседала на слизистую оболочку внутри носа или на другой поверхности. Помпа может включать прокладку, предотвращающую проникновение бактериально загрязненного комнатного воздуха в дозатор после того, как выбрасывается доза десмопрессина.

Каждый впрыск содержит множество капелек, предпочтительно, со средним распределением по объему в интервале 20 мкм для D10 до примерно 300 мкм для D90. Это означает, что диаметр примерно 10% капелек менее примерно 20 мкм и диаметр 90% - менее 300 мкм. Дозирование каждого впрыска происходит предпочтительно по весу, и концентрация десмопрессина такова, что он содержит от 0,5 нг десмопрессина на килограмм веса тела пациента до 75 нг десмопрессина на килограмм веса тела пациента. Например, доза впрыска может включать от примерно 0,05 мкг до 5,0 мкг десмопрессина, в зависимости главным образом от размера пациента и желаемой продолжительности антидиуретического действия. Аэрозольный препарат характеризуется биодоступностью десмопрессина более примерно 5%, то есть, от примерно 5% до 25% активного вещества из композиции фактически проникает в кровоток пациента и способствует действию лекарственного средства, а остальное разлагается, обычно путем ферментативного расщепления. Обычно чем более высока биодоступность аэрозольного препарата, тем меньше десмопрессина на впрыск необходимо доставить в полость носа, и наоборот, целью является достижение более постоянной целевой максимальной концентрации десмопрессина в крови (С_мах) у представителей данной группы пациентов.

Капельки дозы аэрозоля образуют факел, так как они выбрасываются из наконечника дозатора. Капельки выбрасываются не линейной струей, а скорее образуют факел, который обычно имеет коническую форму. Кроме того, капельки диспергированы неравномерно внутри факела, а движутся главным образом ближе к периметру конуса, так что число капелек на единицу объема в конусе увеличивается в направлении нормали по отношению к центральной оси конуса. Таким образом, аксиальное поперечное сечение конического объема на таком расстоянии, как три сантиметра от вершины (на наконечнике распылительного устройства) предпочтительно изображается кольцевидным диском капелек с небольшим числом капелек в центре и значительной концентрацией по периметру. В большинстве случаев поперечное сечение факела является по существу круглым, хотя может быть допустима некоторая степень эллипсоидности. Факел аэрозоля десмопрессина, в котором больше капелек движется ближе к периметру конического объема, способствует контакту с поверхностями слизистой внутреннего просвета носа и более предсказуемой биодоступности.

В соответствии с данным изобретением сочетание свойств данного дозатора аэрозоля и композиции, которую он содержит, дает возможность соответствующей дозировки аэрозоля на килограмм веса, которая может быть эффективной с ограничением концентрации десмопрессина, создаваемой в кровотоке пациентов, до относительно узкого интервала для достижения тем самым относительно постоянной, ограниченной по времени продолжительности угнетения выделения мочи. По разному устанавливаемые соответствующие последовательные дозы аэрозоля создают у пациента путем перемещения через интраназальные слизистые оболочки С_мах десмопрессина, которая относительно постоянна. Количество лекарственного средства, доставляемое в кровоток при повторных введениях доз или одного и того же дозатора одному и тому же лицу предпочтительно должно отличаться не более, чем на 100%, а предпочтительно, менее чем на 50%. Показатель вариабельности С_мах дозатора сходен с показателем вариабельности С_мах, создаваемой серийным подкожным введением доз десмопрессина, рассчитанных для достижения той же целевой С_мах. Предпочтительно, соответствующие последовательные дозы аэрозоля достаточны для получения у пациента интраназальной доставки С_мах десмопрессина, имеющей показатель вариабельности в пределах 50%, более предпочтительно, примерно 25% от показателя вариабельности С_мах, создаваемой серийным подкожным введением доз десмопрессина, рассчитанных для достижения той же целевой С_мах.

Это постоянство биодоступности также отражается в другом свойстве дозаторов данного изобретения, а именно, они служат для получения у пациента путем транспорта лекарственного средства через интраназальные слизистые оболочки до концентраций десмопрессина в крови по существу прямо пропорциональных массе десмопрессина, дозированного в ноздри указанного пациента. Это дает возможность самостоятельного титрования продолжительности угнетения выделения мочи, желаемого для пациента. В основном С_мах десмопрессина прямо пропорциональна количеству вводимого в нос десмопрессина свыше С_мах в пределах от примерно 0,5 пкг/мл до примерно 10,0 пкг/мл.

Значение целевой С_мах может меняться в зависимости от той продолжительности интервала антидиуретического действия дозируемой композиции, который рассчитывают вызвать. Например, продукт, рассчитанный на 7-8-часовой интервал угнетения выделения мочи мог быть рассчитан с получением С_мах не более 15+/-3 пкг/мл. Таким образом, путем иллюстрации 7-часовой продукт, рассчитанный на детей, мог бы иметь биодоступность 20% и нагрузку десмопрессина в аэрозоле 0,75 мкг или 750 нг. Это означало бы, что примерно 150 нг лекарственного средства должно достигать кровотока пациента, и что у ребенка с весом 33 кг (~75 фунтов) должна достигаться целевая С_мах в примерно 15 пкг/мл. В другом воплощении тот С_мах же продукт мог бы иметь биодоступность 10% и нагрузку десмопрессина в аэрозоле 1,5 мкг или 1500 нг, снова с получением 150 нг в кровотоке пациента и целевой С_мах примерно 15 пкг/мл. Другим примером продукта, который может быть рассчитан на 3-4-часовое прекращение выделения мочи и мог бы дать С_мах не более чем примерно 3 пкг/мл. Такой продукт, рассчитанный, например, для использования женщинами со средним весом 60 кг (~130 фунтов), мог бы иметь 25% биодоступность и содержать 250 нг нагрузку десмопрессина на впрыск или 15% биодоступность с нагрузкой в 350 нг. В обоих случаях биодоступная доза должна составлять примерно 50 нг десмопрессина и С_мах примерно 3 пкг/мл.

Альтернативно, единственный дозатор, который дает, например, 200 нг или 500 нг на впрыск при использовании в соответствии с вкладкой в упаковку или по указаниям врача может служить для достижения, например, разной продолжительности угнетения выделения мочи у одного и того же лица или той же продолжительности угнетения выделения мочи у 75 кг ребенка или 150 кг взрослого просто путем изменения числа производимых впрысков на одно событие применения. Обычно примерно через 20 минут после введения фармацевтической композиции данного изобретения средний выход мочи в минуту у получающего лечение лица снижается до менее чем примерно 4 мл/мин, предпочтительно, менее чем 1 мл/мин и остается в этом низком интервале в течение желаемого периода времени, такого как 180 минут, 240 минут, 300 минут, 360 минут или 420 минут. Примерно через двадцать минут после введения средняя осмолярность мочи составляет более чем примерно 300 мОсмол/кг и остается в высокой концентрации в течение срока в пределах до 180 минут, 240 минут, 300 минут, 360 минут или 420 минут.

Главным и важным свойством дозированных форм данного изобретения является то, что они единообразно дают с помощью аэрозоля максимальную концентрацию в крови в относительно узком интервале времени и доз и, поэтому, устраняют или сводят к минимуму случайное получение большей дозы, приводящей к более длительному, чем ожидаемый, антидиуретическому эффекту и возможности индукции гипонатремии. Стабильная (единообразная) доставка, как выражение, используемое здесь, нужно воспринимать как означающее высокую по точности повторяемость в интервале, сходном с интервалом, наблюдаемым при введении очень низких доз десмопрессина путем подкожной инъекции или, возможно, несколько более. Такая стабильность обычно достигается более легко с использованием препаратов с более высокой биодоступностью и, соответственно, предпочтительна биодоступность, по меньшей мере, 5%, предпочтительно, по меньшей мере, 10%, более предпочтительно, по меньшей мере, 15%, а предпочтительно еще выше. Более высокая биодоступность достигается путем использования технологии изготовления препарата, особенно использования усилителей проницаемости и путем химической инженерии композиций аэрозоля, как описано здесь.

В одном из воплощений дозатор может дополнительно содержать средства блокирования выдачи второго впрыска десмопресссина или серии впрысков более некоторой дозы, например, выше дозы, достаточной для создания концентрации в крови выше 10-12 пкг/мл, на предопределенный временной интервал после выдачи первой дозы. Это может быть достигнуто пассивно как следствие дизайна механизма получения аэрозоля, например, как описано в патенте США 7335186, описание которого включено сюда путем ссылки. Альтернативно активный датчик времени, питаемый от батарейки, механическая пружина или сжатый газ в дозаторе могут быть включены вместе с известными механизмами, созданными для того, чтобы предотвращать вторую выдачу до тех пор, пока не пройдет определенный интервал, например, 8 часов, или где-то между 6 и 24 часами. Такой механизм может препятствовать злоупотреблению продуктом и дополнительно сводить к минимуму шансы того, что пациент может неумышленно или намеренно самостоятельно вызвать угнетение выделения мочи почками слишком длительно.

В различных воплощениях дозатор может быть устроен так, чтобы вызывать угнетение выделения мочи почками у целевой группы пациентов на менее чем шесть часов, на срок от 2 до 4 часов или от 4 до 7 часов. Поддержание состояния угнетения выделения мочи почками на более чем примерно 8 часов не рекомендуется. Целевой группой пациентов могут быть, например, дети, дети, весом менее 35 кг, дети, весом от 35 до 50 кг, взрослые женщины, женщины, весом от 50 до 75 кг, взрослые мужчины, весом от 70 до 85 кг или мужчины, весом более 85 кг.

В дополнение к получению безопасных дозаторов десмопрессина данное изобретение представляет также факелы аэрозоля для доставки десмопрессина на поверхности слизистых внутриносового просвета. Каждый факел представляет собой композицию вещества, которое включает дозу десмопрессина для интраназального введения в форме факела, предпочтительно впрыскиваемого через временной интервал из сопла отмеривающего дозируемый аэрозоль устройства. Факел включает объем из движущихся частиц, которые вместе образуют конический объем, имеющий центральную ось и вершину на наконечнике распыляющего устройства, так что аксиальное поперечное сечение конического объема на поверхности примерно 3 сантиметра или менее от вершины предпочтительно описывает кольцеобразный диск капелек. Плотность капелек в коническом объеме повышается в направлении нормали по отношению к оси. Капельки, которые образуют факел через временной интервал в конечном счете включают от примерно 0,05 мкг до 5 мкг десмопрессина, хотя не обязательно, чтобы вся доза была в факеле в любой конкретный момент времени. Капельки в факеле предпочтительно образованные из эмульсии масло-в-воде могут включать один или более из усилителей проницаемости и, по желанию, не содержат консервантов.

Предпочтительными в настоящее время усилителями проницаемости для использования в препарате являются «усилители Hsieh» (см. U.S. 5023252), доступные для приобретения у CPEX Pharmaceuticals (прежде Bently) из Exeter, New Hampshire. Предпочтительные в группе усилителей Hsieh, используемые в производстве изделий данного изобретения, описаны в U.S. 7112561 и U.S. 7112561, и наиболее предпочтительные в настоящее время описаны в U.S. 7244703, такие как циклопентадеканолид, известный в торговой отрасли как CPE-215. Можно использовать многие другие усилители.

Факел десмопрессина может быть образован для доставки достаточного количества десмопрессина через слизистую в кровоток пациента для получения желаемого пика концентрации десмопрессина в крови (такого как пика концентрации в крови не более 15+/-3 пкг/мл, 10+/-3 пкг/мл или 7+/-3 пкг/мл). Целевая группа пациентов (у которых нужно достигать пика концентрации десмопрессина в крови) может включать, например, детей, весом 35 кг, взрослых, весом 70 кг, детей, весом менее 35 кг, детей, весом от 35 до 50 кг, взрослых женщин, взрослых мужчин, женщин, весом от 50 до 75 кг, мужчин, весом от 70 до 85 кг, и мужчин, весом более 85 кг. В зависимости от целевой группы примерные интервалы доз (т.е. количество десмопрессина, выделенное в факел по прошествии срока) могут включать от примерно 0,05 мкг до примерно 5,0 мкг десмопрессина, от примерно 0,2 мкг до примерно 1,0 мкг десмопрессина, примерно 0, 5 мкг десмопрессина или примерно 0,75 мкг десмопрессина.

Данное изобретение дополнительно представляет способы индукции антидиуретического эффекта у пациента путем интраназального введения пациенту струи десмопрессина, которая описана выше. Эти способы дают возможность надежного введения десмопрессина для достижения безопасного, эффективного пика концентрации десмопрессина в кровотоке пациента. В зависимости от пациента и желаемой продолжительности угнетения выделения мочи почками целевые пиковые концентрации десмопрессина могут включать, например, 15+/-3 пкг/мл, 10+/-3 пкг/мл или 7+/-3 пкг/мл десмопрессина в крови. Если желательно, способы данного изобретения можно использовать для достижения относительно коротких периодов угнетения выделения мочи почками, таких как период менее шести часов или от двух до четырех часов, или более продолжительный период, такой как от примерно четырех часов до семи часов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг.1 представляет схематическое изображение полости носа.

Фиг.2 представляет схематическое изображение устройства для получения аэрозоля для носа для применения по данному изобретению. Фиг.2А представляет устройство для получения аэрозоля для носа перед приведением в действие. Фиг.2В представляет образование факела с помощью устройства для получения аэрозоля для носа после приведения устройства в действие.

Фиг.3 представляет серию фотографий стадий образования обычного факела аэрозоля, включая фазу образования, стабильную фазу и фазу распада.

Фиг.4 представляет серию фотографий стадий образования факела аэрозоля по данному изобретению, включая фазу образования, стабильную фазу и фазу распада.

Фиг.5 представляет схематическое изображение картины впрыска.

Фиг.6 представляет четыре картины впрыска раствора соли.

Фиг.7 представляет четыре картины впрыска плацебо десмопрессина.

Фиг.8 представляет график среднего выделения мочи с течением времени (600 минут) для мужчин и женщин, которые получали 2000 нг десмопрессина при интраназальном введении в композиции данного изобретения.

Фиг.9 представляет график средней осмолярности мочи с течение времени для мужчин и женщин, которые получали ту же композицию данного изобретения.

Фиг.10 представляет картины, создающиеся при каждом из шести приведений в действие распыляющего устройства, содержащего десмопрессин. Фиг.10А-10С представляют картину распыления при высоте 3 см, и Фиг.10D-10F представляют картину распыления при высоте 6 см.

ОПИСАНИЕ

Термин биодоступность используется для описания фракции вводимой дозы лекарственного средства, которая достигает системного кровообращения. По определению, когда лекарственный препарат вводят внутривенно, его биодоступность составляет 100%. Однако при введении другими путями, такими как интраназально, биодоступность снижается из-за неполного всасывания и других факторов. Таким образом, биодоступность является мерой степени, до которой терапевтически активное вещество достигает системного кровообращения и доступно в месте действия. Она широко меняется в зависимости от химических и физических свойств рассматриваемого лекарственного вещества и его пути введения. Количество композиции данного изобретения, вводимой интраназально, относится к количеству, которое выбрасывается из разбрызгивающего наконечника и поступает в ноздри. Доставляемое количество композиции данного изобретения относится к количеству, которое действительно достигает кровотока, т.е. становится биодоступным. Белки и пептиды являются относительно большими и нестойкими молекулами, активность которых обычно зависит от их третичной структуры. Биодоступность белковых и пептидных терапевтических средств, вводимых другими путями, а не парентерально, общеизвестно, является плохой и изменчивой.

Коэффициент вариации, C_v, который использован здесь, относится к числу, выраженному в процентах, которое является мерой вариабельности количества и скорости, с которой активное лекарственное вещество поступает в кровоток, когда одну и ту же дозированную форму лекарственного вещества вводят одним и тем же путем одному и тому же лицу за много введений или многим разным лицам. Коэффициент вариации может быть определен для С_мах, Т_мах (срок, через который достигается С_мах), или ППК (AUC; площадь под кривой). Он часто выражается в виде отношения стандартного отклонения группы измерений к среднему от этих измерений. Обычно внутривенное или подкожное введение какого-либо лекарственного вещества будет иметь по своей природе меньший C_v по сравнению с трансдермальным или пероральным введением. Интраназальное введение десмопрессина характеризуется не только плохой биодоступностью, но также высокий C_v. Таким образом, доступный для приобретения назальный аэрозольный продукт минирин® на основе С_мах, достигаемой при дозе назального спрея, имеет высокий C_v, в 2-2,5 раза от коэффициента при подкожных инъекциях. Таким образом, у двух пациентов одного и того же веса, использующих одно и то же лекарственное средство, по видимости одним и тем же путем по измерениям могут быть широко различающиеся концентрации десмопрессина в крови, например, при использовании С_мах, которая может находиться в интервале от шести до десятикратной.

Коэффициент вариации рассчитывают по измеренным концентрациям в крови. Соответственно погрешность аналитической методики, используемой для измерений, включая необработанные данные, будет делать свой вклад в C_v. Исследование с большим присущим ему интервалом ошибки будет давать более высокий определяемый C_v, чем исследование с меньшим интервалом ошибки. Когда измерения производятся на низшем конце динамического интервала исследования, где стандартное отклонение измерений больше, C_v при расчете на основе этих данных будет больше, чем C_v большей дозы того же лекарственного средства, вводимого тем же самым путем и определяемого с использованием того же анализа.

Термин «усилитель проницаемости» относится к одному веществу или их смеси, которые при сочетании в одной лекарственной форме вместе с пептидным активным соединением, таким как десмопрессин, обладают эффектом повышения фракции пептида, нанесенного на поверхность слизистой носа, которая проходит через слизистую оболочку и проникает в кровоток, т.е. повышают биодоступность. Известны многие такие усилители проницаемости, которые описаны здесь. Обычно добавление усилителя проницаемости к пептидному лекарственному препарату, созданному для интраназального введения, будет повышать фракцию пептида, который достигает кровотока на, по меньшей мере, 25%, предпочтительно, по меньшей мере, 50%, и более предпочтительно, по меньшей мере, примерно 100%. Так, рассмотрим два интраназальных препарата идентичной композиции, за исключением того, что композиция 1 не имеет усилителя, а композиция 2 содержит дополнительное вещество. Если композиция 1 при введении дает в результате концентрацию в крови 50 пкг/мл, вещество попадает под определение усилителя, если композиция дает в результате концентрацию в крови, по меньшей мере, 62,5 пкг/мл (25% улучшение). Предпочтительный усилитель проницаемости давал бы концентрацию в крови примерно 100 пкг/мл (100% улучшение).

Термин «большая ось», который использован здесь, относится к наибольшей хорде, которая может быть проведена внутри соответствующего изображения впрыска, которая пересекает изображение, в основных единицах (мм).

Термин «малая ось», который использован здесь, относится к наименьшей хорде, которая может быть проведена внутри соответствующего изображения впрыска, которая пересекает изображение, в основных единицах (мм).

Термин «эллиптичность», который использован здесь, связан с отношением большой оси к малой оси.

Термин «D₁₀», который использован здесь, относится к диаметру капелек, в отношении которого 10% общего объема жидкости образца состоит из капелек меньшего диаметра (мкм).

Термин «D₅₀», который использован здесь, относится к диаметру капелек, в отношении которого 50% общего объема жидкости образца состоит из капелек меньшего диаметра (мкм), известному также как медианный диаметр массы.

Термин «D₉₀», который использован здесь, относится к диаметру капелек, в отношении которого 90% общего объема жидкости образца состоит из капелек меньшего диаметра (мкм).

Термин «диапазон», который использован здесь, относится к измерению широты распределения, в котором меньшее значение коррелирует с более узким распределением.

Термин «% ОСО» (RSD), который использован здесь, относится к проценту относительного стандартного отклонения, стандартному отклонению, деленному на среднее значение серии и умноженное на 100, известное также как % C_v.

Данное изобретение представляет здесь усовершенствования в устройствах для впрыскивания в нос десмопрессина, характеризующихся доставкой через поверхности слизистых оболочек носа и в кровообращение с большим постоянством, а также в виде более низкой дозой десмопрессина так, чтобы вызвать предопределенный ограниченный по времени антидиуретический эффект. Лекарственный продукт назального аэрозоля содержит десмопрессин и усилитель проницаемости слизистой, который функционирует со стимуляцией прохождения пептидного лекарственного средства через слизистую носа. Активное вещество обычно растворено или суспендировано в растворах или смесях вспомогательных веществ (например, консерванты, модификаторы вязкости, эмульгаторы, буферные средства и т.д.) в дозаторе под давлением, но предпочтительно, не под давлением, который доставляет специфически регулируемое количество аэрозоля, содержащего отмеренную дозу в одну или обе ноздри. Доза обычно отмеривается с помощью аэрозольной помпы, которая обычно приводится в действие пальцем или рукой. Назальный аэрозоль предназначен для выдачи многих доз аэрозоля, например, от 10 до 100 или более. Оно может быть сконструировано так, чтобы вводить предопределенную дозу с помощью многих впрыскиваний, например, двух впрыскиваний, например, по одному в каждую ноздрю, или в виде единственного впрыскивания, или так, чтобы изменить дозу в соответствии с весом, полом или взрослостью пациента, или чтобы дать возможность изменения пациентом продолжительности угнетения выделения мочи почками.

Цель конструирования безопасного аэрозольного устройства состоит в обеспечении такой возможной степени, чтобы постоянная низкая концентрация десмопрессина («целевая концентрация») доставлялась в кровоток, например, обычно не более чем количество, достаточное для получения максимальной концентрации в крови 15+/-3 пкг/мл, а предпочтительно, менее 10 пкг/мл. Во многих случаях устройство будет доставлять количество лекарственного средства, которое достигает концентрации в крови 5+/-3 пкг/мл или менее.

Техническое затруднение достижения этой цели представлено низкой и вариабельной биодоступностью вводимых интраназально пептидов, включая десмопрессин, очень малыми количествами активного вещества, которое нужно вводить, и низкими целевыми концентрациями в крови. Чтобы стимулировать соответствующую биодоступность, концентрацию активного лекарственного ингредиента в аэрозоле и масса (количество или нагрузка) активного вещества на впрыск должны регулироваться для точной регуляции количества активного вещества, которое поступает в носовые ходы. Это включает создание рецептуры лекарственного препарата и подбор показателей разработки помпы накачиваемого аэрозоля с использованием известных методов. Однако количество активного вещества, которое достигает слизистой носа, может зависеть, касательно других факторов, от физического состава аэрозоля, т.е. общего впрыскиваемого количества, свойств жидкости, таких как вязкость, кинетической энергии аэрозоля и распределения капелек в нем по размеру. Эти свойства также регулируются химическим составом препарата и характеристиками аэрозольного сопла. Основанное на этих факторах определение биодоступности состоит в том, что только часть фракции активного вещества, достигающая слизистой, успешно проходит через эту мембрану и проникает в кровоток. Не всосавшееся лекарственное средство проглатывается или разрушается иным образом и не является биодоступным. Проход через слизистую пептидов повышается путем включения в препарат некоторых веществ, которые действуют как усилители проницаемости. Разумеется, несоответствующая процедура впрыскивания и особая анатомия носа пациента также может играть роль, но непостоянство поступления лекарственного вещества из-за этих факторов не может регулироваться, за исключением как врачом и/или инструкциями в упаковке по применению, которые являются подробными и ясными и соблюдаются пациентом.

Открыто, что возможно безопасно применять десмопрессин путем изготовления дозатора интраназального аэрозоля с использованием этих принципов конструирования в сочетании, как описано здесь.

Созданный продукт, например, для лечения ночной полиурии (опорожнение мочевого пузыря ноч