Алкалоидные производные сложных аминоэфиров и включающие их лекарственные композиции

Алкалоидные производные сложных аминоэфиров и включающие их лекарственные композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к алкалоидным производным сложных аминоэфиров, действующим в качестве антагонистов мускаринового рецептора, способам их получения, включающим их композиции и их применение в терапии.

Предпосылки создания изобретения

Четвертичные аммониевые соли, действующие в качестве лекарственных средств - антагонистов мускаринового (М) рецептора, в настоящее время используют в терапии для стимулирования бронходилатации в целях лечения респираторных заболеваний. Примеры хорошо известных антагонистов мускаринового рецептора представляют собой, например, ипратропийбромид и тиотропийбромид.

Обнаружены некоторые химические классы, действующие в качестве селективных лекарственных средств - антагонистов М3-рецептора, для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, как например астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Хинуклидинкарбаматные производные и их применение в качестве М3-антагонистов, например, раскрыты в Международных заявках WO-02/05184, WO-03/053966 и WO-2008/012290.

Вышеуказанные антагонисты М- и М3-рецептора в настоящее время вводят путем ингаляции для доставки лекарственного средства непосредственно на место действия, ограничивая, таким образом, системную экспозицию и любой нежелательный побочный эффект вследствие системной абсорбции.

Следовательно, очень желательным является получение антагонистов М3-рецептора, способных действовать локально, в то время как обладающих высокой эффективностью и длительной продолжительностью действия. Вышеуказанные лекарственные средства, как только адсорбируются, подвергаются деструкции до неактивных соединений, которые лишены каких-либо типичных системных побочных эффектов мускариновых антагонистов.

В одновременно рассматриваемой международной заявке WO-2010/072338 описываются производные азонийбицикло[2.2.2]октана, действующие в качестве антагонистов мускаринового рецептора, обладающие, кроме того, вышеуказанными терапевтически желательными характеристиками.

В настоящее время неожиданно найдено, что присутствие гетероарильной группы в вышеуказанных производных азонийбицикло[2.2.2]октана, согласно нижеприводимым подробностям, кроме того, улучшает продолжительность действия этих соединений.

Соединения согласно настоящему изобретению, таким образом, ведут себя как слабые наркотики, так как они способны вызывать более устойчивое бронхорасширяющее действие в легких, однако они более последовательно и быстро превращаются в неактивные метаболиты после прохождения в человеческую плазму.

Это поведение дает огромные преимущества с точки зрения безопасности.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение, таким образом, относится к алкалоидным производным сложных аминоэфиров общей формулы (I), действующим в качестве антагонистов мускаринового рецептора, способам их получения, включающим их композициям, применениям в терапии и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами, среди которых, например, ингредиенты, в настоящее время используемые при лечении респираторных нарушений, например, бета-2-агонисты, кортикостероиды, ингибиторы Р38 МАР-киназы, IKK2, HNE-ингибиторы, PDE4-ингибитор, лейкотриеновые модуляторы, NSAID и регуляторы слизи.

Подробное описание изобретения

Конкретно, настоящее изобретение относится к алкалоидным производным сложных аминоэфиров общей формулы (I):

где

R₁ выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, арил-(С₁-С₆)-алкила и гетероарил-(С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксогруппы, SH, NH₂, NO₂, CN, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (С₁-С₆)-алкилсульфанила, (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-галогеналкила, (С₁-С₆)-алкоксила и (С₁-С₆)галогеналкоксила;

R₂ означает Н или выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₈)-циклоалкила и арил-(С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксогруппы, SH, NH₂, NO₂, CN, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (С₁-С₆)-алкилсульфанила, (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-галогеналкила, (С₁-С₆)-алкоксила и (С₁-С₆)галогеналкоксила;

R₃ выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, арил-(С₁-С₆)-алкила и гетероарил-(С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксогруппы, SH, NH₂, NO₂, CN, CON(R₅)₂, COR₅, CO₂R₅, (С₁-С₆)-алкилсульфанила, (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-галогеналкила, (С₁-С₆)-алкоксила и (С₁-С₆)галогеналкоксила и арил-(С₁-С₆)-алкоксила;

R₅ выбирают, независимо в каждом случае, из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₃-С₈)-циклоалкила, гетероарила и арила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксогруппы, SH, NH₂, NO₂, CN, CONH₂, COOH, (C₁-C₆)-алкоксикарбонила, (С₁-С₆)-алкилсульфанила, (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-галогеналкила, (С₁-С₆)-алкоксила и (С₁-С₆)-галогеналкоксила;

Q означает группу формулы (i) или (ii):

где R₄ означает группу формулы (Y):

---(CH₂)_p---P---(CH₂)_q---W (Y)

где

р означает 0 или целое число от 1 до 4;

q означает 0 или целое число от 1 до 4;

Р отсутствует или выбирают из группы, состоящей из O, S, SO, SO₂, CO, NR₅CH=CH, N(R₅)SO₂, N(R₅)COO, N(R₅)C(O), SO₂N(R₅), CO(O)N(R₅) и C(O)N(R₅);

W выбирают из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₆)-алкенила, (С₃-С₈)-циклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксогруппы, SH, NH₂, NO₂, CN, CON(R₅)₂, NHCOR₅, COR₅, CO₂R₅, (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкилсульфанила, (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-галогеналкила, (С₁-С₆)-алкоксила и (С₁-С₆)-галогеналкоксила;

А^- означает физиологически приемлемый анион;

и их фармацевтически приемлемым солям;

где по меньшей мере один из R₁ и R₃ означает гетероарильную группу.

В настоящем описании, если не предусмотрено иным образом, термин «галоген» включает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Термин «(С₁-С₆)-алкил» относится к алкильным группам с линейной или разветвленной цепью, где число атомов углерода составляет от 1 до 6. Примерами вышеуказанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п.

Производный термин «(С₁-С₆)-алкоксил» должен быть истолкован аналогичным образом как относящийся к вышеуказанным алкил-окси (например, алкокси) группам. Примеры вышеуказанных групп, таким образом, могут включать метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентоксигруппу, гексоксигруппу и т.п.

Также термин «(С₁-С₆)-алкоксикарбонил» должен быть истолкован как относящийся к вышеуказанным (С₁-С₆)-алкоксильным группам, несущим, кроме того, карбонильную группу, среди которых, например, ацетоксигруппа (например, ацетилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонил и т.п.

Производные термины «(С₁-С₆)-галогеналкил» и «(С₁-С₆)-галогеналкоксил», таким образом, относятся к вышеуказанным группам «(С₁-С₆)-алкил» и «(С₁-С₆)-алкоксил», где один или более атомов водорода заменены одним или более атомами галогена, которые могут быть теми же самыми или различными.

Примеры вышеуказанных (С₁-С₆)-галогеналкильных и (С₁-С₆)-галогеналкоксильных групп, таким образом, могут включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные и алкоксильные группы, где все из атомов водорода заменены атомами галогена. Среди них имеются, например, трифторметильная группа или трифторметоксигруппа.

Также, производные термины «(С₁-С₆)-алкилсульфанил», «(С₁-С₆)-алкилсульфинил» или «(С₁-С₆)-алкилсульфонил» относятся, соответственно, к алкил-S-, алкил-SO- или алкил-SO₂-группам.

Термин «(С₃-С₈)-циклоалкил» относится к циклическим неароматическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.

Термин «арил» относится к моно-, би- или трициклическим системам, которые включают 6-20 атомов цикла, предпочтительно, 6-15 атомов цикла, и где по меньшей мере один цикл является ароматическим.

Термин «гетероарил» относится к моно-, би- или трициклическим системам, которые включают 5-20 атомов цикла, предпочтительно, 5-15 атомов цикла, в которых по меньшей мере один цикл является ароматическим и в которых по меньшей мере один атом цикла представляет собой гетероатом или гетероатомную группу (например, N, NH, S или O).

Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, тиофеновый, бензольный, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, изотиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый, фурановый радикалы и т.п.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают нафталиновый, бифениленовый, пуриновый, птеридиновый, бензотриазольный, хинолиновый, изохинолиновый, индольный, изоиндольный, бензотиофеновый, дигидробензодиоксиновый, дигидробензодиоксепиновый, бензооксазиновый радикалы и т.п.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных трициклических систем включают флуореновые радикалы, а также бензоконденсированные производные вышеуказанных гетероарильных бициклических систем.

Термины «арил-(С₁-С₆)-алкил», «гетероарил-(С₁-С₆)-алкил» относятся к (С₁-С₆)-алкильным группам, далее замещенным арильными или гетероарильными циклами, соответственно.

Термин «арил-(С₁-С₆)-алкоксил» относится к (С₁-С₆)-алкоксилу, далее замещенному арилом.

Термин «(С₂-С₆)-алкенил» относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или более двойными связями. Примеры вышеуказанных групп, таким образом, могут включать этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.

Что касается R₅, квалифицированному специалисту в данной области ясно, что в любом возможном случае он может представлять собой Н или группу, о которых ранее сообщалось.

Следовательно, с целью примера, в случае R₁ арильная группа далее замещена группой CON(R₅)₂, эта последняя также включает CONH₂, CONHR₅ и CON(R₅)(R₅), где R₅ имеет вышеуказанное значение.

Преимущественно физиологически приемлемые анионы А^- включают анионы, выбираемые из группы, состоящей из хлорида, бромида, иодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната, предпочтительно, хлорида, бромида и трифторацетата.

Кроме присутствия аниона А^-, всякий раз, когда в соединениях формулы (I) присутствуют, кроме того, основные аминогруппы, могут присутствовать дополнительные физиологически приемлемые анионы, которые указывались ранее. Также, в присутствии кислотных групп, таких как группа СООН, могут присутствовать соответствующие соли с физиологически приемлемым катионом, как, например, включающие ионы щелочных или щелочноземельных металлов.

Первой группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, где R₁ выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила и арил-(С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, COR₅, CO₂R₅, CON(R₅)₂, (С₁-С₆)-алкила и (С₁-С₆)-алкоксила; R₂ означает Н или (С₁-С₆)-алкил; Q означает группу формулы (i); и R₃ и R₅ имеют вышеуказанные значения.

Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где R₁ выбирают из группы, состоящей из фенила, бензила и тиофенила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, COR₅, CO₂R₅, CON(R₅)₂, (C₁-C₆)-алкила и (С₁-С₆)-алкоксила, где R₅ означает Н или (С₁-С₆)-алкил; Q означает группу формулы (i); R₂ означает Н или метил; и R₃ имеет вышеуказанные значения.

Второй группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, где R₁ выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила и арил-(С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, COR₅, CO₂R₅, CON(R₅)₂, (C₁-C₆)-алкила и (С₁-С₆)-алкоксила; R₂ означает Н или (С₁-С₆)-алкил; Q означает группу формулы (ii); и R₃, R₄ и А^- имеют вышеуказанные значения.

Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где R₁ выбирают из группы, состоящей из фенила, бензила и тиофенила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, COR₅, CO₂R₅, CON(R₅)₂, (C₁-C₆)-алкила и (С₁-С₆)-алкоксила, где R₅ означает Н или (С₁-С₆)-алкил; Q означает группу формулы (ii); R₂ означает Н или метил; и R₃, R₄ и А^- имеет вышеуказанные значения.

Другой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, где R₃ выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, (С₁-С₆)-алкоксила, ОН и (С₁-С₆)-арилалкоксила; Q означает группу формулы (i); R₂ означает Н или (С₁-С₆)-алкил; и R₁ и R₅ имеют вышеуказанные значения.

Даже более предпочтительной группой соединений общей формулы (I), в этом классе, является группа соединений, где R₃ выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, тиофенила и бензотиофенила, необязательно замещенных как указано выше; Q означает группу формулы (i); и R₂ означает Н или метил и R₅ имеет вышеуказанные значения.

Другой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, где R₃ выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена, (С₁-С₆)-алкоксила, ОН и (С₁-С₆)-арилалкоксила; Q означает группу формулы (ii); R₂ означает Н или (С₁-С₆)-алкил; и R₁, R₄, R₅ и А^- имеют вышеуказанные значения.

Даже более предпочтительной группой соединений общей формулы (I), в этом классе, является группа соединений, где R₃ выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, тиенила и бензотиофенила, необязательно замещенных как указано выше; Q означает группу формулы (ii); R₂ означает Н или метил и R₁, R₄ и А^- имеют вышеуказанные значения.

Другой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа соединений, где Q означает группу формулы (ii); R₄ означает группу формулы (Y), где р означает 0, 1, 2 или 3, q означает 0, Р отсутствует или выбирают из группы, состоящей из О, СО и C(O)N(R₅), и W выбирают из группы, состоящей из арила, (С₂-С₆)-алкенила и гетероарила, необязательно замещенных одним или более заместителями, как указано выше; и R₁, R₂, R₃ и А^- имеют вышеуказанные значения.

Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где Q означает группу формулы (ii); р означает 1, q означает 0, Р означает СО и W выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, тиофенила, изоксазолила и тиазолила, необязательно замещенных, как описано выше; и R₁, R₂, R₃, R₅ и А^- имеют вышеуказанные значения.

Даже еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где Q означает группу формулы (ii); р означает 3, q означает 0, Р означает О и W означает фенил, необязательно замещенный, как описано выше; и R₁, R₂, R₃, R₅ и А^- имеют вышеуказанные значения.

Даже еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где Q означает группу формулы (ii); р означает 2, q означает 0, Р отсутствует и W означает фенил, необязательно замещенный, как описано выше; и R₁, R₂, R₃, R₅ и А^- имеют вышеуказанные значения.

Даже еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где Q означает группу формулы (ii); р означает 1, q означает 0, Р означает -CON(H)- и W означает пиридил, необязательно замещенный, как описано выше; и R₁, R₂, R₃, R₅ и А^- имеют вышеуказанные значения.

Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где Q означает группу формулы (ii); р и q означают 0, Р отсутствует и W означает метил; и R₁, R₂, R₃, R₅ и А^- имеют вышеуказанные значения.

В соответствии с конкретными воплощениями настоящее изобретение относится, в качестве примера, к нижеуказанным соединениям:

Соединение	Химическое название
С2	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетат
С3	(3R)-3-(2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат
С5	(R)-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый) эфир (2-ацетилтиофен-3-иламино)фенилуксусной кислоты
С6	(3R)-3-(2-(2-ацетилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат
С8	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетат
С9	(3R)-3-(2-(2-карбамоилтиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С11	3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)-тиофен-2-карбоксилат
С12	(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат
С13	(3R)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С14	(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С15	(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло-[2,2,2]октанбромид
С16	(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-(пиридин-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат-2,2,2-трифторацетат-анион
С17	(3R)-1-(4-фторфенетил)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С19	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетат
С20	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С21	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октантрифторацетат
С22	(R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С23	(R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С24	(R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-3-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С25	(R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С27	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетат
С28	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С29	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-7-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С31	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетат
С32	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С33	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С35	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетат
С36	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С38	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)ацетат
С39	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(бензиламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат-2,2,2-трифторацетат-анион
С41	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)ацетат
С42	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-фторфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С44	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)ацетат
С45	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-этилфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С47	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)ацетат
С48	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-метоксифениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С50	3-(1-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоат
С51	(3R)-3-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С53	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетат
С54	(R)-3-(2-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С55	(3R)-3-(2-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2-(фениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С57	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)ацетат
С58	(3R)-3-(2-(4-метоксифениламино)-2-(тиофен-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С60	(R)-метил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-(хинуклидин-3-илокси)этиламино)тиофен-2-карбоксилат
С61	(R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С62	(R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С63	(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)тиофен-3-иламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октан-2,2,2-трифторацетат
С65	этил-3-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоат
С66	(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С67	(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С68	(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С69	(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиазол-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С70	(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-(изоксазол-3-иламино)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С71	(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-метил-1-азонийбицикло[2,2,2]октаниодид
С72	(3R)-3-(2-(3-(этоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(3-метилбут-2-енил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанбромид
С74	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетат
С75	(3R)-3-(2-(3-этилфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С77	(R)-хинуклидин-3-ил-2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетат
С78	(3R)-3-(2-(3-фторфениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид
С80	метил-2-(1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоат
С81	(3R)-3-(2-(2-(метоксикарбонил)фениламино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)ацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октанхлорид

Соединения общей формулы (I) имеют по меньшей мере два хиральных центра, меченные звездочками, один в формуле (I):

и другой в группе Q формулы:

Далее, в зависимости от значений, указанных для R₁, R₂, R₃ и R₄, среди значений, указанных ранее, квалифицированному специалисту в данной области должно быть ясно, что в соединениях общей формулы (I) могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Следовательно, настоящее изобретение также включает любые из оптических стереоизомеров, диастереоизомеров и их смеси, в любой пропорции.

Согласно одному предпочтительному воплощению хиральный центр в хинуклидиновом цикле имеет R-конфигурацию.

Согласно настоящему изобретению, так как абсолютная конфигурация диастереоизомеров не определена, они указаны в примерах в виде диастереоизомера 1, диастереоизомера 2 или их смесей.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения общей формулы (I) индивидуально или в комбинации или в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, подходящим для введения путем ингаляции, таким как, например, порошки для ингаляции, содержащие пропеллент мерные аэрозоли или не содержащие пропеллента готовые лекарственные формы для ингаляции.

Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (I) для применения при лечении бронхиальных обструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

Согласно дальнейшему аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства в целях предотвращения и/или лечения бронхиальных обструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения и/или лечения бронхиальных обструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к устройству, которое может представлять собой ингалятор для сухого порошка с однократной или многократной дозой, ингалятор с измеряемой дозой и образующий легкий туман распылитель, включающему соединения общей формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к набору, включающему вышеуказанные фармацевтические композиции в подходящем пузырьке или контейнере и устройство, которое может представлять собой ингалятор для сухого порошка с однократной или многократной дозой, ингалятор с измеряемой дозой и образующий легкий туман распылитель, адаптированное для удерживания вышеуказанного пузырька или контейнера.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены в соответствии со способами, реакции и рабочие условия которых известны или очевидны квалифицированному специалисту в данной области.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы (I), который включает

(а) связывание спирта (IX):

с соединением формулы (VIII), получая соединение общей формулы (I):

где Q соответствует формуле (i);

(b) необязательное алкилирование соединения общей формулы (I) с помощью алкилирующего агента общей формулы (Х):

А-R₄ (X),

в которой А означает удаляемую группу, выбираемую из галогенида и сульфоната, и R₄ имеет вышеуказанное значение, с получением соединений общей формулы (I), где Q соответствует формуле (ii), и, необязательно,

(с) превращение соединения общей формулы (I) в другое соединение общей формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также относится к способам, пригодным для получения промежуточных соединений общей формулы (VIII):

которые описываются ниже:

Путь А - способ включает алкилирование аминосоединений общей формулы (II), где R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения:

с помощью соединений общей формулы (III):

в которой LG означает удаляемую группу и K может представлять собой либо карбоксильную группу, либо находиться в виде таковой или в необязательно защищенной форме;

Путь В - способ включает растворение в растворителе и перемешивание эквимолярной смеси амина формулы (II) с глиоксиловой кислотой (IV) и бороновой кислотой (V);

Путь С - способ включает осуществление реакции между соединениями общей формулы (VI):

и (VII):

Рабочие условия, которые могут быть использованы в способе согласно изобретению, более подробно описываются ниже и, далее, представлены на следующей схеме 1.

Исходные вещества для получения соединений формулы (I), то есть, соединения формулы (II) и формулы (III), а также любой реагент способа известны или легко получаются в соответствии с известными способами.

Способ получения соединений формулы (I)

В соответствии с конкретным воплощением настоящего изобретения, соединения общей формулы (I) могут быть получены, например, следующими путями синтеза, описанными на схеме 1.

Соединения общей формулы (VIII) могут быть, например, получены в соответствии с тремя разными путями: А, В и С.

Согласно Пути А, соединения общей формулы (VIII) могут быть получены посредством алкилирования амина формулы (II) с помощью соединения общей формулы (III), в которой LG означает пригодную удаляемую группу (например, галоген, такой как бром) и K означает карбоксильную группу в необязательно защищенной форме.

Типично, LG представляет собой атом галогена и, более предпочтительно, LG представляет собой атом брома. Что касается K, то K может быть карбоксильной группой, либо как таковой, либо в необязательно защищенной форме, типично включая карбоксиалкильные сложноэфирные группы (например, K=СОО-(С₁-С₆)-алкил), предпочтительно, карбоксиметил (например, СООМе).

Реакция алкилирования может быть промотирована за счет присутствия основания, например, амина, выбираемого из группы, состоящей из триэтиламина, пиридина и 4-диметиламинопиридина, либо без растворителя, либо в подходящем растворителе (например, ацетонитрил). Эту реакцию обычно проводят в диапазоне температур от примерно 0°С до примерно 130°С, в течение периода времени от примерно 1 часа до примерно 74 часов. Реакцию можно осуществлять при обычном нагревании (используя масляную баню) или под воздействием микроволнового излучения. Реакция может быть осуществлена в открытом сосуде или в герметически закрытой пробирке.

Согласно Пути В, соединения общей формулы (VIII) могут быть получены посредством реакции Petasis-Mannich, следуя одной из различных методик, описанных в литературе (например: Petasis N.A., Akritopoulou I., Tetrahedron Lett., 34, 583 (1993); Follmann M., Synlett., 6, 1009 (2005); Kausik K.N., Tetrahedron Letters, 46, 2025 (2005)), посредством, например, введения во взаимодействие эквимолярной смеси амина (II), глиоксиловой кислоты (IV) и бороновой кислоты (V) в подходящем растворителе (например, дихлорметан, ацетонитрил) и перемешивания. Эту реакцию обычно осуществляют в диапазоне температур от примерно 0°С до примерно 110°С в течение периода времени от примерно 1 часа до примерно 74 часов. Реакцию можно осуществлять при обычном нагревании (используя масляную баню) или под воздействием микроволнового излучения. Реакцию можно осуществлять в открытом сосуде или в герметически закрытой пробирке.

Согласно Пути С, соединения общей формулы (VI) и общей формулы (VII) можно вводить во взаимодействие при типичных условиях реакции ароматического нуклеофильного замещения, получая соединение (VIII).

Соединения формулы (I), где Q представляет собой

могут быть затем получены путем связывания спирта (IX) с соединениями формулы (VIII).

Рабочие условия выбирают на основании реакционной способности соединения (VIII) относительно спирта (IX) и совместимости других групп, присутствующих в обоих реагентах (в отношении общей ссылки на вышеуказанную реакцию и рабочие условия ее проведения см., например, Carey F.A. Sundeberg R.J., Advanced Organic Chemistry, третье издание (1990), Plenum Press, Нью-Йорк и Лондон, с. 145).

В особенности, в случае, когда K представляет собой защищенную карбоксильную группу, защитная группа должна быть прежде всего удалена до осуществления реакции связывания.

Таким образом, в случае, когда K представляет собой остаток сложного эфира карбоновой кислоты (например, K=СООМе), удаление защитной группы осуществляют при условиях гидролиза, типично в присутствии любого подходящего акваоснования, выбираемого из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида калия.

Реакцию осуществляют в любом подходящем растворителе, например, в присутствии тетрагидрофурана или диоксана, при комнатной температуре (RT) и в течение периода времени от примерно 1 часа до примерно 36 часов.

Альтернативно, когда исходят из соединения формулы (VIII), где K представляет собой карбоксил, могут быть использованы стандартные условия амидирования и пептидного связывания для получения соединений формулы (I), где Q имеет вышеуказанное значение. Вышеуказанные условия включают, например, активирование промежуточного продукта (VIII) посредством одного или более эквивалентов коммерчески доступного агента конденсации, такого как карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид (DCC) и т.п.), например, в присутствии N-гидроксибензотриазола (HOBT), с последующим введением во