2569886 - Производные оксоазетидина, способ их получения и их применения в медицине и косметологии

Производные оксоазетидина, способ их получения и их применения в медицине и косметологии

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным оксоазетидина общей формулы (I), а также к соответствующим солям соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемой кислотой и энантиомерам соединения формулы (I), где R1 является фенилом; фенилом, замещенным 1-2 группами, выбранными из алкила и галогена; циклоалкилом; R2 является атомом водорода; гидроксилом; линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода; циклоалкилом; атомом кислорода, присоединенным к линейной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода и необязательно замещенной тремя атомами галогена; атомом кислорода, присоединенным к линейной или разветвленной насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, содержащей от 5 до 10 атомов углерода; R3 является алкилом, необязательно замещенным гидроксилом и замещенным фенилом, который в свою очередь замещен одной или более группами атомов, выбранных из галогена, алкокси и гидроксила; R4 является гетероаралкилом, где гетероарил представляет собой имидазол или триазол, необязательно замещенный одной метильной группой, и где метильная группа необязательно замещена одной гидроксильной группой; R5 является атомом водорода или гидроксилом. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I), фармацевтической и косметической композициям на основе соединения формулы (I), косметическому применению композиций на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные оксоазетидина, способные модулировать рецепторы меланокортина. 8 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 22 пр.

Реферат

Данное изобретение относится к новым соединениям в качестве продуктов, которые модулируют один или более рецепторов меланокортина. Оно также относится к способу их получения и к их терапевтическому применению.

Меланокортины составляют семейство регуляторных пептидов, которые синтезируются при пост-трансляционной обработке гормона проопиомеланокортина (ПОМК - длина 131 аминокислоты). ПОМК производит три класса гормонов, меланокортины, гормон адренокортикотропин и различные эндорфины, такие как, например, лиготропин (Cone, et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996); Cone et al., Ann. N. Y. Acad. Sd., 31:342-363 (1993)).

Рецепторы меланокортина (РМК) образуют часть 7-трансмембранного домена суперсемейства GPCR. В настоящее время у млекопитающих идентифицировано 5 подтипов рецептора, MC1-5R. Эндогенная группа пептидов связывается с РМК с агонистическим или антагонистическим эффектом, такими как меланоцит-стимулирующие гормоны (МСГ), аденокортикотропический гормон (АКТГ) и протеины Агути и их производные. Одним исключением, однако, является рецептор MC2R, который связывается только с АКТГ (основное фармакологическое отличие рецептора АКТГ от других рецепторов меланокортина, Schioth et al. Life sciences (1996), 59(10), 797-801).

РМК играют различные роли на физиологическом уровне. РМК1 регулирует образование меланина в коже и играет роль в регулировании иммунной системы. РМК2 регулирует образование кортикостероидов на уровне надпочечников. Рецепторы РМК3 и РМК4 играют роль в контроле поглощения пищи и полового поведения. РМК5 вовлечен в регулирование экзокринной железы (Wikberg, Jarl E. S., Melanocortin receptors: perspectives for novel drugs. European Journal of Pharmacology (1999), 375(1-3), 295-310. Wikberg, Jarl E. S., Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2001), 11(1), 61-76).

Потенциальное применение РМК в качестве мишени для лекарственных средств, предназначенных для лечения значительных патологических состояний, таких как ожирение, диабет, воспалительные состояния и половая дисфункция, создает потребность в соединениях, которые обладают большой специфичностью к конкретному подтипу. Однако, моделирование лекарственных средств, которые являются селективными для незначительно отличающихся подтипов рецептора, является трудной задачей, которая будет упрощена, если станут доступными подробные знания детерминант взаимоотношения лиганд-рецептор.

Заявители неожиданно обнаружили, что новые соединения общей формулы (I), определенные ниже, оказывают эффективное воздействие на рецепторы меланокортина, и в определенных вариантах, высоко селективны к РМК1.

Было продемонстрировано, в частности, что РМК1 является одним из ключевых белков в регулировании синтеза меланина в меланоцитах.

РМК1 экспрессируется в меланоцитах и вовлечен в пигментацию кожи, окрашивание меха животных и функции меланоцитов. Меланокортины, таким образом, могут применяться для лечения расстройств гипопигментации и гиперпигментации. Данные полиморфизма гена РМК1 имеют отношение к фенотипу с рыжим цветом волос и к злокачественному и не злокачественному раку кожи (Xu X et al. Nat Genet 1996; 14: 384; Van Der Velden PA et al. Am J Hum Gent 2001; 69; 774-779; Valverde P et al. Hum Mol. Genet 1996; 5; 1663-1666; Schioth HB Biochem. Biophys. Res Commun. 1999; 260: 488-491; Scott MC et al. J Cell Sci 2002; 115; 2349-2355). Таким образом, существует связь между РМК1 и меланомой; в результате, РМК1 может быть важным для профилактики и лечения определенных форм рака кожи (Stockfleth E et al Recent Results Cancer Res 2002; 160; 259-268; Stander et al Exp Dermatol 2002; 11:42-51). РМК1 также экспрессируется в макрофагах и моноцитах (Star et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92; 8016-8020; Hartmeyer et al. J. Immunol. 159; 1930-1937), нейтрофилах (Catania et al Peptides 17; 675-679), эндотелиальных клетках (Hartmeyer et al. J. Immunol. 159; 1930-1937), клетках глиомы и астроцитах (Wong et al. Neuroimmunomodulation 4, 37-41), фибробластах (Boston and Cone, Endocrinology 137, 2043-2050) и кератиноцитах (Luger et al. J. Invest Dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93). Локализация РМК1 в этих клетках связана со способностью МСГ-производных пептидов ингибировать воспалительные процессы. Более конкретно, α-МСГ демонстрирует сильное ингибирование воспаления в хронических моделях воспаления кишечника, артрита, ишемии, контактной гиперчувствительности и дерматита, а также способен вызывать устойчивость к гаптенам (Ceriana et al. Neuroimmunomodulation 1, 28-32; Chiao et al. Clin. Invest. 99, 1165-1172; Huh and Lipton Neurosurgery 40, 132-139; Luger et al. J. Invest Dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93; Rajora et al. Peptides 18, 381-385; J. Neurosci. 17, 2181-2196; Lipton et al. Neuroimmunomodulation 5, 178-183). Меланокортины, таким образом, могут применяться для лечения воспалительных расстройств и иммунных заболеваний. Было выдвинуто предположение, что РМК1 сигнальные пути играют роль в осознании боли, и что функциональные вариации РМК1 связаны с высокой переносимостью боли (Mogil et al J Med Genet. 2005 Jul; 42(7): 583-7).

Сильная корреляция существует между цветом волос человека и вариантами РМК1 (Valverde et al. Nat Genet. 1995 Nov; 11(3):328-30). Функциональные вариации в РМК1 связаны с рыжим цветом волос.

Также известно, что сальные железы экспрессируют РМК1 (Ganceviciene et al. Exp Dermatol. 2007 Jul; 16(7):547-52) и РМК5 (Zhang et al. Peptides. 2006 Feb; 27(2):413-20). Также было описано, что РМК1 чрезмерно экспрессируется в сальных железах в случае акне.

Эти соединения находят применение в медицине, в частности, в дерматологии, и в косметологии.

Среди уже известных производных оксоазетидина некоторые были описаны как имеющие антибактериальные свойства (WO 9709328, WO 04045616, WO4087697), противовирусные свойства в качестве антагонистов CCR5 (WO 04055016, WO 08034731) и обезболивающие свойства (Journal of Medicinal Chemistry (1968), 11, 466-470).

В патенте WO 9810653 описаны определенные пиперидиновые, пирролидиновые и гексагидро-1Н-азепиновые соединения способствующие синтезу гормона роста у человека и животных.

В патентах WO 9635713 и WO 9638471 описаны определенные дипептиды для стимулирования синтеза гормона роста.

В публикации в Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46, 1123-1126 описано «открытие мощных и селективных агонистов низкомолекулярного РМК1 рецептора на основе тирозина с противовоспалительными свойствами».

В патентах WO 02070511, WO 02079146 и WO 02069905 заявлено применение соединений в качестве модуляторов рецепторов меланокортина, более конкретно, РМК1 и РМК4.

В настоящее время неожиданно заявители обнаружили, что определенные соединения формулы (I), которые являются объектом данного изобретения, являются модуляторами одного или более рецепторов меланокортина и, в частности, некоторые соединения высоко селективны к РМК1.

Таким образом, данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I) ниже:

в которой:

R1 является арилом, замещенным арилом или циклоалкилом;

R2 является атомом водорода, гидроксилом, низшим алкилом, замещенным низшим алкилом, высшим алкилом, замещенным высшим алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, низшим алкокси, замещенным низшим алкокси, высшим алкокси, замещенным высшим алкокси, циклоалкилалкокси или ацилокси;

R3 является аралкилом или замещенным аралкилом;

R4 является гетероалкилом, замещенным гетероаралкилом, гетероалкилом или замещенным гетероалкил;

R5 является атомом водорода, гидроксилом, амино, ациламино или сульфонамидом;

а также соответствующим солям и энантиомерам соединений общей формулы (I).

Среди аддитивных солей соединений общей формулы (I) с фармацевтически приемлемой кислотой предпочтительными являются соли с органической кислотой или с неорганической кислотой.

Подходящие неорганические кислоты включают, например, галогенводородные кислоты, такие как хлороводородная кислота или бромоводородная кислота, серная кислота или азотная кислота.

Подходящие органические кислоты включают, например, пикриновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту или винную кислоту.

Соединения общей формулы (I) также могут существовать в форме гидратов или сольватов с водой или растворителем.

Подходящие растворители для образования сольватов или гидратов включают, например, спирты, такие как этанол или изопропанол, или воду.

В соответствии с данным изобретением, термин "арил" означает незамещенный фенил или нафтил.

В соответствии с данным изобретением, термин "замещенный арил" означает фенил или нафтил, замещенный одной или более группами атомов, выбранных из алкила, алкокси, галогена, гидроксила, циано, трифторметила и нитро.

В соответствии с данным изобретением, термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 3 до 7 атомов углерода.

В соответствии с данным изобретением, термин "гидроксил" означает OH группу.

В соответствии с данным изобретением, термин "амино" означает NH₂ группу.

В соответствии с данным изобретением, термин "ацил" означает формил или карбонил, замещенный алкилом.

В соответствии с данным изобретением, термин "сульфонил" означает сульфон, замещенный алкилом.

В соответствии с данным изобретением, термин "низший алкил" означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 4 атомов углерода.

В соответствии с данным изобретением, термин "алкил" означает замещенный или незамещенный низший алкил или высший алкил.

В соответствии с данным изобретением, термин "замещенный низший алкил" означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и замещенную одним или более атомами галогена или гидроксилом, и, в частности, например, метил, этил, пропил, изопропил или бутил.

В соответствии с данным изобретением, термин "высший алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 5 до 10 атомов углерода.

В соответствии с данным изобретением термин "замещенный высший алкил" означает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 5 до 10 атомов углерода и замещенную одним или более атомами галогена или гидроксилом.

В соответствии с данным изобретением термин "циклоалкилалкил" означает алкил, замещенный циклоалкилом.

В соответствии с данным изобретением термин "низший алкокси" означает атом кислорода, замещенный низшим алкилом и, в частности, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси.

В соответствии с данным изобретением термин "замещенный низший алкокси" означает атом кислорода, замещенный замещенным низшим алкилом.

В соответствии с данным изобретением, термин "высший алкокси" означает атом кислорода, замещенный высшим алкилом.

В соответствии с данным изобретением термин "замещенный высший алкокси" означает атом кислорода, замещенный замещенным высшим алкилом.

В соответствии с данным изобретением термин "циклоалкилалкокси" означает атом кислорода, замещенный циклоалкилалкилом.

В соответствии с данным изобретением термин "ацилокси" означает атом кислорода, замещенный ацилом.

В соответствии с данным изобретением термин "аралкил" означает алкил, замещенный арилом.

В соответствии с данным изобретением термин "замещенный аралкил" означает алкил, замещенный замещенным арилом.

В соответствии с данным изобретением термин "атом галогена" означает хлор, фтор, йод и бром.

В соответствии с данным изобретением термин "гетероцикл" означает насыщенную или ненасыщенную, циклическую или бициклическую углеводородную цепь, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из O, S и N.

В соответствии с данным изобретением термин "замещенный гетероцикл" означает насыщенную или ненасыщенную, циклическую или бициклическую углеводородную цепь, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из O, S и N, замещенную одной или более алкильными группами.

В соответствии с данным изобретением термин "гетероарил" означает ароматический гетероцикл.

В соответствии с данным изобретением термин "замещенный гетероарил" означает ароматический гетероцикл, замещенный одной или более алкильными группами.

В соответствии с данным изобретением термин "гетероаралкил" означает алкил, замещенный гетероарилом.

В соответствии с данным изобретением термин "замещенный гетероаралкил" означает алкил, замещенный замещенным гетероарилом.

В соответствии с данным изобретением термин "гетероалкил" означает алкил, замещенный гетероциклом.

В соответствии с данным изобретением термин "замещенный гетероалкил" означает алкил, замещенный замещенным гетероциклом.

В соответствии с данным изобретением термин "ациламиногруппы" означает амин, замещенный ацилом.

В соответствии с данным изобретением термин "сульфонамидные группы" означает амин, замещенный сульфонильной группой.

Среди соединений общей формулы (I), которые попадают в контекст данного изобретения, могут быть указаны следующие:

- 1-[(S)-2-[(S)-2-бензоиламино-3-(1H-имидазол-4-ил)пропиониламино]-3-(4-метоксифенил)пропионил]-3-фенилазетидин-3-иловый эфир масляной кислоты

- N-[(S)-1-[(S)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтилкарбамоил]-2-(1H-имидазол-4-ил)этил]бензамид

- N-[(S)-1-[(S)-2-(3-бутокси-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтилкарбамоил]-2-(1H-имидазол-4-ил)этил]бензамид

- N-[(S)-1-[(S)-2-(3-гидрокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтилкарбамоил]-2-(1H-имидазол-4-ил)этил]бензамид

- 1-[(S)-2-[(S)-2-бензоиламино-3-(1H-имидазол-4-ил)пропиониламино]-3-(4-метоксифенил)пропионил]-3-o-толилазетидин-3-ил ацетат

- 1-[(S)-2-[(S)-2-бензоиламино-3-(1H-имидазол-4-ил)пропиониламино]-3-(4-метоксифенил)пропионил]-3-(4-фторфенил)азетидин-3-иловый эфир масляной кислоты

- N-[(S)-1-[(S)-2-(3-циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтилкарбамоил]-2-(1H-имидазол-4-ил)этил]бензамид

- N-[(S)-1-[(S)-2-[3-бутокси-3-(4-фторфенил)азетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтилкарбамоил]-2-(1H-имидазол-4-ил)этил]бензамид

- N-[(S)-1-[(S)-2-[3-бутокси-3-(3-фторфенил)азетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтилкарбамоил]-2-(1H-имидазол-4-ил)этил]бензамид

- N-[(S)-2-(3-циклогексил-3-гидроксиазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(S)-2-(3-гидрокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-(3-гидрокси-3-фенилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(S)-2-(3-этокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(S)-2-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(S)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-этокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-фенилазетидин-1-ил)-1-циклогексилметил-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-циклопропилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(S)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-пропокси-3-o-толилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-пропокси-3-o-толилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-бутокси-3-(4-фторфенил)азетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-пентилокси-3-o-толилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-гексилокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутил-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(S-циклопропилметокси-S-фенилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-гидрокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-бутокси-3-(4-фторфенил)азетидин-1-ил]-1-(3-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-бутокси-3-(4-фторфенил)азетидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-{(R)-1-бензил-2-[3-бутокси-3-(4-фтор-фенил)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4H-имидазол-2-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-бензил-2-(3-бутокси-3-фенилазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-o-толилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-(4-фторфенил)-3-пентилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H[1,2,3]триазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-3H-[1,2,4]триазол-3-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-3H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-{(R)-1-(4-метоксибензил)-2-[3-(2-метоксифенил)-3-пентилазетидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-(2-фторфенил)-3-пентилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-(2-хлорфенил)-3-пентилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(4-хлорбензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(4-фторбензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-бензил-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)акриламид

- N-[(R)-2-[3-(2,4-дифторфенил)-3-пентилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(3-трифторметилбензил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(4-трифторметилбензил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(3,4-дифторбензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-3-пентилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-(3-фторфенил)-3-пентилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(3-фторбензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(2-фторбензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-(4-хлорфенил)-3-пентилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-(2,5-дифторфенил)-3-пентилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-(2,6-дифторфенил)-3-пентилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)гексирамид

- N-[2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пентиламид

- N-[(R)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)этил]-3-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)гексирамид

- N-[(R)-2-(3-циклогексил-3-пентилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-[3-бутокси-3-(2-фторфенил)азетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- трифторацетат N-[2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(2-гидрокси-4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(3H-имидазол-4-ил)пропионамида

- (S)-N-[(R)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-гидроксибензил)-2-оксоэтил]-3-(3H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[1-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-карбонил)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-гидрокси-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бут-2-инилокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-бут-2-инилокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-циклогексилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- 3-(1H-имидазол-4-ил)-N-{(R)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-[3-o-толил-3-(4,4,4-трифторбутокси)азетидин-1-ил]этилпропионамид

- N-[(R)-2-(3-циклобутилметокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-{(R)-1-(4-метоксибензил)-2-[3-(3-метилбут-2-енилокси)-3-o-толилазетидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(5-метил-1H-имидазол-4-илпропионамид

- 3-(1H-имидазол-4-ил)-N-[(R)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-фенилазетидин-1-ил)этил]пропионамид

- N-[(R)-2-[3-(4-фторфенил)азетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- 3-(1H-имидазол-4-ил)-N-{(R)-1-(4-метоксибензил)-2-[3-(2-метоксифенил)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил}пропионамид

- N-[(R)-2-[3-(2-фторфенил)азетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- 3-(1H-имидазол-4-ил)-N-{(R)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-[3-фенил-3-(4,4,4-трифторбутил)азетидин-1-ил]этил}пропионамид

- N-[(R)-2-[3-(5-фторпентил)-3-фенилазетидин-1-ил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-циклопропил-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- N-[(R)-2-(3-циклопропилметил-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионамид

- (S)-2-гидрокси-3-(1H-имидазол-4-ил)-N-[1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-пропокси-3-o-толилазетидин-1-ил)этил]пропионамид

- (S)-2-амино-3-(1H-имидазол-4-ил)-N-[1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-пропокси-3-o-толилазетидин-1-ил)этил]пропионамид

- N-[2-(3-бутокси-3-o-толилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)бутирамид

- (S)-N-[2-(3-бутокси-3-фенилазетидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксоэтил]-3-(1H-имидазол-4-ил)-2-метансульфониламинопропионамид

- N-[(R)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2-(3-пентил-3-фенилазетидин-1-ил)этил]-3-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пропионамид

а также их соответствующие соли и энантиомеры.

Соединения общей формулы (I) получают по схеме реакции 1, представленной ниже:

Схема 1:

Согласно схеме 1, соединения общей формулы (IV) могут быть получены конденсацией промежуточных соединений формулы (II) и аминокислоты формулы (III), амино-функциональная группа которой защищена защитной группой Pg (например, Boc, CBz или Fmoc группой), в обычных условиях пептидной конденсации, с применением, например, в качестве конденсирующего агента, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или гидроксибензотриазола или TBTU, и, в качестве основания, триэтиламина или диизопропилэтиламина, в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид.

Аминокислоты общей формулы (IV) коммерчески доступны или их получают методами, описанными в литературе (Williams, R. M., Synthesis of optically active α-amino acids, Pergamon Press, Oxford, 1989).

Соединения общей формулы (V) получают снятием защиты с аминогруппы соединений общей формулы (IV), способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники. Они включают, кроме прочего, применение трифторуксусной кислоты или хлороводородной кислоты в дихлорметане или этилацетате, например, в случае защиты Boc группой, гидрирование с подходящим металлом в тетрагидрофуране или метаноле, например, в случае защиты CBz группой, и пиперидина в ацетонитриле, например, в случае защиты Fmoc группой.

На конечной стадии соединения общей формулы (I) получают конденсацией амина формулы (V) и кислоты формулы (VI) в обычных условиях пептидной конденсации, с применением, например, в качестве конденсирующего агента, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или гидроксибензотриазола или TBTU, и, в качестве основания, триэтиламина или диизопропилэтиламина в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид. Соединения общей формулы (VI) коммерчески доступны или их получают методами, описанными в литературе или известными специалистам в данной области техники, адаптированными к природе заместителей R4 и R5. В зависимости от природы R4 и R5, схемы 2, 3 и 4, представленные ниже, представляют получение соединений общей формулы (VI).

Например, если R5 содержит алкил, замещенный 1, 2, 3-триазольным гетероциклом, соединение (VI) может быть получено по схеме 2:

Схема 2:

Соединения общей формулы (VIII) получают эстерификацией функциональной группы кислоты соединений общей формулы (VII), способами, выбранными из известных специалистам в данной области техники. Они включают, кроме прочего, применение серной кислоты в метаноле, например. Соединения формулы (IX) получают из соединений формулы (VIII) способами, описанными в литературе (Loren J. C, Synlett, 2005, 2847-2850) с последующим расщеплением в щелочной среде в присутствии, например, гидроксида натрия в смеси воды/метанол, с получением соединений триазола (VI).

Например, если R5 содержит алкил, замещенный имидазольным гетероциклом, соединение (VI) получают по схеме 3:

Схема 3:

Соединения общей формулы (X) коммерчески доступны или их получают способами, описанными в литературе, известными специалистам в данной области техники. Соединения общей формулы (VI) получают, например, гидрированием соединения (X) в присутствии катализатора, который может быть палладием на угле в метаноле.

Например, если R5 содержит алкил, замещенный гетероциклом, соединение (VI) может быть получено по схеме 4:

Схема 4:

Соединения общей формулы (XVIII) получают, например, реакцией Виттига между илидом (XVII) и гетероциклом, замещенным альдегидом (XVI) в присутствии основания, которое может быть дисилазаном гексаметил лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран, например. Соединения общей формулы (VI) получают, например, гидрированием соединения (XVIII) в присутствии катализатора, который может быть палладием на угле, в кислой среде, например, в уксусной кислоте.

Соединения общей формулы (II) получают способами, описанными в литературе, или известным специалистам в данной области техники, адаптированными к природе заместителей R1 и R2. На схемах 5 и 6 представлены примеры получения соединений общей формулы (II).

Например, если R2 содержит цепь алкокси, соединение (II) может быть получено по схеме 5:

Схема 5:

Соединения общей формулы (XII) получают, например, присоединением галогенида магния, полученного из R1, к N-boc-азетидинону (XI) (коммерческому) с последующим алкилированием третичного спирта в присутствии основания, которое может быть гидридом натрия, например, и галогенированного производного, полученного из R2, с получением соединений (XIII). Соединения общей формулы (II) получают снятием защиты с амино-функциональной группы соединений общей формулы (XIII), например, с присутствии трифторуксусной кислоты или хлороводородной кислоты, в дихлорметане или этилацетате.

Например, если R2 содержит алкильную цепь, соединение (II) получают по схеме 6:

Схема 6:

Соединения общей формулы (XV) могут быть получены, например, добавлением основания, такого как гидрид натрия, в присутствии галогенированного производного, полученного из R2. Первичные спирты общей формулы (XIX) синтезируют из производных нитрила (XV) в присутствии основания, например, гидрида натрия и параформальдегида. Функциональную группу первичного спирта соединений (XIX) превращают в сульфонат в присутствии основания, которым может быть триэтиламин или тозил хлорид, например. Соединения азетидина общей формулы (II) синтезируют внутримолекулярной циклизацией между амино-функциональной группой, полученной после восстановления нитрильной функциональной группы, например, в присутствии алюмогидрида лития, и тозилатной функциональной группой соединения общей формулы (XX).

В соответствии с данным изобретением, особенно предпочтительны соединения общей формулы (I), для которых:

- R1 является арилом, замещенным арилом или циклоалкилом;

- R2 является гидроксилом, низшим алкилом, замещенным низшим алкилом, высшим алкилом, замещенным высшим алкилом, низшим алкокси, замещенным низшим алкокси, высшим алкокси, замещенным высшим алкокси или циклоалкилалкокси;

- R3 является аралкилом или замещенным аралкилом;

- R4 является гетероаралкилом или замещенным гетероаралкилом;

- R5 является водородом или ациламино; а также соответствующие соли и энантиомеры соединений общей формулы (I).

Предпочтительными соединениями являются: