Производные пиразолиндиона как ингибиторы надфн-оксидазы

Производные пиразолиндиона как ингибиторы надфн-оксидазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к пиразолиндионовым производным формулы (1), их фармацевтическим композициям и их использованию для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, респираторных расстройств, нарушений метаболизма, заболеваний кожи и/или костей, нейродистрофических заболеваний, заболеваний почек, заболеваний репродуктивной системы, воспалительных и раковых заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к пиразолиндионовым производным, из которых можно получить композиции для модуляции, а именно ингибирования, активности или функции никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (НАДФН-оксидазы).

Уровень техники

НАДФН-оксидазы (NOX) - это белки, которые переносят электроны через биологические мембраны. Вообще, акцептором электронов является кислород, а продуктом реакции переноса электронов является супероксид. Таким образом, биологическая функция NOX-ферментов состоит в генерировании активных форм кислорода (АФК) из молекулярного кислорода. Активные формы кислорода (АФК) представляют собой небольшие молекулы-производные кислорода, включающие в себя кислородные радикалы (супероксидный анион [^•О₂ ^-], гидроксил [НО^•], пероксил [ROO^•], алкоксил [RO^•] и гидропероксил [HOO^•]) и некоторые нерадикальные частицы, которые являются окисляющими агентами и/или агентами, легко превращающимися в радикалы. Азотсодержащие окисляющие агенты, такие, как оксид азота (II), называются также реактивными формами азота (РФА). Обычно АФК образуются в ходе каскада реакций, которые начинаются с образования супероксида. Супероксид быстро дисмутирует (спонтанно, особенно при низком рН, или под действием фермента супероксиддисмутазы) в перекись водорода. Другие этапы каскадного образования АФК включают реакцию супероксида с оксидом азота (II) с образованием пероксинитрита, катализируемое пероксидазой образование гипохлорной кислоты из перекиси водорода, и катализируемую железом реакцию Фентона, в результате которой образуется гидроксильный радикал.

АФК легко взаимодействуют с большим количеством молекул, включающих другие небольшие неорганические молекулы, а также ДНК, белки, липиды, углеводы и нуклеиновые кислоты. В такой начальной реакции может образовываться второй радикал, увеличивая таким образом возможное повреждение. АФК вовлечены не только в процесс разрушения клетки и уничтожения патогенов, но и в значительное количество обратимых регуляторных процессов в, по существу, всех клетках и тканях. Однако несмотря на важную роль, которую АФК играют в регуляции фундаментальных физиологических процессов, их образование может вызвать необратимое нарушение или изменение функции молекул-мишеней. Следовательно, АФК все чаще идентифицируются как факторы, играющие значительную роль в повреждении биологических организмов, то есть в так называемом «окислительном стрессе».

В процессе воспаления НАДФН-оксидаза является одним из важных источников образования АФК в клетках сосудистой стенки, вовлеченной в воспалительный процесс (Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277: 22814-22821).

Легочная ткань постоянно подвергается действию окислителей, которые образуются либо эндогенно в метаболических реакциях (например, при митохондриальном дыхании или активации рекрутированных воспалительных клеток) либо экзогенно в воздухе (например, в табачном дыму или в веществах, загрязняющих воздух). Кроме того, легкие, постоянно подвергаются воздействию больших количеств кислорода, по сравнению с другими тканями, имеют большую площадь поверхности и богатое кровоснабжение и потому особенно подвержены повреждающему действию АФК (Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863). НАДФН-оксидазозависимое образование АФК описано для легочных эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток. Полагают, что активация НАДФН-оксидазы в ответ на стимулы играет роль в развитии дыхательных расстройств, например легочной гипертензии, и усиливает легочную вазоконстрикцию (Djodjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525; Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: L111-118). Кроме того, было найдено, что воспаление и повышенное образование АФК характерно и для легочного фиброза.

Остеокласты, которые являются макрофагоподобными клетками и играют важную роль в обороте костной ткани (например, в резорбции кости), генерируют АФК с помощью механизмов, опосредуемых НАДФН-оксидазой (Yang et al., 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654).

Известно, что при сахарном диабете как у человека, так и у животных усиливается окислительный стресс (например, происходит повышенное образование АФК за счет аутоокисления глюкозы), а усиление окислительного стресса, как полагают, играет важную роль в развитии осложнений сахарного диабета. Было показано, что зоны повышенного содержания пероксидазы и дисфункции эндотелиальных клеток в области центрального пятна сетчатки крыс, пораженных сахарным диабетом, совпадает с участками НАДФН-оксидазной активности эндотелиальных клеток сетчатки (Ellis et al., 2000, FreeRad. Biol. Med., 28: 91-101). Было высказано предположение, что подавление окислительного стресса (АФК) в митохондриях и/или воспалительного процесса, возможно, является рациональным подходом в лечении сахарного диабета (Pillarisetti et al., 2004, ExpertOpin. Ther. targets, 8(5): 401-408).

АФК играют существенную роль также в патогенезе атеросклероза, пролиферации клеток, и в целом сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с повреждающим действием гипертензии и реперфузии (Cai et al., 2003, TrendsPharmacol. Sci., 24: 471-478). Под действием факторов риска атеросклероза не только усиливается образование супероксида, например, в артериальной стенке, но, помимо этого, сами АФК индуцируют также многие проатерогенные клеточные ответы invitro. Важным последствием образования АФК в клетках сосудистой стенки является потребление оксида азота (II) (NO). NO препятствует развитию сосудистых заболеваний и недостаток NO играет важную роль в патогенезе сосудистой патологии. Имеются сообщения о повышении НАДФН-оксидазной активности в сосудистой стенке после ее повреждения баллоном катетера (Shi et al., 2001, Throw. Vasc. Biol., 2001, 21, 739-745).

Считают, что окислительный стресс или повреждение свободными радикалами является также существенной причиной развития нейродегенеративных заболеваний. Подобные повреждения могут включать в себя повреждение митохондрий, демиелинизация нейронов, апоптоз, гибель нейронов и снижение когнитивной функции, что может привести в итоге к прогрессирующим нейродегенеративным заболеваниям (Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60: 759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100: 328-335).

Кроме того, в сперме многих видов животных было выявлено образование АФК, что было предложено отнести к активности НАДФН-оксидазы сперматозоидов (Vernet et al., Blol. Reprod., 2001, 65: 1102-1113). Полагают, что чрезмерное образование АФК играет роль в патологии сперматозоидов, лежащей в основе мужского бесплодия, а также в патологиях полового члена и в развитии рака предстательной железы.

НАДФН-оксидаза является ферментом, состоящим из многих субъединиц, и образована из домена мембранно-связанного цитохрома b558, и трех цитозольных белковых субъединиц p47phox, p67phox, и малой ГТФазы семейства Rac. Идентифицировано семь изоформ ферментов NOX: NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 и DUOX2 (Leto et al., 2006, AntioxidRedoxSignal, 8(9-10): 1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16: 269 (1-2): 131-40).

Таким образом, АФК, образующиеся посредством НАДФН, участвуют в патогенезе многих заболеваний, особенно сердечно-сосудистых расстройств и заболеваний, респираторных расстройств или заболеваний, метаболических расстройств и заболеваний, заболеваний костей, нейродегенеративных расстройств и заболеваний, воспалительных заболеваний, заболеваний репродуктивной системы, боли, раковых заболеваний, заболеваний и расстройств желудочно-кишечного тракта. Поэтому весьма желательно создание новых активных агентов, действие которых было бы сфокусировано на каскаде сигнальной системы АФК, в частности НАДФН-оксидазе (NOX).

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение направлено на новые молекулы, которые можно применять в лечении и/или профилактике патологии, связанной с никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазой (НАДФН-оксидазой), в частности сердечно-сосудистых заболеваний, респираторных расстройств, метаболических расстройств, заболеваний кожи и/или костей, нейродегенеративных заболеваний, заболеваний почек, заболеваний репродуктивной системы, заболеваний воспалительной природы, раковых заболеваний, аллергических заболеваний, травматизма, септического, геморрагического и анафилактического шока, заболеваний желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечных расстройств, ангиогенеза и ангиогенез-зависимых состояний. В частности, изобретение относится к новым молекулам, применяемым для подавления или уменьшения образования АФК в клетках.

Первый аспект изобретения касается пиразолиндионовых производных формулы (I) (где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷, R¹⁸, Х и n определены ниже), а также их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически активных производных.

Второй аспект изобретения касается применения пиразолиндионовых производных формулы (I) (где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷, R¹⁸, Х и n определены ниже), а также их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически активных производных в качестве лекарственных средств.

Третий аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно пиразолиндионовое производное по изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически активное производное и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель.

Четвертый аспект изобретения касается применения пиразолиндионовых производных по изобретению, а также их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически активных производных для приготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания или расстройства из числа из сердечно-сосудистых заболеваний, респираторных расстройств, метаболических расстройств, заболеваний кожи, заболеваний костей, нейродегенеративных и/или нейровоспалительных расстройств, заболеваний почек, заболеваний репродуктивной системы, заболеваний глаза и/или хрусталика и/или поражений внутреннего уха, заболеваний воспалительной природы, заболеваний печени, боли, раковых заболеваний, аллергических заболеваний, травматизма, септического, геморрагического и анафилактического шока, заболеваний и расстройств желудочно-кишечного тракта, ангиогенеза и ангиогенез-зависимых состояний и/или других заболеваний и расстройств, связанных с активностью никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (НАДФН-оксидазы).

Пятый аспект изобретения касается способа лечения больных, страдающих каким-либо заболеванием или поражением из числа сердечно-сосудистых заболеваний, респираторных расстройств, метаболических расстройств, заболеваний кожи, заболеваний костей, нейродегенеративных и/или нейровоспалительных расстройств, заболеваний почек, заболеваний репродуктивной системы, заболеваний глаза и/или хрусталика и/или поражений внутреннего уха, заболеваний воспалительной природы, заболеваний печени, боли, раковых заболеваний, аллергических заболеваний, травматизма, септического, геморрагического и анафилактического шока, заболеваний и расстройств желудочно-кишечного тракта, ангиогенеза и ангиогенез-зависимых состояний и других заболеваний и/или расстройств, связанных с активностью никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (НАДФН-оксидазы). Способ заключается во введении пиразолиндионовых производных формулы (I) (где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷, R¹⁸, X и n определены ниже), а также их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически активных производных больным, которые нуждаются в таком лечении.

Шестой аспект настоящего изобретения касается пиразолиндионовых производных формулы (I) (где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷, R¹⁸, Х и n определены ниже), а также их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически активных производных для лечения больных, страдающих заболеванием или расстройством из числа сердечно-сосудистых заболеваний, респираторных расстройств, метаболических расстройств, заболеваний кожи, заболеваний костей, нейродегенеративных и/или нейровоспалительных расстройств, заболеваний почек, заболеваний репродуктивной системы, заболеваний глаза и/или хрусталика и/или поражений внутреннего уха, заболеваний воспалительной природы, заболеваний печени, боли, раковых заболеваний, аллергических заболеваний, травматизма, септического, геморрагического и анафилактического шока, заболеваний и расстройств желудочно-кишечного тракта, ангиогенеза и ангиогенез-зависимых состояний и других заболеваний и/или расстройств, связанных с активностью никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (НАДФН-оксидазы).

Седьмой аспект настоящего изобретения касается интермедиата формулы (II) пиразолиндионовых производных по изобретению.

Восьмой аспект настоящего изобретения касается способа получения интермедиата формулы (II) по изобретению.

Девятый аспект настоящего изобретения касается способа получения пиразолиндионовых производных формулы (I), где R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷, R¹⁸, Х и n определены ниже, и R² является водородом.

Десятый аспект настоящего изобретения касается способа получения пиразолиндионовых производных формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷, R¹⁸, Х и n определены ниже.

Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут ясны из дальнейшего подробного описания.

Осуществление изобретения

В следующих абзацах даны определения химических групп, из которых состоят соединения по изобретению и которые будут приводиться в описании и формуле изобретения, если не будет в явном виде использована другая, более широкая, формулировка.

Термин «алкил», используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, включает прямые и разветвленные С₁-С₂₀алкильные группы, и означает моновалентные алкильные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, n-пропил, i-пропил, n-бутил, s-бутил, i-бутил, t-бутил, n-пентил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, n-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, n-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, n-гептил, n-октил, n-нонил, n-децил, тетрагидрогеранил, n-додецил, n-тридецил, n-тетрадецил, n-пентадецил, n-гексадецил, n-октадецил, n-нонадецил, n-эйкозанил и подобные им группы. Они предпочтительно включают в себя алкильные группы C₁-C₉, более предпочтительно C₁-С₆алкильные и особенно предпочтительно C₁-С₄алкильные группы, которые, по аналогии, означают, соответственно, моновалентные алкильные группы, содержащие от 1 до 9 атомов углерода, моновалентные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и моновалентные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительно они включают C₁-С₆алкильные группы.

Термин «алкенил», используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, включает прямой или разветвленный С₂-С₂₀алкенил. Он может содержать любое возможное число двойных связей в любых возможных положениях, причем двойная связь может иметь конфигурацию (Е) или (Z). К примерам алкенилов относятся винил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, геранил, 1-деценил, 1-тетрадеценил, 1-октадеценил, 9-октадеценил, 1-эйкозенил, и 3,7,11,15-тетраметил-1-гексадеценил и подобные им группы. Предпочтительно эти группы включают С₂-С₈алкенил, более предпочтительно С₂-С₆алкенил. Из других алкенилов особенно предпочтительными являются винил или этенил (-СН=СН₂), n-2-пропенил (аллил, -СН₂СН=СН₂), изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, и 3-метил-2-бутенил и им подобные группы.

Термин «алкинил», используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, включает прямой или разветвленный С₂-С₂₀алкинил. Он может содержать любое возможное число тройных связей в любых возможных положениях. К примерам алкинилов относятся такие группы, как алкинильные группы из 2-20 атомов углерода, которые могут опционально содержать двойную связь, например этинил (-С≡СН), 1-пропинил, 2-пропинил (пропаргил:-СН₂С≡СН), 2-бутинил, 2-пентен-4-инил и подобные им группы. В частности алкинилы включают в себя С₂-С₈алкинилы, более предпочтительно С₂-С₆алкинилы и подобные им группы. Предпочтительными являются С₂-С₆алкинильные группы, то есть группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и имеющие по меньшей мере 1 или 2 алкинильные ненасыщенности.

«Гетероалкил» означает С₁-С₁₂алкил, предпочтительно C₁-С₆алкил, в котором по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом - кислородом, азотом или серой, и включает 2-метоксиэтил и подобные им группы.

«Арил» означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода и содержащую одно кольцо (например, фенил) или множественные конденсированные кольца (например, инденил, нафтил). Арил включает в себя фенил, нафтил, антрил, фенантренил и подобные группы.

«C₁-С₆алкиларил» означает арильную группу, которая имеет C₁-С₆алкильный заместитель, включая метилфенил, этилфенил и подобные группы.

«АрилС₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, в которые входит один арильный заместитель, включая 3-фенилпропанил, бензил и подобные группы.

«Гетероарил» означает моноциклические гетероароматические, бициклические или трициклические гетероароматические группы с конденсированными кольцами. Конкретные примеры гетероароматических групп включают возможно замещенные пиридил, пирролил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолилом, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.

«C₁-С₆алкилгетероарил» означает гетероарильные группы, содержащие C₁-С₆алкильный заместитель, включая метилфурил и подобные им группы.

«ГетероарилС₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, содержащие гетероарильный заместитель, включая фурилметил и подобные группы.

«С₂-С₆алкениларил» означает арильные группы, содержащие С₂-С₆алкенильный заместитель, включая винилфенил и подобные группы.

«Арил С₂-С₆алкенил» означает С₂-С₆алкенильные группы, содержащие арильный заместитель, включая фенилвинильную и подобные группы.

«С₂-С₆алкенилгетероарил» означает гетероарильные группы, содержащие С₂-С₆алкенильный заместитель, включая винилпиридинил и подобные группы.

«Гетероарил С₂-С₆алкенил» означает С₁-С₆алкенильные группы, содержащие гетероарильный заместитель, включая пиридинилвинил и подобные группы.

«С₃-С₈циклоалкил» означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода и имеющую одно кольцо (например, циклогексил) или множество конденсированных колец (например, норборнил). С₃-С₈циклоалкилы включают в себя циклопентил, циклогексил, норборнил и подобные группы.

«Гетероциклоалкил» означает С₃-С₈циклоалкильную группу, соответствующую приведенному выше определению, в которой до трех атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из О, S, NR, где R является водородом или метилом. Гетероциклоалкил включает в себя пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил и подобные группы.

«С₁-С₆алкилС₃-С₈циклоалкил» означает С₃-С₈циклоалкильные группы, содержащие C₁-С₆алкильный заместитель, включая метилциклопентил и подобные группы.

«С₃-С₈циклоалкилС₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, содержащие С₃-С₈циклоалкильный заместитель, включая 3-циклопентилпропил и подобные группы.

«C₁-С₆алкилгетероциклоалкил» означает гетероциклоалкильные группы, содержащие C₁-С₆алькильный заместитель, включая 4-метилпиперидинил и подобные группы.

«Гетероциклоалкил C₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, содержащие гетероциклоалкильный заместитель, включая (1-метилпиперидин-4-ил)метил и подобные группы.

«Карбокси» означает группу -С(O)ОН.

«КарбоксиС₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, содержащие карбоксильный заместитель, включая 2-карбоксиэтил и подобные группы.

«Ацил» означает группу -C(O)R, где R включает водород, «алкил», предпочтительно «C₁-С₆алкил», «арил», «гетероарил», «С₃-С₈циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арилС₁-С₆алкил», «гетероарилС₁-С₆алкил», «С₃-С₈циклоалкилС₁-С₆алкил» или «гетероциклоалкилС₁-С₆алкил», включая ацетил и подобные группы.

«АцилС₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, содержащие ацильный заместитель, включая 2-ацетилэтил и подобные группы.

«Ациларил» означает арильные группы, содержащие ацильный заместитель, включая ацетилфенил и подобные группы.

«Ацилокси» означает группу -OC(O)R, где R включает водород, «C₁-С₆алкил», «С₂-С₆алкенил», «С₂-С₆алкинил», «С₃-С₈циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «арилС₁-С₆алкил», «гетероарилС₁-С₆алкил», «арилС₂-С₆алкенил», «гетероарилС₂-С₆алкенил», «арилС₂-С₆алкинил», «гетероарилС₂-С₆алкинил», «арилС₂-С₆алкинил», «гетероарилС₂-С₆алкинил», «С₃-С₈циклоалкилС₁-С₆алкил» или «гетероциклоалкилС₁-С₆алкил», включая ацетокси и подобные группы.

«АцилоксиС₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, содержащие ацилокси заместитель, включая 2-(этилкарбонилокси)этил и подобные группы.

«Алкокси» означает группу -O-R, где R включает «C₁-С₆алкил», «арил», «гетероарил», «арил-С₁-С₆алкил» или «гетероарилС₁-С₆алкил». Предпочтительные алкокси-группы включают, к примеру, метокси, этокси, фенокси и другие подобные группы.

«АлкоксиС₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, содержащие алкоксильный заместитель, включая метоксиэтил и подобные группы.

«Алкоксикарбонил» означает группу -C(O)OR, где R означает «C₁-С₆алкил», «арил», «гетероарил», «арилС₁-С₆алкил», «гетероарилС₁-С₆алкил» или «гетероалкил».

«АлкоксикарбонилС₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, содержащие алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и подобные группы.

«Аминокарбонил» означает группу -C(O)NRR', где R и R' независимо являются водородом, C₁-С₆алкилом, арилом, гетероарилом, «арилС₁-С₆алкилом» или «гетероарилС₁-С₆алкилом», включая N-фенилкарбонил и подобные группы.

«АминокарбонилС₁-С₆алкил» означает алкильные группы, содержащие аминокарбонильный заместитель включая 2-(диметиламинокарбонил)этил, N-этилацетамидил, N,N-диэтилацетамидил и подобные группы.

«Ациламино» означает группу -NRC(O)R', где R и R' независимо являются водородом, «C₁-С₆алкилом», «С₂-С₆алкенилом», «С₂-С₆алкинилом», «С₃-С₈циклоалкилом», «гетероциклоалкилом», «арилом», «гетероарилом», «арилС₁-С₆алкилом», «гетероарилС₁-С₆-алкилом», «арилС₂-С₆алкенилом», «гетероарилС₂-С₆алкенилом», «арилС₂-С₆алкинилом», «гетероарилС₂-С₆алкинилом», «циклоалкилС₁-С₆алкилом» или «гетероциклоалкилС₁-С₆алкилом», включая ацетамино- и подобные группы.

«АциламиноС₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, содержащие ациламино заместитель, включая 2-(пропиониламино)этил и подобные группы.

«Уреидо» означает группу -NRC(O)NR'R'', где R, R' и R'' независимо являются водородом, «C₁-С₆алкилом», «алкенилом», «алкинилом», «С₃-С₈циклоалкилом», «гетероциклоалкилом», «C₁-С₆арилом», «гетероарилом», «арилС₁-С₆алкилом», «гетероарилС₁-С₆алкилом», «арилС₂-С₆алкенилом», «гетероарилС₂-С₆алкенилом», «арилС₂-С₆алкинилом», «гетероарилС₂-С₆алкинилом», «циклоалкилС₁-С₆алкилом» или «гетероциклоалкилС₁-С₆алкилом», и где R' и R'' вместе с атомом азота, с которым они связаны, опционально могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо.

«УреидоС₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, содержащие уреидо заместитель, включая 2-(N'-метилуреидо)этил и подобные группы.

«Карбамат» означает группу -NRC(O)OR', где R и R' независимо являются «С₁-С₆алкилом», «С₂-С₆алкенилом», «С₂-С₆алкинилом», «С₃-С₈циклоалкилом», «гетероциклоалкилом», «арилом», «гетероарилом», «C₁-С₆алкиларилом», «гетероарилС₁-С₆алкилом», «арилС₂-С₆алкенилом», «гетероарилС₂-С₆алкенилом», «арилС₂-С₆алкинилом», «гетероарилС₂-С₆алкинилом», «циклоалкилС₁-С₆алкилом» или «гетероциклоалкилС₁-С₆алкилом», и R опционально может быть водородом.

«Амино» означает группу -NRR', где R и R' независимо являются водородом, «C₁-С₆алкилом», «арилом», «гетероарилом», «C₁-С₆алкиларилом», «C₁-С₆алкилгетероарилом», «циклоалкилом» или «гетероциклоалкилом», и где R и R' вместе с атомом азота, с которым они связаны, опционально могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо.

«Аминоалкил» означает алкильные группы, содержащие амино заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и подобные группы.

«Аммоний» означает положительно заряженную группу -N⁺RR'R'', где R, R' и R'' независимо являются «C₁-С₆алкилом», «C₁-С₆алкиларилом», «C₁-С₆алкилгетероарилом», «циклоалкилом» или «гетероциклоалкилом», и где R и R' вместе с атомом азота, с которым они связаны, опционально могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо.

«Алкил аммония» означает алкильные группы, содержащие аммонийный заместитель, включая 1-этилпирролидиний и т.п.

«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или йода.

«Сульфонилокси» означает группу -OSO₂-R, где R выбран из «C₁-С₆алкила», «C₁-С₆алкила», замещенного галогенами (например, группу -OSO₂-CF₃), «С₂-С₆алкенила», «алкинила», «С₃-С₈-циклоалкила», «гетероциклоалкила», «арила», «гетероарила», «арилС₁-С₆алкила», «гетероарилС₁-С₆алкила», «арилС₂-С₆алкенила», «гетероарилС₂-С₆алкенила», «арилС₂-С₆алкинила», «гетероарилС₂-С₆алкинила», «циклоалкилС₁-С₆алкила» или «гетероциклоалкилалкила».

«СульфонилоксиС₁-С₆алкил» означает алкильные группы, содержащие замещающую сульфонилоксигруппу включая 2-(метилсульфонилокси)этил и подобные группы.

«Сульфонил» означает группу «-SO₂-R», где R выбран из «арила», «гетероарила», «C₁-С₆алкила», «C₁-С₆алкила», замещенного галогенами (например, -SO₂-CF₃ группа), «С₂-С₆алкенила», «С₂-С₆алкинила», «С₃-С₈циклоалкила», «гетероциклоалкила», «арила», «гетероарила», «арилС₁-С₆алкила», «гетероарилС₁-С₆алкила», «арилС₂-С₆алкенила», «гетероарилС₂-С₆алкенила», «арилС₂-С₆алкинила», «гетероарилС₂-С₆алкинила», «циклоалкилС₁-С₆алкила» или «гетероциклоалкилС₁-С₆алкила».

«СульфонилС₁-С₆алкил» означает алкильные группы, содержащие сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и подобные группы.

«Сульфинил» означает группу «-S(O)-R», где R выбран из «алкила», «алкила», замещенного галогенами (например, -SO-CF₃ группа), «С₂-С₆алкенила», «С₂-С₆алкинила», «С₃-С₈циклоалкила», «гетероциклоалкила», «арила», «гетероарила», «арилС₁-С₆алкила», «гетероарилС₁-С₆алкила», «арилС₂-С₆алкенила», «гетероарилС₂-С₆алкенила», «арилС₂-С₆алкинила», «С₃-С₈циклоалкилС₁-С₆алкила», «гетероциклоалкилС₁-С₆алкила».

«Сульфинилалкил» означает алкильные группы, содержащие сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и подобные группы.

«Сульфанил» означает группы -S-R, где R выбран из водорода, «C₁-С₆алкила», «C₁-С₆алкила», замещенного галогенами (например, -S-CF₃ группа), «С₂-С₆алкинила», «С₃-С₈циклоалкила», «гетероциклоалкила», «арила», «гетероарила», «арилС₁-С₆алкила», «гетероарилС₁-С₆алкила», «арилС₂-С₆алкенила», «гетероарилС₂-С₆алкенила», «арилС₂-С₆алкинила», «алкинилгетероарила», «циклоалкилС₁-С₆алкила» или «гетероциклоалкилС₁-С₆алкила».

Предпочтительными сульфанильными группами являются метилсульфанил, этилсульфанил и подобные группы.

«СульфанилС₁-С₆алкил» означает С₁-С₅алкильные группы, содержащие сульфанильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и подобные группы.

«Сульфониламино» означает группу -NRSO₂-R', где R и R' независимо являются «C₁-С₆алкилом», «С₂-С₆алкенилом», «С₂-С₆алкинилом», «С₃-С₈циклоалкилом», «гетероциклоалкилом», «арилом», «гетероарилом», «арилС₁-С₆алкилом», «гетероарилС₁-С₆алкилом», «арилС₂-С₆алкенилом», «гетероарилС₂-С₆алкенилом», «арилС₂-С₆алкинилом», «гетероарилС₂-С₆алкинилом», «С₃-С₈циклоалкилС₁-С₆алкилом» или «гетероциклоалкилС₁-С₆алкилом».

«СульфониламиноС₁-С₆алкил» означает алкильные группы, замещенные сульфониламиногруппой, включая 2-(этилсульфониламино)этил и подобные группы.

«Аминосульфонил» означает группу -SO₂-NRR', где R и R' независимо являются водородом, «С₁-С₆алкилом», «С₂-С₆алкенилом», «C₁-С₆алкинилом», «С₃-С₈циклоалкилом», «гетероциклоалкилом», «арилом», «гетероарилом», «арилС₁-С₆алкилом», «гетероарилС₁-С₆алкилом», «арилалкенилом», «гетероарилС₂-С₆алкенилом», «арилС₂-С₆алкинилом», «гетероарилС₂-С₆алкинилом», «С₃-С₈циклоалкилС₁-С₆алкилом» или «гетероциклоалкилС₁-С₆алкилом» и где R и R' вместе с атомом азота, с которым они связаны, опционально образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо. Аминосульфонильные группы включают в себя циклогексиламиносульфонил, пиперидинилсульфонил и подобные группы.

«АминосульфонилС₁-С₆алкил» означает C₁-С₆алкильные группы, замещенные аминосульфонильной группой, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и подобные группы.

Если в определении не налагаются никаких условия на заместители, любая из перечисленных выше замещающих групп может быть также опционально замещена.

Если в определении не налагаются никакие условия на замещающие группы, термин «замещенный» означает, что группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C₁-С₆алкила», «С₂-С₆алкенила», «С₂-С₆алкинила», «С₃-С₈циклоалкила», «гетероциклоалкила», «C₁-С₆-алкиларила», «C₁-С₆-алкилгетероарила», «C₁-С₆алкилциклоалкила», «C₁-С₆алкилгетероциклоалкила», «амино», «аминосульфонила», «аммония», «ациламино», «аминокарбонила», «арила», «гетероарила», «сульфинила», «сульфонила», «алкокси», «алкоксикарбонила», «карбамата», «сульфанила», «галогенов», «тригалометила», «цианогруппы», «гидрокси», «меркапто», «нитро» и подобных групп.

Под термином «фармацевтически приемлемые соли или комплексы» понимают соли или комплексы указанных ниже соединений формулы (I). Примеры таких солей включают (но ими перечень не ограничиваются) соли присоединения оснований, образуемые в реакции между соединениями формулы (I) и органическими или неорганическими основаниями, такими как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты катионов металлов, например выбранных из группы, состоящей из щелочных металлов (натрия, калия или лития), щелочноземельных металлов (например, кальция или магния), или органических первичных, вторичных или третичных алкиламинов. В рамках настоящего изобретения описываются также соли аминов, образованные метиламином, диметиламином, триметиламином, этиламином, диэтиламином, триэтиламином, морфолином, N-Me-D-глюкамином, N,N'-бис(фенилметил)-1,2-этандиамином, трометамином, этаноламином, диэтаноламином, этилендиамином, N-метилморфолином, прокаином, пиперидином, пиперазином и подобными аминами.

К фармацевтически приемлемым солям относятся также соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной и подобными кислотами), а также соли, образованные с органическими кислотами, например уксусной, щавелевой, винной, янтарной, яблочной, фумаровой, малеиновой, аскорбиновой, бензойной, дубильной, пальмоевой, альгиновой, полиглутаминовой, нафталинсульфоновой, нафталиндисульфоновой и полигалактуроновой.

«Фармацевтически активными производными» называются любые соединения, которые при введении реципиенту прямо или опосредованно проявляют активность, описанную в настоящем изобретении. При «опосредованном» проявлении активности речь идет о пролекарствах, которые могут перейти в активную форму лекарства путем эндогенных ферментативных или метаболических превращений. Пролекарство является производным соединения по изобретению, обладает свойством ингибировать активность НАДФН-оксидазу и имеет химически или метаболически разлагаемую группу, и соединением, которое может превратиться в фармацевтически активные соединения in vivo при сольволизе в физиологических условиях. Изобретение охватывает также таутомеры соединений по изобретению.

Термин «сердечно-сосудистые расстройства или заболевания» охватывает атеросклероз, особенно заболевания или расстройства, связанные с дисфункцией эндотелия и включающие (но не ограниченные только ими) артериальную гипертензию, сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета I и II типа, гиперплазию интимы, коронарную болезнь, церебральный, коронарный или артериальный вазоспазм, дисфункцию эндотелия, сердеч